Способ получения азабициклоалифатических соединений

(33) ЩвейцарияВ.ОЭ 76.БюллетЕнь3 Приоритет,2 Гкударственный вютет5 аатв Мнинйра МРйв Аван имЩотнейи Вйфытим 89/66. нковаио(43) Опуб ания описания 07.05,76 оаублик ИностранецВишва ПракФа Арн (Индиа) Авторизобретеии(71) Заяв Иностранная фирмЦнба Гейгн А(Швейцария) ЧЕБИЯ АЗАВИЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСОЕДИИЕНИЙ 4) СПОСОБ учения аэабнци, которые обогические какак полупроих фармаколоществленни предложенного споываясь на взаимодействии цнареактивом Гриньяра, получают ициклоалифатические соединения кетогруппа отделена от азотноминогруппы 3-7 атомами углевляется особенно ценным для фармакологической активности При осу саба, основ иогруппы с новые аэаб в которых го атома а рода, что я клоИзвестен способ получения азабициалифатнческих соединений обшей формуАЪ - С(-Х) - алк-а 4 к,где АВ - моноциклическая арильнпа, например феннльная, незамешеннаязамешенная однороднымн или разнорозаместителями;Х - атом кислорода или оксигруцалк-алкилен или алкенилен, содержне более 2 атомов углерода,заключающийся в том, что соединподходящее для реакции Яанннха, нап3-аэабицикло 3 2,2 нонан, вводят вцию Манниха. В результате получаютлевой продукт, в котором кетогрудпаделена от азотного атома аминогруптолько одним или двумя углеродными увеличения соединенияСущное Фть описываемого способи аэабициклоалифатичесбщей формуль 1 лу- ссгр ия новь нений о А,алк - имьде Лй - моноцикличес ильна енная илиразнородньуглероднымоноцик замешенная о ение,ример тителяв коми замесх атомовнческая,ароматич монс- Еского ая группа от пы или алкеннлен, имеющий ко двойных связей, соома углерода и раздетоИзобретение касается по клоалифатических соединений наруживают ценные фармакол честна и могут применяться дукты при изготовлении дру гическн активных веществ. группа, незаме породными или мн, количество торых до 7, нл гетероциклнчес характера;алк - алкил одну или нескол держащий 3-73лявщий группы - (С=О) - и гет минимум3 атомами углерода;гет - бицикловлкиленаминогруппа, содержащая 6-10 атомов углерода как кольцевые и мостиковые члены, которые могут быть прерваны одним атомом азота,незамещенным или замешенным, например,низшей алкильной группой, или могут бытьсоединены одной или несколькими двойнымисвязями или замещены низшей алкильнойгруппой,заключается в том, что соединениеструктуры А, - У подвергают взаимодействию с соединением общей формулыЪ - алк - гет,где У и 7 - положительный ион металла, а другая группа-реагирующая вместе сметаллоорганическим реактивом при образовании карбонильной группы. функционально модифицированная кврбоксильная группа,с выделением целевого продукта извест- ,ными приемами или разделением полученного целевого продукта в аиде смеси изомеров на отдельные изомеры известнымиприемами.При желании полученную соль переводятв свободный целевой продукт или в другуюсоль,П р и м е р 1, Раствор 7,6 г З-(4- -цианпропил)- 3- азабицикло3, 2,2 нонаЙа в 75 мл сухого простого эфира приливают по каплям при перемешивании в течении 30 мин к раствору 4- фторфенилбромистого магния, изготовленного из 14 г 4- фторбромбензола и 1, 92 г магния, в 40 мл сухого простого эфира. Реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником и оставляют на ночь с предохранением от влажности, Реакционную смесь охлаждаютодо О С и разлагают комплекс Гриньяра, прибавляя по каплям 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Полученную суспензив фильтруют, фильтрат зкстрвгируют 2 н, водной серной кислотой и доводят кислотный экстракт до щелочной реакции 2 н. водным раствором едкого натра. Свободное основание экстрагируют простым эфиром," Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют досуха, Остаток растворяют а сухом простом эфире и обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовыввют из смеси метанол / изопропанол,Получают гндрохлорйд 3- 4-(4-Фторфеиил)-оксьн. бутил-З-азабициклоЗ,о 2.2 нонана, Т, пл. 189-190 С, Свободное основание получают прибавлением 1 и, Э 8203 4 водного раствора едкого натра к водномураствору соли и экстракцией толуолом.П р и м е р 2, Раствор 4 г 3-( 3-цианпропил)-3-азабицикло 3,2,21 нонанав 100 мл сухого простого эфира приливают по каплям при перемешивании и течение 30 мин к раствору 3-трифторметилфенилбромистого магния, полученного из11,6 г 3-трифторметилбромбенвола и 1,6г магния, в 40 мл сухого простого эфира.Кипятят реакционную смесь 4 часа с обратным холодильником и оставляют ее наночь без доступа влаги, Реакционную смесьоохлаждают .до О С и комплекс Гфиньяраразлагают, прибавляя по каплям 50 мл,насыщенного водного раствора хлористогоаммония. Фильтруют полученную суспензию,экстрагируют фильтрвт 2 н, водной серной кислотой и доводят кислый экстракт2 н, водным раствором гидроокиси натрия. до щелочной реакции. Экстрагируют выделившееся основание простым эфиром. Промывают эфирный экстракт водой, сушат егонад безводным сульфатом натрия и испаряют его досуха. Растворяют остаток в сухом простом эфире и обрабатывают егораствором сухой хлористоводородной кислоты а изопропаноле. Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол / изопропанол,Получают 3- 4-(3-трифторметилфенил)- ,-4-оксон. бутил-азвбицикло (3,2,2нонангидрохлорид который плавится прио210 С. Получают основание прибавлением, 1 н, водного раствора гидроокиси натрияк водному раствору упомянутой соли и экстракцией свободного соединения.Исходный материал получают следующимобразом,К смеси 10 г 3-азабицикло (3,2,2 нонана 25,2 г карбонатв натрия и нескольких кристаллов йодида калия в 700 мл су- .хого толуола прибавляют 12,36 г 7 -хлорбутиронитрЪла. Кипятят реакционную смесь48 час с обратным холодильником. Послехлаждения до комнатной температуры приливают 200 мл дистиллированной воды.После размешивания в течение 15 мин разделяют слои и сушат раствор толуола надбезводным сульфатом натрия и выпаривают его при пониженном давлении. Растворяют осадок и простом эфире, доводят раствор прибавлением сухой хлористоводородной кислоты а изопропвноле до рН 2Отфилтровывавт полученный кристаллическийосадок и перекристаллизовывают его изсмеси метанол/изоаропагол,Получают 3-(3-цианпронил)-3-азабицикло 3,2,2 нонангидрохлорид, который плаовится при 260 С.5При мер 3. Раствор 103 г 3-(4-цианбутил)-3-азабицикло 3,2,2.новака и 150 мл сухого простого эфире прибавляют по каплям в течение ЗО мин ипри перемешивании к раствору 4-.фторфенилбромистого магния, полученного из2 4 г магния и 17,5 г 4-фторбромбензола,в 35.мл абсолютного простого эфира, Втечение 6 час нагревают с обратным холодильником до температуры кипения, оставляют на ночь без доступа влаги и заотем охлаждают до О С, Комплекс Гриньяра разлагают прибавлением по каплям60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и обрабатывают смесьаналогично примеру 2,Получают гидрохлорид 3- 5 (4-фтор-фенил)-5-оксон. нентил -3-азабицикло 3,2 2 ионана, который плавится после перекристаллизации иэ смеси изоцропанол/простой эфир/гексан как дигидрат при85-86 С. При прибавлении 1 н, водногоораствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующе экстракцией простым эфиром получаки свободное основание,Исходный материал получают следующим образом.К смеси 15,6 г 3 азабициклоЗ 2,2нонана, 39 г карбоната натрия и несколь-.ких кристаллов йодида калия в 100 млсухого толуола прибавляют 30,5 г 8-бром. валеронитрила. В течение 45 час нагревают реакционную смесь до точки кипения,затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЗОО мл дистиллированнойводы и размешивают в течение 15 мин.Затем разделяют слой толуола, сушат егонад безводным сульфатом натрия и вьшаривают топуон при пониженном давлении.Растворяют остаток в простом эфире и доводят его раствором сухого хлорводородав изопропаноле до рН 2 , Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекрис-таллизовывают их иэ смеси метанол/иэопропанол.Получают 3-(4-цианбутил)-3-аэабицикло3.2 2 ноиангидрохлорид; т. пл, 278-279 оС(разложение) .П р и м е р 4. Раствор 10 г 3-(3-цианпропил)-3-азабицикло 3,2,2 нонанав 80 мл сухого беизола приливают по каплям при перемешивании в течение ЗО минк раствору 2-тиенилбромистого магния,изготовленного из 3,6 г магния и 24 3 г2-бромтиофеена, е 80 мл сухого простогоэфира, Нагревают смесь в течение 20 часс обратным холодильником до температуры кипекия и затем охлаждают до ком утной температуры, После дальнейшего Охлал 508203дения до О С комплекс миньяра разлагаютприбавлением по каплям 60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммонияи обрабатывают смесь аналогично. примеру 2.Получают гядрохлорид 3- 4-(4-оксо,2-тиенил)-1 н. бутил -З-аэабициклоЗ,2,Я нонана, коърый плавится после церекрйсталлизации из.смеси метанол/изонронанол при 220;.222 С. При прибавлениищ 1 нводного раствора гидроокиси натрияк водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром по. лучают свободное основание.П: р и м е р 5. Раствор 9,6 г 3( 335 -цианпропил)-3-азабицикло (3, 2,2 нонанав 80 мл сухого беизола нрйливают по каплям в течение 30 мин при перемешиваниик раствору 4 феноксифенилбромида магния,изготовленного из 3 г магния и 31,2 г,Щ 4-бромдифенилового эфира, в 60 мл абсолютного простого эфира, затем нагревают20 .час с обратным холодильником до темоцературы кипения, затем охлаждают до О Си разлагают комплекс Гриньяра, обрабаты 3, вая его аналогично примеру 2,Получают гидрохлорид 3- (4-оксо-(4-феноксифенил)-1 н. бутил -3-азабицикло3,2,2) нонана, который плавится после перекристаллиэации из смеси метанол/иэопроо,3 р нанол при 237-238 С. При прибавлении 1 н.водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание.П р и м е р 6. Раствор 9,8 г 3-( 3-цианпропил)-3-азабицикло 3,2,2 нонапав 80 мл сухого бензола приливают по каплям в течение ЗО мии при перемешиваниик раствору 3-метилфенилбромистого магния,4 О изготовленного из 3 г магния и 21,5 гЗ-бромтолуола, в ЗО мл абсолютного простого эфира, затем нагревают и течение 20час беэ доступа влаги до температуры кипения, после чего обрабатывают аналогично примеру 2,Получают гидрохлорид 3(3-метилфенил)-4-оксон. бутил 1 -3-азабициклс (3,2,2 нонапа, который после перекристапдиэации из смеси метанол/простой эфир пдаока вится при 183-185 С, При прибавлении1 н. водного раствора гидроокиси натрия кводному раствору упомянутой сопи и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание.56П р и м е р 7. К раствору 4-бифепид,бромистого магния, изготовленного из 3 гмагния и 29,1 г 4-бромбифенила, 60 к:лСухого простого эфира приливают ио капли;.;в течение 30 мин при перемешивапии растая вор 9,8 г 3-( 3-цианпропил)-3-аэабицикдо3,2,2 нонана в 75 мл сухого бензола.Реакцйонную смесь кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником н затем раэмещнвают ее 20 чу ори комнатной темопературе. После охлаждения до О С разлагают комплекс миньяра прибавлением по каплям 60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 2.Получают гидрохлорид 3- ( 4-(4-бифенил)- 4-оксон. бутил( -3-азабнцикло Г 3,2,2) нонана, который плавится после перекристаллизации иэ смеси метанол/иэопропанол при 263-265 С, При прибавлении 1 н, водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцней простым эфиром получают. свободное основание.3-4-Оксо-(4-трет,-бутилфенил)- -1 н. бутил) -3-азабицикло 3,2,2 нонан, гидрохлорид которого после перекристаллиэации из метанола плавится при 244- 245 С, можно получать при выборе соотоветствукицих исходных продуктов указанным образом.П р и м е р 8. Раствор 9,6 г 3(3- -цианнропнл)-3-азабнцикло ( 3,2, 2) ночана в 60 мл сухого бензола приливают но каплям в течение 30 мин прн перемешнвании к раствору 3-фторфенилбромнстого магния, , полученного из 3 г магния и 22,5 г 3- -фторбромбензола в 30 мл простого эфира. Кипятят реакционную смесь в течение 20 час с обратным холодильником, затем охлаждают до 0 С и разлагают комплексоГриньяра, аналогично примеру 7. Обрабатывают согласно описанному в примере 2 способу. После обработки свободного соединения малеиновой кислотой вместо хлористоводородной получают .малеат 3-.4- -(3-фторфенил)-4-оксон. бутил) -3- -азабнцикло 3 2,2) нонвна, который плавится после перекристаллизацин иэ смеси метанол/иэопропвнол/простой эфир прио.139-140 С. Свободное соединение получают прибавлением 1 н, водного натриевого щелока к водному раствору указанной соли и последующей экстракцней простым эфиром.Согласно описываемому способу можно при выборе соответствующих исходных материалов получать следующие соединения:3- ( 4-.оксо-( 3-тиенил)-1 н.бутнл 1 - -3-азабицикло (3,2,21 нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации иэ смеси метанол/нзопропанол/простойоэфир при 228 Ст3- 14-(4 изопропилфенил)-4-оксон, бутил 1 -3-азабицикло 3,2,2 конан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации иэ смеси метанол/изопропанол/опростой эфир при 243 С;3- 4-(4-бромфенил)-4-оксон.бутил-3-азабицикло (3,2,2 нонан, гидрохлоридкоторого плавится после перекристаллизаоции из метанола при 267-268 С;3-4-(3,4-диметилфенил)-4-оксон.бутнл -3-еэабицнкло ( 3,2,2( нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристыщ лнэации 1 из смеси метанол/изопропанол/опростой эфир нри 247-Р 48 С3- ( 4-(2,4-днметоксифенил)-4-оксон.бутил -3-аэабнцикло (3,2,2( нонан,гидрохлорнд которого плавится после пе Ь рекрнсталлизацни иэ смеси метанол/изонроопанол/простой эфир нри 182-183 С;3-(4-оксо-фенилн.бутил)-3-азабицикло 3,2,2 ионан, гидрохлорид которогоплавятся после перекисталлизации из ме тавола при 230-232 С:3- 4-(4-метнлФеннл)-4-оксон.бутнл 1-3-азабицикло 3 2,2) конан, гидрохлоридкоторого плавится после перекрнсталлиэацни из смеси метанол/изопропанол/простойо26 эфир при 225-226 Ск4-(2,5-диметилфенил)-4-оксон,бутил) -3-азабицикло 13,2,2 нонаи, гидрохлорид которого плавится после перекристаллиэации из смеси метанол/изопропанол/о80 простой эфир при 203-204 С;3- (4- (4-гндроксиеннл)-4-оксон.бутил 1 -3-азабицикло3,2,2) нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллнзацни из смеси метанол/простой эфир ЭЬ при 312-313 С (разложениеу;о3- (4-(2,4-диметилфенил)-4-оксин.бутил 1 -аэабицикло (3,2,23 нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации иэ смеси метанол/изопропанол/просоО той эфир при 203-204 С;3- 4-метоксифенил ) -4-оксон,бутил-3 азабицикло 3,2,2( нонан, гидрохлоридкоторого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир прн Ю 188 Сцис14- (4-фторфенил) -4-оксо-н.бутил 1 -4,5,6,7,8,9 гексагидроизоиндолин,гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации иэ смеси изопропанол/просбф той эфир как полугидрид при 158-159 С;3- ( 4-(4-хлорфенил)-4-оксон. бутил-3-азабицнкло 3.2 2)новая, гидрохлоридкоторого после перекрнсталлизации изсмеси изопропанол/простой эфир плавитйь ся при 242 С:3- (4-(4-фторфенил)-4-оксон, бутил-9-метил,9-диазабицикло 4,2,1( нонан,малеат которого после перекристаллнзациииз смеси метанол/изопропанол/простой эфирплавится при 118-120 С:оП Р и. м е р 9, К раствору 4-Фторфенилбромистого магния, полученного из 3 гмагния и 22 г 4-Фторбромбензола в 40 млсухого. простого эфира прибавляют по каплям в течение 30 мин при перемешиваниираствор 10,3 г 3-( 3-циан-метил-пропил)-3-аэабицикло 3,2.2 нонана в 100 млсухого бенэола. После кипячения с обратным холодильником в течение 20 час охо.разлагают аналогично примеру 7 и реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 2.Малеат 3- (,4-(4-фторфенил -2-метил-оксои, бутил -3-азабицикло 3,2,2нонана плавится после нерекристаллиэации изсмеси метанол/простой эфир при 145-146 С.оСвободное основание получают прибавлением 1 н, водного раствора гидроокнси натрия к водному раствору упомянутой солии экстракцией простым эфиром.Исходный материал можно получать следующим образом.Смесь иэ 18,75 г 3-аэабицикло (3,2,2нонана, 20 г-хлор--метилбутйронитрила, 31,8 г безводного карбоната натрия ннескольких кристаллов йодида калия в1200 мл сухого толуола кипятят в течение48 час с обратным холодильником. Послеохлаждения до комнатной температуры разбавляют раствор 600 мл воды и размешнфвают в течение 15 мнн. Разделяют обаслоя и сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия и испаряют его досуха, Остаток поглощают в 100 мг простого эфира и доводят раствор хлористоводородной кислотой в изопропаноле до рИ 2,Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол/изопропанол/простой эфир.Получают 3-(3-цианметил-пропил-азабицикло 3,2,21 нонан гидрохлорид, кооторый плавится при 256 С (разложение,Свободное соединение получают обработкойводного раствора соли 1 н, водным раствором гидроокиси натрия и экстракциеИвыделившегося основания,П р и м е р 10. К раствору 6 г 3(4-(4-Фторфенил 1-4-оксон. бутил) -3 азабицикло 13, 2.2 цонана в 15 мл изопропанола прибавляют по каплям раствор 1,5 гмалеиновой кислоты в 60 мл простогоэфира при комнатной температуре, Выделившийся белый кристаллический осадок отФильтровывают на нутче и перекристаллизовывают нз смеси метапол/пзопропанол.Получают малеат 3- (4-(4-Фторфенил)-4-оксон, бутил -3-азабицикло 3,2,2нонана, который плавится при 132 С.о П р и м е р 11. 20 г 3- (4-(4-Фторфенил)-4-оксон, бутил -3-азабицикло3,2,2 нонангидрохлорнда хорошо смешивают с 150 г кукурузного крахмала, Пасту нэ 30 г кукурузного крахмала и 200 гдистиллированной воды прибавляют к описанной смеси, продукт хорошо месят, гранулируют н сушат при 45 С. Смесь иэ 14 готалька и 6 г стеарата магния прибавляют ( к грануляту, который хорошо размешиваюти затем пере абатывают в таблетки, содержашие 0,01 или О 05 г активного вешества,Формула изобретенияСпособ получения азабиццклоалифати,ц ческнх соединений общей формулыЛЗ - С - алк - гет,где АЪ - моноцихлическая арильнаягруппа, неэамещенная нли замешенная одах нородными или разнородными заместителями, при этом количество углеродных атомов в углеродсодержашнх заместителях до7, или моноциклическая, моногетероцпклическая группа ароматического характера;алк-алкйлйг илщалкенилен с одной НОВ несколькими двойными связями, содержашпй3-7 атомов угчерода и разделяющий груп -0.пыС - и гет минимум 3 атомами углерощ да.гет - бициклоалкиленаминогруппа, содержащая 6-10 атомов углерода как кольцевые и мостиковые члены, которые могутбыть прерваны 1 атомом азота, незамешенным или замешенным, например, низ -шей алкильной группой, или могут бытьсоединены одной или несколькими двойными связями или замешены низшей алкильной группой,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение структуры А -У подвергают взаимодействию с соединением общей формулы7- алк - гет,где одяа из групп У и Ь - положительный ион металла. а другая группа -реагирующая вместе с металлоорганпческим реактивом при образовании карбоннльной группы функционально модифицированная карбоксильная группа,с выделением целевого продукта известными приемами или разделением полученного целевого продукта в виде смеси пзомеров на отдельные нзомеры известнымиприемамп.