Способ получения кристаллических пенициллановых кислот

ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик(23) Приоритет Государственный комитет Совета Министров СССР па делам изобретений и аткрытий(45) Дата опубликования описания 07.07,7(72) Авторы изобретения Иностранцы ек, Ганс Рольф Фуртвэн и Карл Георг Метцгерер, Ганс Бодо Кениг Вильфр(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХКИСЛОТ 2,м оонноноын1В 0Ф 8 снХ НОООН- С 4 - алкил или С 1 - С фенил, оксифенил или- ил; С+ - асимме тримодействием соединения где В, - С, ногруппа; В - диев- (1,4)- углерода, взаи мулы-алкила цикл огексаческий атом общей форВ СНБОХН1ЪН 20 СН 6 Н СООН Изобретение относится к улучшенному способуполучения производных пенициллановой кислоты,которые могут найти применение в медицине, таккак обладают антибактериальной активностью.Известен способ получения пенициллановыхкислот общей формулы де В и С имеют вышеуказанные значения, соединением обшей формулы где В 1 - как у ворганическом рас10 ствии основания.Ъ Однако органические растворители, напримертетрагидрофуран, уксусный эфир, метиленхлорид, диметилформамид, добавляемые для улучшения растворимости и уменьшения гидролиза карбамоилирующих агентов, не могут быть полностью удалены из образующихся при реакции ацилуреидо.или ацилбиуреидопенициллинов, содержащих боль.шое количество амидных связей.Сушка при повышенной температуре для удаления остатков растворителя сопровождается разложением пенициллановой кислоты.При подкислении растворов и экстракции свободных пенициллановых кислот, полученных при карбамоилировании такими органическими растворителями, как уксусный эфир, во избежание разло 568368жения целевых кислот из органического раствори- Для получения аминных солей используют низтеля необходимо сразу же такими осадителями, как шие ди- и триалкиламины, прокаин, дибензиламин,2-этилгексаноат натрия, осадить кислоту в виде Я, М -дибензилэтилендиамин, М-бензил -ф. фенилнатриевой соли. Все сказанное выше значительно этиламин, М-метил- и И-этилморфолин 1-эфена 7мин, цегидроабиетиламин, М, М -бисдегидроЦель изобретения - упрощение процесса - абиетилэтилендиамин, низший М - алкилпиперидин идостигается тем, что в качестве растворителя другие амины, применяемые для образования пенииспользована вода. циллинов.При использовании воды в качестве растворите. П р и м ер 1. 204 вес,ч. тригидрата ампициллиналя получают кристаллические пенициллановые кис суспендируют в 300 об.ч. воды, при охлаждениилоты, не содержащиеорганическихрастворителей, с добавляют 2 н. едкий натр до рН 8,5, наблюдаявысоким выходом. переход большеи части ампициллина в растворенноеКроме того, с высоким выхо, ом по чд лу ают состояние. В течение 15 мин при размешиваниицелевые кислоты при использованияя т дно аствоРУ Р о. порциями прибавляют 124 вес,ч. 1 -хлоркарбонилримых или нераство имых в во е исхо ыхр д дн х произ -2- оксо -3- мезилимидазолидина, подцерживая рНводных имидазолидина. 7 - 8 добавлением едкого натра, и перемешиваютРеакцию проводят при рН 1 - 9, предпочтительно 3 час до установления постоянного зн ен Н 7 - 8ач ияр- или, - . и образования прозрачного раствора. Добавляя 1 н.Для поддержания определенного значения рН, соляную кислоту в течение 1 час по каплям принапример рН 5 - 8, применяют основания и акцепто- э 0 сильном размешивании, доводят рН до 2, переме.ры кислоты, например гидроокиси щелочных или шивают 30 мин при охлаждении льдом, отсасываютщелочноземельных металлов, окиси или карбонаты осадок, вновь суспендируют в 6000 сб.ч. воды,щелочноземельных металлов, буферные смеси или сильно перемешивают 15 мин, отсасывают и процессорганические основания, например триэтиламин, повторяют еще раз. Полученную кристаллическуюК-метилпиперидин, диизопропиламин. 25 массу, содержащую еще много воды, сушат наТемпература реакции 0 - 50, предпочтительно- металлическом листе в течение суток струей возду 0 - 20 С ха, иногда перемешивая и растирая массу, ПослеВзаимодействие можно проводить при нормаль- сушки над пятиокисью фосфора в вакуумном супом, повышенном или пониженном давлении, шильном шкафу в течение 12 час значительнойОбычно работают при нормальном давлении. 30 потери веса не наблюдается.Исходные реагенты можно брать в эквимоляр- По254(90,5 )олучают вес.ч. (90,5%) кристаллическогоных количествах. Однако для повышения выхода моногидра а О-й- .3.р т - -оксомезилимидазолидин.целесообразно использовать один из реагентов в - - ил) -кар ониламино 1 -бензилпенициллановойизбытке. Например, исходное производное пени- кислоты, имеющего под микроскопом форму игл.циллина можно применять в избытке, равном 35 Содержаниодержание Ц-лактама по данным йодометрии и0,1 - 0,3 молярных эквивалента,0,1 - ферментации 94 и 100% соответственно. СодержаИзбы ток исходных производных пенициллина, ние 11-лактама не изменяется после двухмесячногохорошо растворяющихся в кислотах, легко уда- храненияпродуктаприкомнатнойтемперату е.атнои температуре.е . р цио нои смеси. Содержание воды по Фишеру 3,6% (1,1 моль).Избыток исходных производных имидазолина 40 Содержание пенициллин (нициллина (однородныи основный(, - 1, молярных эквивалента) приводит к более продукт) в с 97,5(ухом веществе, % (аналитическоеполному использованию производных пенициллина, распределение по Крейгу).избыток которых, в свою очередь, уменьшает вероятность гидролиза производных имидазолина. р и м е р .,э вес.ч. О-а- амино -1,4 Поскольку избыточные производные имидазо -циклогексадиени - (1)- ди нил -( )- метилпеициллин- суспенлина в воде бистро переходят в нейт альные а лр ные ацил- дируют в . 0 об.ч. воды, при размешивании добавсили ацилтиомочевины, которые легко удалить чис- ляют н. едкии натр до образования раствора, прил 2охлаждении смесью льда с водой прибавляюттота целевых продуктов остается почти неизменной,Приразделенииреакционнуюсмесьподкисляют 1,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метилсульдо рН 1 - 4 неорганическои кислотои, например 50 фонилимидазолидина, поддерживая рН 7 добавлесоляной, серной или фосфорной, или легко аствор тво- нием 2 н. едкого натра, и после установления поряющейся в воде органической кислотой, например стоянного значения рН 7 в течение ЗО мин подкисщавелевой или лимонной, тяют 1 н, соляной кислотой до рН 2. Осадок О-аЦелевые продукты выкристаллизовываются из -1(2- -3 - ( -оксо - - метилсульфонилимидазолидин .1 водной фазы, их отсасывают и сушат. 55 -ил) -карбониламино -1,4- циклогексадиенил -1 Пенициллановые кислоты обычными способами -метилпенициллина в виде свободной кислоты отсамогут быть переведены в нетоксичные фармацевтиф р ц . сывают, промывают водой и сушат струей воздухачески переносимые соли, например натриевые, ка- или в эксикаторе. Выход 2,5 вес.ч. (65%). Содержалиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые, ние -лактама 92,3%. Полученный кристаллическийаммониевые и аминные соли. 60 моногидрат под микроскопом имеет форму игл.568368 Оф ОООН Ох,ор УС Ото Подписное ЦНИИПИ Заказ 1799/52 ТиРаж 553 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Вычислено, %: С 45,0; Н 5,2; М 12,5; Я 11,4.Найдено,%: С 44,9; Н 5,3; И 12,4; Я 11,2.П р и м е р 3. При взаимодействии 2,5 вес.ч. тригидрата О-а- амино -и- оксибензилпенициллина с 1,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо.З- метилсульфонилимидазолидина аналогично примеру 2 получают кристаллический дигидрат О-й- (2-оксо -3- метил- сульфонилимидазолицин -1- ил) . карбониламипо- -п-оксибензилпенициллина, имеющий под микроскопом форму игл. Выход 60%. Содержание р-лактама 94%.Вычислено, %: С 42,6; Н 4,9; М 11,8; 3 10,8.Найдено, %: 42,9; Н 4,5; М 11,9; 8 11,0.П р и м е р 4. 204 вес.ч. тригидрата ампициллина суспендируют в 2400 об,ч, ледяной воды, при тщательном перемешив анни и 0 - 5 С добавляют 51 вес.ч, триэтиламина до рН 8,5 и получают хорошо растворяющуюся в воде триэтиламинную соль ампициллина.В течение 30 мин при 0 - 5 С порциями прибавляют 116 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2. оксо -3- мезилимидазолпдина, поддерживая рН 7 - 8 добавлением триэтиламина, перемешивают 5 час при 0 - 5 С и рН 7 - 8. Затем при охлаждении льдом добавляют разбавленную (1:1) соляную кислоту до рН 2, перемешивают 30 мии и центрифугируют, Влажный фугат суспендируют в 5000 об.ч. дистиллированной воды, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и центрифугируют. Суспендирование повто. ряют до тех пор, пока маточный раствор не будет содержать хлорида. Полученный продукт сушат при 20 - 25 С струей воздуха до постоянного веса и получают 245 - 255 вес.ч. (87,5 - 91%) моногидрата О-й- (2.оксо -3- мезилимидазолидин -1- ил)- -карбониламино -бензилпенициллиновой кислоты.Содержание р-лактама по данным йодометрии и ферметации 91 и 90% соответственно.П р и м е р 5. 204 вес,ч. тригидрата ампициллина суспендируют в 2400 об.ч, ледяной воды, прио0 - 5 С и тщательном перемешивании добавляют 10%-ный едкий натр (20 вес,ч. едкого патра) до рН 8,5, в течение 30 мин при 0 - 5 С порциями прибавляют 11 бвес.ч, 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддерживая рН 7 - 8 добавлением триэтиламина, перемешивают 5 час при 0 - 5 С и рН 7 - 8, при охлаждении льдом подкисляют разбавленной (1:1) соляной кислотой до рН 2, перемешивают 30 мин, центрифугируют и выделяют 235 - 250 вес.ч. (84 - 89,5%) моногидрата О-й- -(2-оксо -3. мезилимидазолидин -1- ил) -карбониламино -бензилпенициллановой кислоты, как в примере 4.П р и м е р б, 204 вес.ч. тригидрата ампипиллина суспендируют в 2400 об,ч. ледяной воды, приа0 - 5 С и тщательном перемешивании добавляют 51 вес.ч. триэтиламина, получая хорошо растворяющуюся в воде триэтиламинную соль ампициллина(рН раствора 8,5). В течение ЗО мин при 0 - 5 С порциями прибавляют 116 вес.ч, 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддерживая рН 7 - 8 добавлением 10 с.ного едкого патра, переме шивают 5 час при 0 - 5 С и рН 7 - 8, при охлаждениильдом подкисляют до рН 2 разбавленной (1:1) соляной кислотой, перемешивают 30 мин, центрифугируют и аналогично примеру 4 получают 230 - 240 вес.ч. (82 - 85,5%) моногидрата О-а О - (2-оксо -3- мезилимидазолидин -1- ил) .карбониламино -бензилпенициллановой кислоты.П р и м е р 7. При взаимодействии 4,03 вес.ч.тригидрата ампициллина с 2,42 вес.ч. 1 хлоркарбонил -2. оксо -3- метиламиносульфонилимидазоли дина аналогично примеру 1 получают О а-(2-ок.со -3- метиламиносульфонилимидазолидин -1- ил).-карбониламино -бензилпенициллин в виде свободной кислоты. Выход 65%,ЯМР- спектр (СОзОО), ррах: 2,3 - 2,8 (5 Н); 4,4 20 (1 Н):, 4,55 (2 Н); 5,85 (1 Н); 6,15 (4 Н): 7.25 (ЗН);8,45 (ЗН) и 8,5 (ЗН) . Фор мула из о бр е те ни я 25 Способ получения кристаллических пенициллановых кислот общей формулы О. М, ОВООКгде В, -С,-С 4 -алкил или С,-С 4 -алкилами. 35 ногруппа;В - фенил, оксифенил или циклогексадиен- .(1,4)- 1.ил;С+ - асимметрический атом углерода, взаимодействием соединения общей формулыФ ВСНСОЮЦМ2Ы 45 где В и С" имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы где Вд - как указано выше;й - галоген, в растворителе при 0-50 С в при.55 сутствии основания, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью упрощения процесса, в качестве растворителя используют воду.