Способ получения ампициллина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАЕНоУ Союз Советских Социалистических РеспубликПриоритет 15.02.74 (32) 16.02.7 Государственный квинт Совета Мнннотроо ССС во делам нзооротвннй(31) 7305667 33) Франция ублико но 05,08.77. Бюллетеньикования описания 07.07,77) УДК 547,789.6,07 (088,8) 5) ата опуб вторыобретени Иностранцы он, Пьер Ле Руа и Майе(Франция),71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА Изобретение относится к способу полученияампициллина, который находит широкое примене.ние в медицинской практике при лечении различных заболеванитг,Известны способы получения ампициллина иэ6-аминопенициллановой кислоты (6 - АПК) путемее химического или энзиматического ацт 1 лирования,При химическом ацилиров анин используютпрвизводное фенилглицина, аминная группа которого может быть защищена, или производное фе Онилуксусной кислоты, содержащее остаток, способный превращаться в аминогруппу, По окончанииацилирования защиту удаляют из боковойцепипромежуточного пенициллина в достаточно мягкихусловиях, чтобы не затронуть остатка молекулы, 1 б Вследствие этого поразделить.Цель изобретедостигается тем, что ают смеси, которые сложно 3 1 н СМ - 6 - Зб 5 гСС 1,Сн,оС 8 - :к С=о о"сн1С,Н бензил, л-нитробензил, трихлорэтил, или бромфенацил, обрабатывают основа.ы из группы первичных, вторичныхдиалкиламиноалкиламинов, предпочтие, водноспиртовой среде или в инерт.еском растворителе при 0 - 25 ОС, см удалением радикалов й и вием, выбранньаминов илительно в водном органичпосле дующиСС 1 э СН 2 ОСВНаилучванин перваминоалкилабы в ходе из бентакже получение амппта - довольно нещества - путем сводного бензилпе. и аминогруппанилацетилированияты с карбокси- и ари химическом оудалить фенилаце дорогого и легк интеза диацилиро.нициллина, у кото защищены, и после, деэтерификацииминогрупп,тщеплении труднотильную грутщу 25 спользо. диалкилшие результаты получены при ичного, вторичного амина илимина, выбранного таким обр азом, чтоактамна е размыкала Известно зилпенициллт доступного веванного произ рого карбркси лующегр дефе и снятия защиОднако и селективно ния - упрощенйе процесса соединение общей формулы Н8связь пеницнлланового цикла, например пентилили гексиламинз, циклопентил. или циклогексиламина, фенетилзмнна диметиламино -2. этвл-, диметилзмино "3 пропил- или дизтилзмино 3 пропилзмннз,В. Качестве инертного органического раствори.теля можно использовать ароматические углеводороды (бензол толуол нли ксилолы), простые эфиры (днзтиловый эфир или тетрзгилрофураи)спи.ные эфиры (зтилацетат) илн галогенированныеуглеводороды (хлороформ),Удаление радикалов В и ССЗСНЗОС 8 осущест.вляют в мягких условиях, при которых не затраги.веется остаток молекулы, в любой последовательности или одновременно (когда В - ССз СНз) .Для удаления радикала ССЗСНТОС 8 обычноиспользуют цинк или сплав цинка в кислоте такойкзх уксусная кислота.Удаление радикала В проводят обьгчным спо.собом,Исхошпйе соединения указанной формулы мО.гут быть получены прн взаимодействии О фенилглицннз общей формулыССЗСНТОС 8-ИН - СН(Се Нз) - СООМв которой М - щелочный металл, алнфатическийищ цнклнческгп третичный аммониевый радикал,анкил которого содержит 1 - 4 атома углерода, на.пример триэтиламмоний, й.алкнлпипериднний илиИ.алкилморфолннийс производным пенициллинаОбщей форму 568369 . Всыщенного раствора хлорида натрия, 250 мл охлажденного 5%-ного водного раствора бикарбо.ката натрия н 250 мл охлажденного насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сулъфатом магния при 0 С, фильтруют, добавляют за несколь.ко минут раствор 44 г трихлорэтилокситиоррбо.нил -О. й фенипглицнната калия в 450 мл ацето.нитрила, перемешивают 16 час при 20 С н кон.центрируют досуха при 30 С/12 мм. Остаток обра батывают 100 мл бензола, фильтруют и хроматографируют фильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота 47 см) с 500 г силикагеля, элюируя беиэолом и собирая фракции но 125 мл, Фракции 8 - 75 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и 15 получают 38 г трихлорзтил (2.бензил.2- окси -5 оксо -4- фенил 3 трихлорэтилокситиокарбонил -1-имидазолндинил) -6 пеннцнлланата, В 0,76 в снс.теме хлороформэтилацетат (85:15 по объему) .Вычислено, %: С 44,07; Н 3,44; С 26,91; рр. Н 5,31; 88,11.Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; С 26855,3;8 795.ИК-спектр, см : 1795, 1760, 1745, 1460 и 815, Фракции 111-160 объединяют и концентрируютдосуха при 30 фС/12 мм и получают 25,5 г исходного трихлорэтилового эфира бензилпеннциллина,П р н м е р 2. К раствору 2,37 г трихлорэтил.(2.бензил -2. оксн .5- оксо 4- фенил 3-трихлорэтилокситиокарбонил .1- имидазолидинил) .6- пеницилланата в 15 мл бензола при 5 фС добавляют раствор 0,297 г циклогексиламина в 3 мл бензола, перемешивают 1 час при 5 С и 2 час нри 20 С, хроматографируют нз колонне (диаметр 2 см, вы.сота 53 см) с силикагелем элюнруя сначала 600 млгде В имеет приведенные выше значения, в органи ческом растворителе, таком, как ацетонитрил, бензол или топуол, нли в их смеси, например смеси ацетонитрил бензол, при О - ЗОС.Во всех примерах для хроматографии используют силнкагель марки "МегсЕ" с размером часпщ 0,05-0,20 мм и рН нейтральное, а для тонкослой-. ной хроматографии берут снликагель, ИК спектр, кроме специально оговоренных случаев, снимают для раствора в бромоформе.Полученный амтпщнллин выделяют нз реак. цнонной смеси известными методами. П р и м е р 1. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в2250 мл безводного бензола при 5 С приливают 40 мл пиридина, затем в течение 2 час при - 5 С добавляют по каплям раст. вор 27,6 г пятнхлорнстого фосфора в 600 мл без. водного толуола, перемешивают 1 час при - 5 С, быстро фильтруют, выливают фильтрат в. 600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промывают ее последовательно 2 Ф 250 мл охлажденного бенэола (элюат удаляют), а затем смесью бенэол. этилзцетат (98:2 по объему) и собирая фракции по 20 мл. Фракции 33-90 объединяют и концентри; руют досуха прн 30 С/12 мм н получают 1,94 г трихлорэтил й- (трихлорэтилокситиокарбонил - О.- й.фенилглицнл) -6- амннопеницилланата, В 0,85 в системе хлороформ.этилацетат (95;5 по объему); (аф = +102,3 (с = 1, диметилформамнд),ИК-спектр, см, 1785, 1765, 1695, 1500, 830 и 805.К раствору 1,35 г трнхлорэтил (Трихлор. тнлокситиокарбоннл. О-а,фенйлглицнл) б.амино-. пеницилланата в смеси 50 мл диоксана, 10 мл ук. сусной кислоты н 5 мл воды, охлажденному до - 5 С, прибавляют Зг актнвнрованного цинка(5 г активированного цинка получают при добавлении 5 г порошкообразного цинка в смесь 25 мл чистой уксусной кислоты н 5 мл, воды, перемешиваннн в течение нескольких минут, отделении цинка фильт. рованнем и промывании 5 Я 25 мл воды, избегая доведения до сухого состояния), перемешивают 0,5 час при - 5 С, добавляют еще 2 г активирован. ного цинка и размешивают 1 час при - 5 С, Реак. ционную смесь фильтруют, подкнсляют фильтрат 1 н. ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промывают ЗХ 100 мл эфира, насыщают хлоридом натрия и5экстрагнруют 10 к 50 мл метилзобутилкетона.Экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха при 20 С/12 мм и получают 470 мгхлоргидрата ампициллина, В 0,15 в системе ацетонуксусная кислота (95:5 по объему).ИК-спектр (таблетки Квг), см: 1775, 1692,1620, 1605, 1540 и 1495.П р и м е р 3. К раствору 1,34 г трихлорэтил й - (трихлорзтилокситиокарбонил О. а фенилглицил) .6- аминопеницнлланата в смеси 40 млтетрагидрофурана, 10 мл уксусной кислоты и 1 млводы, охлажденному до 0 С, добавляют 5 г активированного цинка (приготовлен, как в примере 2),.перемешивают 15 мин при 0 С, фильтруют, добав.ляют к фильтрату 50 мл воды и экстрагируюгЗк 50 мл этилацетата, Объединенные экстракты промывают 2 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия,сушат над сульфатом натрия, концентрируют досу.ха при 20 С/12 мм и получают М-(трихлорэтилокситиокарбонил . О а фенилглицил) -6. аминопе.нициллановую кислоту, В 0,74 в системе ацетонуксусная кислота (95:4 по объему),ИК-спектр, см: 1775, 1720, 1685, 1490 и 830,К раствору 1,16 г й. (трихлорзтилокситиокарбонил -О. а фенилглицил) .6. аминопеницийановой кислоты в смеси 50 мл диоксана, 20 мл уксусаной кислоты и 10 мл воды, охлажденному до -5 С,добавляют 3,3 г активированного цинка (см, при.мер 2), поддерживая температуру - 5 С, перемеши.вают 0,5 час, прибавляют 1,7 г актнвнрованногоцинка и перемепввают 1 час при - 5 С. Реакцион.ную смесь фильтруют, подкисляют фильтрат 1 н,ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промываютего 4 М 150 мл эфира, насьпцают хлоридом натрия иэкстрагируют 10 Х 50 мл метилизобутилкетона.Объединенные экстракты сушат над сульфатом нат.рия, концетрируют досуха при 20 С/12 мм и полу.чают 260 мг хлоргидрата ампнциллина, В 0,15 всистеме ацетон. уксусная кислота (95;5 по объему)-.П р и м е р 4. К раствору 56,5 г фенациловогоэфира бензилпенициллина в 1 л безводного бензола,охлажденному до 5 С, приливают 40 мл пириднна иозатем в течение 1,5 час при - 5 С добавляют покаплям раствор 27,5 г пятихлористого фосфора в30 мл безводного толуола, перемешивают 1 час при- 5 С, быстро фильтруют, выливают фильфат в600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу,промывают ее последовательно 2250 мл ледяногонасьпценного раствора хлорида натрия, 250 мл5 0-ного водного ледяного раствора бикарбонатанатрия, и 250 мл ледяного насыщенного растворахлорида натрия, сушат над сульфатом магния при0 С, фильтруют, добавляют за несколько минутраствор 38,05 г трихлорзтилокситиокарбонил -Оа.фенилглицината калия в 350 мл ацетонитрила,перемешивают 16 час при 20 С и концентрируютдосуха при 30 С/12 мм. Остаток обрабатывают100 мл бензола, фильтруют и хроматографируютфильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота 37 см)с 500 г силикагеля, элюируя сначала 500 мл бензола(элюат удаляют), а затем смесью бензол - этнлацетат (96:4 по объему) и собирая фракции по 125 мл, Фракции 10 - 60 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают 35 г фенацил. (2-бен. Ь зил -2. гидрокси -5- оксо4- фенил -3. трихлорэтилокситиокарбонил .1 имидазолидиннл) б- пе.ннциллината, В 0,61 в системе хлороформ. этилацетат (80:20 по объему).ИК.спектр, см: 1790, 1745, 1700, 1460 и 815, 16 Фракции, начиная с 61 и дальше, объединяют,концентрируют досуха при 30 С/12 мм и вьщеляют 16 г исходного фенацилового эфира бензилпеницнллина,П р и м е р 5. К раствору 7,76 г фенацил 6 .(2.бензил 2- окси 5. оксо -4- фенил .3 трихлор.этилокситиокарбонил -1. имидазолидинил) .6- пенициллината в 150 мл бенэола, за 30 мин добавляютло каплям раствор 0,99 г циклогексиламина во10 мл бензола, перемешивают 2,5 час при 20 С,М промывают последовательно 50 мл 10 о.ной ледяной фосфорной кислоты и 5 х 50 мл ледяной воды.Органическую фазу сушат над сульфатом натрия,концентрируют досуха при 30 С/12 мм, обрабаты.вают остаток 100 мл эфира, фильтруют и конЗЬ центрируют фильтрат досуха при 30 С/12 мм. Оста.ток обрабатывают 50 мл бенэола, хроматографнруют полученный раствор на колонне (днаметр2,5 см, высота 30 см) с 60 г силикагеля, элюируясначала 2 л бензола (элюат удаляют) и затем послеЗО довательно 2 л бензола, содержащего 1% этилацетата, 2 л бензола, содержащего 1,5% этилацетата, и 2 лбензола, содержащего 2% этилапе тата, собираяфракции по 50 мл, Фракции 32 - 87 объединяют,концентрируют досуха при 30 С/12 мм н получаютВб 4,4 г фенапил - И- (трихлорэтилокситиокарбонил-О- а фенилппщил) -б- аминопеницилланата, Я0,61 в системе хлороформ- этилацетат (80:20 пообъему).ИК-спектр, см": 1785, 1755, 1700, 1495 и 830.40 К раствору О,ббг фенацил -й (трихлорэтилокситиокарбонил .О. й.фенилглицил) -6. аминопевщиллината в 5 мл диметилформамида, охлажден.ному до 10 С,добавляют 0,14 гтиофенолята натрия,перемешивают 4 час при 15-20 С, выливают в смесь45 500 мл воды, 0,2 мл 80 о-ной фосфорной кислоты и100 мл этилацетата, охлажденную до 0 С, отделяют: органическую фазу, промывают 25 мл насьпценногораствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия,Ьыливают в 600 мл петролейного эфира (т. кип,60 45 - 60 С), отфильтровывают осадок, сушат при20 С/0,3 мм и получают 124 мг М- (трихлорэтилокситиокарбонил - О- и фенилглицил) -6. аминопе.нициллановой кислоты, В 1 0,75 в системе ацетон.уксусная кислота (95; 5 по объему),Ь 5 Из полученного продуктаобработанного в техже условиях, что в примере 3, синтезируют хлор.гидрат ампициллинаП р и м е р 6. К раствору 51,2 г бензиловогоэфира бензилпенициллина в смеси 400 мл бе заодно.о60 го беизола и 200 мл безводного толуола при - 10 С5683698вают водную фазу 41100 мл этилацетата, объеди.ненные органические фазы промьвают 2360 мл 5 0.ного водного раствора бикарбоната натрия и затем 2850 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при 30 С/12 мм, обрабатьвают остаток 100 мл 1 0 ного раствора уксусной кислоты, пере.мешивают 1,5 час, фильтруют, добавляют к филирату 25 мл 5 о.ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4 х 100 мл эфира. Объеди.ненные экстракты сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при ЗОС/12 мм и получают 875 мг бензил .й (О- а.фенилглицил) .6. аминопеницнллан, (аф = +122,6 (с = 1, диметилфор.мамид).Вычислено,%: С 62,85; Н 5,73; й 9,56; 8 7,30.Найдено,%; С 62,95; Я 6,05; й 9,55; 87,00.ИК. спектр, см: 1780, 1740, 1680 и 1495, П р и м е р 8, В раствор 3,4 мл диметилформа.мида в 230 мл бензола при 30 С в течение 50 мин вводят 4,4 г фосгена, хорошо перемешивают 15 мин, пропускают азот для удаления непрореаги.ровавшего фосгена, к полученной суспензии белого цвета при 30 С прибавляют 1,6 мл пиридина, затем 4,65 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в виде раствора в 10 мл хлористого метилена, перемешивают 5 час, быстро фильтруют (Сагсе 1), осветляют фильтрат, промьвая его 2 Х 4 мл охлажденного насьпценного водного раствора хлорида натрия, 25 мл ледяного 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 2 х 50 мл раствора хлорида.натрия, сушат над сульфатом натрия, выливают в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил - О.фенилглицина в 20 мл ацетонитрила и обрабатывают 1,4 мл безводного тризтиламина, Выдерживают 15 час, отфильтровьвают хлористьв триэтил.аммоний, хроматографируют фильтрат на 75 г силн.кагеля и получают 5,4 г трихлорэтил- (2-бензил 2.-.окси5- оксо -4- фенил3. трихлорзтилокситиокарбонил -1- имидазолидинил) -б. пеницилланата добавляют 38,9 г пиридва, затем по каплям в течение 40 мин при ( - 10) - ( - 2) С приливают раствор 26,2 г пятнхлористого фосфора в 350 мл беэ. водного толуола, перемешивают 1 час при -5 С, выливают в 1500 мл ледяной воды, отделяют орта. ническую фазу, промьвают ее последовательно 250 мл ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, 500 мл водного ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 250 мл ледяного насыщенно. го раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния при 0 С, фильтруют за несколько минут, добавляют раствор 41 г трихлорэтилокситиокарбо.нил -О- .й фенилглицината калия в 550 мл ацетонитрила и перемеппвают 16 час при 20 С. Образо. вавшийся осадок отделяют, концентрируют фильтрат досуха при ЗОС/12 мм, растворяют остаток в 500 мл бенэола и хроматографируют на колонне (диаметр б см, высота 35 см) с 500 г силикагеля, элюируя сначала 500 мл бензола (элюат удаляют) и затем смесью бензол.этилацетат (96:4 по объему), собирая фракции по 100 мл, Фракции 10 - 43 объе. диняют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают 53,2 г бензил- (2.бензил2. окси5 оксо- -4- фенил.З- трнхлорэтилокситнокарбонил -1. ими.дазолидинил) -6 пеницилланата, В 0,80 в системе . хлороформ- этнлацетат (85:15 по объему),Вычислено,%: С 54,2; Н 4,28; Се 14,20; й 5,61;8 8,57,Найдено,%: С 54,6; Н 4,55; Сг 14,10; М 5,65;8 8,75,ИК спектр, см : 1790, 1740, 1455 и 815. П р я м ер 7. К раствору 7,48 г бензил - (2 . бензил 2. окси . 5. оксо 4. фенил. Э. трихлорэтил. окситиокарбонил .1.имидазолидинил)-6-пеницилланата в 150 мл бензола при 20 С добавляют раствор 0,99 г циклогексиламина в 10 мл бензола, перемешивают 2, 5 час при 200 С, хроматографируют полученный раствор на колонне (днаметр 5 см, высота 25 см) с снликагелем, элюнруя смесью бензол - этилацетат 4 (92:8 по объему) и собирая фракции по 120 мл, Фракции 13 - 64 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают 5, 7 г бензил - (трихлорэтил. окснтиокарбонил - О .а. фенилглицил) . 6. амино. пеницилланата, В 0,77 в системе хлороформ.этилацетат (85.15 по объему); а)ф = +131,3 (с = 1,4; диметилформамид,.) .Вычислено,%: С 49,49; Н 4,15; Сг, 16,85; й 6,66; 8 1016,Найдено,%: С 49,85; Н 4,15; СЕ 15,9; й 6,25; 8 9,5.ИК-спектр, см,1775, 1740, 16901490 и 825.К раствору 2,53 г бензил .й- (трихлорэтилокситиокарбонил-О- а фенилглицил) -6. аминопе.ницнлланата в 40 мл диоксана добавляют смесь 15 мл дистиллированной воды, 4 г ацетата натрия и 10 мл чистой уксусной кислоты, охлаждают до 0 С за 2 мин прибавляют 12 г активированного цинка (см. пример 2) и перемешивают 0,5 час при 0 С, К фильтрату приливают 250 мл ледяной воды, промы П р и м е р 9. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира бензнлпенициллина в 0,7 мл безводного пи. ридина, 72 мл толуола и 4 мл бенэола за 50 мин выливают при перемешивании и 24 С в суспенэию 2,05 г комплекса диметилформамид-хлористый тионил в 15 мл бенэола, перемешивают 24 час, по. лученную суспензию коричневого цвета охлаждаютОдо 3 С, декантируют, промывают последовательно 220 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, 10 мл ледяного 5 0-ного раствора бикарбоната натрия и 2 х 20 мл ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют при -20 С, быстро добавляют раствор 1,52 г трихлорэтилокситиокар бонил -О- фенилглицината калия в 12 мл ацетонитрила, перемешивают 15 час при 20 С, концентри руют досуха в вакууме при 30 С, растворяют остаток в 5 мл бензола и хроматографируют раствор на колонне (диаметр 2 см, высота 31 см) с 48 г