Способ получения -(гетероарил-метил) бензоморфанов или = морфинанов

О П И С А Н И Е п 543347ИЗОБРЕТЕНИЯ Сбкзз Советскик Социалистических Республик(31) Р 2243703.2 (ЗЗ) ФРГОпубликовано 15.01.77. Бюллетень2Дата опубликования описания 08.07,77 51) М. Кл.е 07 Р 221 2С 07 1 28 еротаеииый комете а Миниетрое СССРелим изобретений и открытий1.1 81 2) Авторы изобретения Иностранцы вен Люттке, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и2 11 и Яечают водорода, илитз личные, озна атомами угле- одинаковые илп р род плп алкпл с 1 - 1,4-бутиленовую цеп - водород, метил пл - атом кпслопода плсолей, заключающ ую аммониевую сол к способу получения бензоморфана пли ценными терапевтиь,этпл;серы,яйся в том, чть формчы (2 основан на реакции восстановления соотх аммонийных солей, еакцию к четвертичряда бензоморфана ели получили новые нзоморфаны или-морсокой фнзиологпчеили ихчетвертисп Г чВ-. ,значесеры 4 аточеской осста- елевос соли в которойтил,е груп- морфаачает водород, метил или ацеИзобретение относится новых соединений ряда морфинана, обладающих ческими свойствами. Предлагаемый способ получения аминов путем ветствующих четвертичны Применив известную р ным аммониевым солям или морфин ана, заявит М- (гетероарил-метил) -бе финаны, обладающие вь ской активностью. В соответствии с изобр способ получения Х-(гете морфанов или -морфина лы (1).в которой К - К н Х имеют указанные ния, т означает атом кислорода или К" - низший алкпльный радикал с 1 - мами углерода, А -- анион неорган или органической кислоты, подвергают новленпю с последующим выделением го продукта в свободном виде плп в ви известными приемами.Если К и/или Ке означают алкильнь пы, образуются стереопзомерные бензоны, в которых вышеуказанные радикалы находятся в цис-, т. е. а-бензоморфанового ряда, или в транс-положении, т. е. р-бензоморфанового ряда,Восстановление можно проводить с помощью комплексных гидридов металлов. Особенно пригодным и легко получаемым оказался алюмогидрид лития, который применяют или в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке, Взаимодействие проводят в инертных растворителях, например, в эфирах, предпочтительно в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно между 0 и точкой кипения растворителя. Боргидрид натрия также без затруднений реагирует с производными четвертичного аммония формулы 11, которые поэтому можно восстановить с помощью этого менее огнеопасного гидрида, Боргидрид натрия применяют в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке, Из растворителей предпочитают спирты, в частности, метанол или этанол, в случае необходимости в смеси с водой. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно ее поддерживают в интервале от 20 С до точки кипения растворителя или смеси растворителей.Восстановление производных формулы 11 можно проводить также с помощью водорода в момент его выделения, причем получают на месте, например, из неблагородных металлов, предпочтительно из цинка или железа и кислот, таких, как соляная, серная или уксусная кислоты. В случае необходимости для повышения восстановительной способности по методу Клеменсена можно амальгамировать цинк обработкой хлорной ртутью. При применении амальгамы натрия, алюминия или других амальгам и воды или спирта можно также работать в основной среде, Для проведения подобных восстановлений годятся самые различные растворители,предпочтительно такие, которые в результате нежелательных побочных реакций не разлагают применяемые соединения. В зависимости от исходного соединения и условий реакции можно применять, например, спирты, в частности этанол и метанол или тетрагидрофуран и диоксан, при необходимости в смеси с водой, Рекомендуется, работать при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя.Соединения формулы 11, в которых У означает атом серы, с помощью никеля Ренея можно обессеривать восстановлением. Никель Ренея предпочтительно применяют в большом избытке, приблизительно от 10 до 100-кратного весового количества из расчета на подвергаемое обессериванию вещество. Лучше добавлять никель Ренея во время реакции по порциям. Возможно применение целого ряда растворителей, предпочитают, однако, спирты, в частности, метанол и этанол, Во время реакции через реакционную смесь можно пропу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 скать водород; обессеривание происходит, однако, и без водорода. Реакцию лучше проводить при интенсивном перемешивании.Соединения формулы 11 можно восстановить электрохимическим путем.Способ получения соединений формулы 1 восстановлением соединений формулы 11 по сравнению с получением этих соединений восстановлением соответствующих амидов отличается тем, что восстановление облегчено и вследствие этого выбор восстановителей более широк. Так, например,амидыкарбоновой кислоты, в противоположность производным аммония формулы 11, нельзя восстанавливать с помощью боргидрида натрия, водорода в момент его выделения, никеля Ренея или каталитически, а только с помощью специальных комплексных гидридов.Исходные соединения формулы 11, в которой У означает атом серы (имидотиоэфирные соли) можно получать, например, алкилированием соответствующих тиоамидов, а соединения формулы 11, в которой У означает атом кислорода (имидоэфирные соли), можно получать алкилированием соответствующих карбонамидов с помощью оксониевых солей.П р и м е р 1, 2-Фурфурил-окси,9 а-диметил,7-бензоморфан.а) 2-(2-Фуроил) -2-(2- фуроилокси) - 5,9 адиметил,7-бензоморфан.В суспензию из 21,7 г 2-окси,9 а-диметил,7-бензоморфана (0,1 моля) в 217 мл абсо. лютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламп на, размешивая и охлаждая с обратным холо дильником, вкапывают раствор из 28,7 и (0,22 моля) хлорида фуран-карбоновой кпс лоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида, Затем реакционную смесь в течение 4 час кп пятят с обратным холодильником. Затем ох лаждают и в присутствии льда, два раза про. мывают каждый раз посредством 100 мл 2 н НС 1 и затем три раза водой. После сушки сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют путем многократного смешивания с 250 мл горячего этанола. Размешивают до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Затем отсасывают, промывают абсолютным простым эфиром и сушат при 80 С,Выход 38,5 г (95/ теории); т. пл. 176 - 177 С, Перекристаллизованная проба имеет т. пл. 177 - 178 С.Вышеописанная кристаллизация амида не требуется для последующего тионирования. В общем, остаток раствора метиленхлорида подвергают взаимодействию без дальнейшей очистки,б) 2- (2-Тиофуроил) -2- (2-фуроилокси) -5,9 адиметил,7-бензоморфан. 10,1 г (0,025 моля) 2- (2-фуроил) -2- (2-фуроилокси) -5,9 а - диметил,7-бензоморфана растворяют в 125 мл абсолютного пиридина. Раствор после добавления 3,2 г полупятисернистого фосфора, размешивая и удаляя влагу, кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, Пиридин удаляютв вакууме и остаток встряхивают с помощью 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды. Водную фазу еще раз экстрагируют с помощью 50 мл метиленхлорида, соединенные растворы метиленхлорида промывают 50 мл 2 н, НС 1 в присутствии льда, затем 3 раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Желтый остаток (10,6) состоит из 2-(2-тиофуроил) -2-(2 - фуроилокси) -5,9 а - диметил -6,7- бензоморфана.в) Метойодид 2- (2- тиофуроил) -2-(2-фуроилокси) -5,9 а-диметил,7-бензоморфана.Полученный в предыдущей ступени реакции тиоамид растворяют в 150 мл абсолютного ацетона, и раствор после добавления 17,8 г (7,85 мл) метилйодида кипятят с обратным холодильником. Желтый раствор при этом становится желто-красным и по истечении приблизительно часа продукт реакции начинает выделяться в виде кристаллов. Кипятят в общем в течение 2 час, затем дают охладиться и, размешивая, постепенно добавляют 450 мл абсолютного простого эфира. С целью заканчивания кристаллизации оставляют стоять в течение ночи, отсасывают с предотвращением влажности воздуха, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой до постоянства веса. Общий выход из ступеней реакции а) и б) 11,0 г (78 от теории), т. пл. 125 - 130 С. Перекристаллизованная из ацетона/простого эфира проба имеет также т. пл. 125 - 130 С.г) Метансульфонат 2-фурфурил-окси,9 адиметил,7-бензоморфана.К суспензии из 0,6 г 1.1 А 1 Н 4 в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, размешивая и охлаждая льдом, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2- (2-тиофуроил) -2 - (2-фуроилокси) 5,9 а-диметил,7-бензоморфана (предыдущая ступень реакции). Желтая окраска соли при этом сразу исчезает. По истечении 15 мин удаляют ледяную баню и продолжают размешивать реакционную смесь в течение часа при комнатной температуре. Затем, размешивая, по каплям добавляют 2 мл воды и после этого 50 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Некоторое время интенсивно встряхивают и затем отделяют в делительной воронке. Раствор тетрагидрофурана (верхний слой) упаривают в вакууме, водный слой три раза экстрагируют каждый раз с помощью 40 мл хлороформа. Соединенными экстрактами хлороформа растворяют остаток упаривания раствора тетрагидрофурана, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этанола и к раствору после подкисления с помощью 0,5 г метансульфокислоты добавляют абсолютный простой эфир до помутнения, Кристаллизуется метансульфонат, который с целью заканчивания кристаллизации в течение ночи оставляют стоять в холодильнике. Затем отсасывают и промывают этанолом/простым эфиром и затем простым эфиром. После сушки получают 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 1,2 г вещества (61 дЬ теории) с т. пл. 163 - 165 С, которая после перекристаллизации из этанола/простого эфира составляет 165 - 168 С.П р и м е р 2. Метансульфонат 2-фурфурил-окси,9 а-диметил,7-бензоморфана,1 г борана натрия растворяют в 10 мл воды и к раствору, после разбавления с помощью 20 мл этанола, размешивая, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2-(2-тпофуроил) -2- (2-фуроилокси,9 а-диметил,7 - бензоморфана (см. пример 1, ступень реакции в), При этом температура повышается до 45 С, и желтая окраска соли почти сразу исчезает. Продолжают размешивать в течение часа и затем добавляют по каплям всего 25 мл 2 н, НС 1 и кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем охлаждают, добавляют 25 мл 2 н. аммиака и три раза экстрагируют с 50 мл хлороформа каждый раз. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 1,г способом кристаллизуют, как метансульфонат. Выход 1,5 г (76/ теории); т. пл. 164 в 1 С, после перекристаллизации из этанола/простого эфира 166 - 168 С.П р и м е р 3. 2-Фурфурил - 2-окси.9 сс-диметил,7-бензоморфан.2,82 г (0,005 моля) метойодида 2-(2-тиофуроил) -2- (2-фуроилокси) -5,9 а - диметил - 6,7-бензоморфана (см, пример 1, ступень реакции в) добавляют к суспензии 10 г никеля Ренея в 100 мл метанола и реакционную смесь в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и фильтруют над кизельгуром. Фильтрат упаривают в вакууме, и остаток с целью полного расщепления 2-фуроилокси-группировки в течение 15 мпн кипятят в 50 мл метанола и 12,5 мл 2 н. ИаОН, Затем охлаждают, добавляют 25 мл 2 н. хлорида аммония и упаривают в вакууме. Остаток встряхивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа и водную фазу еще два раза экстрагируют с помощью 25 мл хлороформа каждый раз. Соединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и кристаллизуют из бензола/петролейного эфира. Выход составляет 0,2 г, т. пл. 103 С.П р и м е р 4. 2-Фурфурил- окси,9 а - диметил,7-бензоморфан.а) Этоэтилсульфат 2- (2- тиофуроил) -2- (2- фуроилокси) -5,9 а-диметпл,7-бензоморфана.Исходят из 4,0 г (0,01 моля) 2-(2-Фуроил)- 2- (2 - фуроилокси) -5,9 а - диметил - 6,7 - бензоморфана через соответствующий тиоамид, который в ацетоне подвергают взаимодействию с диэтилсульфатом, и получают аналогично примеру 1 указанное соединение в виде некристаллизуюшегося сиропа.б) 2-Фурфурил- окси,9 а - диметил,7- бензоморфан.Исходят из продукта реакции предыдущей ступени реакции и получают восстановлениемс помощью борана натрия, аналогично примеру 2, указанное соединение. Общий выход из всех ступеней реакции от а до г составляет 1,7 г (57 теории), т. пл. 97 - 98 С, после перекристаллизацпи из бензола/петролейного эфира 103 - 105 С.П р и м е р 5. 2-(3- Метил-фурфурил) -2-окси-этила-метил,7-бензоморфан.Исходят из 2,3 г (0,01 моля) 2-окси-этил 9 а-метил,7-бензоморфана, аналогично примеру 1,а) и 1,б) и получают 2- (3-метил-фурфурил) -2- (3-метил-фуроилокси) -5 - этила-метил,7-бензоморфан и из него 2- (3-метил- тиофуроил) -2(3-метил - 2-фуроилокси) -5-этил 9 а-метил,7-бензоморфан, Из последнего алкилированием с метилойодидом аналогично примеру 1,в) получают соответствующий метойодид в виде некристаллизующегося сиропа, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борапа натрия. Продукт реакции кристаллизуют из водного метанола. Общий выход из четырех ступеней синтеза 0,25 г (7,7 теории); т, пл. 178 С, не изменяется после перекристаллизации из метанола.П р и м ер 6, ( - )-К-Фурфурил-окси-морфинан.Исходят из 2,43 г (0,01 моля) 3-окси-морфинана и получают аналогично примерам 1,а) и 1,б) 2- (2-фуроил) -3- (2-фуроилокси) -морфинан и из него 2- (2-тиофуроил) -3- (2-фуроилокси)- морфинан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида аналогично примеру 1,в) получают некристаллизующийся сироп, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борана натрия. Продукт реакции кристаллизуют из ацетона. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет 1,4 г (43 теории); т. пл, 205 в 2 С, после перекристаллизации из уксусного эфира 207 С.П р и м е р 7. Гидрохлорид 2-(3-фурилметил) -2-окси-этил,7-бензоморфана. Исходят из 2,17 г (0,01 моля) 2-окси-этил,7-бензоморфана и получают аналогично примерам 1,а) и 1,б) 2- (3-фуроил) -2-(3 - фупоилокси)- 5-этил,7-бензоморфан и из него 2-(3-тиофуроил)-2-(3-фуроилокси)-5-этил - 6,7-бензоморфан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида получают 4,2 г соответствующего метойодида, который аналогично примеру 2 восстанавливают бораном натрия. Продукт реакции кристаллизуют из этанола/ простого эфира в виде гидрохлорида. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет 1,5 г (44 теории); т. пл. 212 С, после перекристаллизации 223 С.П р и м е р 8. 2- (2-Метил-фурилметил) -2- окси,9 а-диметил,7-бензоморфан.а) 2-(2-Метил-фуроил) -2 - окси,9 а-диметил,7-бензоморфан.43,4 г (0,2 моля) 2-окси,9 а-диметил,7- бензоморфана растворяют в 1400 мл метанола и к раствору, интенсивно размешивая, добавляют 50 г карбоната калия в 80 мл воды. К. суспензии, размешцвая, ". течение часа добавляют 32 г (0,22 моля) хлорида 2-метилфуран 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 ао 65 3-карбоновой кислоты и продолжают размешивать еще в течение часа при комнатной температуре. Затем упаривают и остаток встряхивают с 300 мл хлороформа и 150 мл воды. Водную фазу отделяют и еще раз экстрагируют 150 мл хлороформа. Хлороформовые экстракты соединяют и последовательно промывают 150 мл 2 н. НС 1, 150 мл воды и 150 мл бикарбоната натрия. Затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из толуола. Выход 58,5 г (90% теории); т. пл, 157 - 159 С.б) 2- (2-Метил-фуроил) -2 - ацетокси,9 адим етил,7-бензоморфан.32,5 г (0,1 моля) 2-(2-метил-фуроил)-2- окси,9 а-диметил,7-бензоморфана вместе с 325 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 2 час нагревают в кипящей водяной бане, Затем упарпвают в вакууме и остаток в течение часа встряхивают с ледяной водой. Затем экстрагируют продукт реакции 3 раза хлороформом (200 мл и 2 раза с 100 мл) и промывают соединенные хлороформовые экстракты водой. После сушки сульфатом натрия раствор упарпвают в вакууме. Получают продукт реакции в виде сиропа, который в следующей ступени реакции дальше реагирует.в) Этофторборат 2-(2- метил-фуроил) -2- ацетокси,9 а-диметил,7-бензоморфана. Остаток из предыдущей ступени реакции, в 100 мл абсолютного метиленхлорида вместе с 19 г (0,1 моля) фторбората триэтилоксония размешивают в течение 24 час с устранением влажности при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остается вязкий остаток продукта реакции, который из-за опасности его разложения целесообразно перерабатывать в этой форме.г) 2-(2-Метил - 3-фурилметил) -2-окси,9 адиметил,7-бензоморфан,Остаток из предыдущей ступени реакции растворяют в 100 мл абсолютного этанола и к раствору, размешивая и охлаждая, по порциям добавляют 5,5 г (0,15 моля) борана натрия. Продолжают размешивать в течение ночи, затем вливают 300 мл воды и экстрагируют простым эфиром. После упаривания эфирных экстрактов остаток растворяют в 300 мл метанола и раствор после добавления 100 мл 2 н. УаОН в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем главное количество метанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют 120 мл 2 н. хлорида аммония и экстрагируют хлороформом (200, 100, 100 мл), Соединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из водного изопропанола. Выход 22 г - 70,5 теории (общий выход из ступеней реакции б) - г), т. пл. 138 в 1 С.П р и м е р 9. 2-(Фурфурил)-2- окси,9 аттиметил,7-бензомопфан.Исходят пз 21,7 г (0,01 моля) 2-окси,9 адиметил.7-бензоморФана и получают аналогично примеру 8 вышеуказанное соединение. Общий выход пз ступеней реакции а) - г)543347 10 65% теории (кристаллизуется из водного изопропанола); т. пл. 119 - 120 С. Формула изобретения Способ получения М-(гетероарил-метил)- бензоморфанов или -морфинанов общей формулы (1)10 А 15 и Х имеют указанные значекислорода или серы;ильный радикал с 1 - 4 атов которой орода, метильная или ая группа;ть одинаковые или различчают атом водорода или ю группу с 1 - 4 атомамиили 1,4-бутиленовую рганической или органической гают восстановлению с послением целевого продукта в сво-в виде соли известными приСоставитель В. Пастуховаедактор И. Белявская Техред И, Карандашова Корректор Т. Добровольская Изд.334 Тираж 589 Государственного комитета Совета Министр по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 аказ 921/6ЦНИИ дписное потрафя я, п р. Сапунова,й - атом вод ацетильн К 2 - могут бы ные, озна алкильну углерода цепь, Кз - атом водорода, метильная или этильная группа и Х - атом кислорода или серы,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 5 четвертичную аммониевую соль формулы (2)в которой К - Й ния, У - атом К - низший ал мами углерода; А 1-1 - анион нео кислоты, подвер дующим выделе бодном виде ил емами.