Способ получения 1-алкил-4-фенилили 1-алкил-4-

О П И"С."ЖВ"И 1 Е и 1 440839ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Государственный иомит Совета Министров ССС Опубликовано 25.08.74. Бюллетень31Дата опубликования описания 05.03.75 7.856,1.088,8) о делам изобретений и открытий 2) Авторы изобрете Иностранцы Джодж А. Кук(71) Заявитель ностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-фЕНИЛ- ИЛИ 1-АЛКИЛ 4-(2-ТИЕН ИЛ)-6,7-МЕТИЛЕНДИОКСИ(1 Н)ХИНАЗОЛИНОНОВя новых лрооторые облаи и могутчеокой втро производных етствующего пер мангана где т и У, одинаков начают водород, фтор сил с 1 - 3 углеродным 10 или трифторметил, пиз заместителей т и фторметил или нитрог находятся у соседни означают вместе мет 15 К 1 является тиенилом известнои ре4-фенил- илитилендиоксимулы 1 в которои Уе - водород, фтор, х кил с 1 - 3 утлеродными атомамиСпособ заключается в том, чт фенил- или 1-алкил-(2-тиенил)или ал 5 углеродным,и где К означает алкил с 1 -омами;К - фенил общей формулы о 1-алкил- 6,7-метиленПредлагается способ получениизводных 2(1 Н) -хиназолинона, кдают лекарственными свойствамнайти, применение в фармацевтимышленности.Известен способ полученияхиназолинона окислением соотвдигидрохиназолинона, напримертом натрия.Предлагается основанный наакции опособ лолучения 1-алкил 1-алкил -4-(2 - тиенил) - 6,7-ме2(1 Н) -хиназолинонов общей фор ые или различные и озхлор, алкил или алкоки атомами, нитрогруппу ри этом максимум один т 1 может означать трируппу, или, если т и У х атомов углерода, они илендиоксигруппу, или общей формулы 3фоновая кислота. Количество применяемой кислоты должно быть значительно больше, чем один молярный эквивалент, рассчитанное на соединение формулы 5, оно составляет в 5 частности 0,005 - 0,5 молярного эквивалента. Способ лучше всего проводить в инертном органическом растворителе, таком как бензол. Продолжительность взаимодействия может, например, составлять 1 50 час,10 Первоначально предполагали, что указанная реакция идет через промежуточный продукт формулы 7 об(,где К и К 1 имеют указанные значения, окисляют в инертном органическом растворителе споследующим выделением целевого продуктаизвестными приемами,Способ целесообразно осуществлять в 15инертном органическом растворителе при 0 -120 С, предпочтительно при 15 в 1 С, в частности при 15 - 30 С. Для окисления можноприменять любой окислитель, который пригоден для превращения аминогруппы в иминогруппу, например перманганат щелочного металла (перманганат натрия или калия), двуокись марганца или ацетат ртути, причемпредпочтителен перманганат калия или натрия. Из растворителей пригодны ароматические растворители, например бензол, ациклнческие или циклические простые эфиры (диоксан), а также низшие алканолы (метанол илиэтанол). При применении перманганата щелочного металла способ предпочтительно проводить в водосодержащем органическом растворителе.Применяемые в качестве исходных продуктов 1-алкил-фенил- или 1.-алкил- (2.-тие-нил) -6,7 - метилендиакси,4 - дигидро(1 Н)хиназолиноны формулы 4 можно получать,если 1 ч-алкил-И- (3,4 - метилендиоксифенил)- 0 Н-В,поччто зует- олу- вы- дноЗУ К преиму, напри- ммоние 55 лсульфонооты, такие очтительно метансуль- б диокси,4-дигидро(1 Н) - хиназолинонщей формулы 4 мочевину общей формулы 5 Нгде К имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с бензальдегиом формулы 6 где К, имеет указанные значения,при новыщенной температуре, а также впрактически безводных условиях и в присутствии кислоты.Способ проводят предпочтительно при 30 -120 С, в частности при 50 в 1 С, Взаимодействие осуществляют преимущественно в присутствии кислоты в качестве катализатора идегидратирующего средства, однако эта кислота не должна реагировать с соединениямиформул 5 и 6,В,качестве кислот пригодны аривые или алкилсульфоновые кислкак бензолсульфоновая, предпд-толуолсульфоновая кислота, или где К и К 1 имеют указанные значения.Однако в Опытах при применении пред тительных условий способа выяснилось, промежуточный продукт формулы 7 обра ся только в переходной степени, так что п чают соединения формулы 4 с хорошими ходами непосредственно в практически о ступенчатом способе.Применяемые как исходные продукты И-алкил- (3,4 - метилендиоксифенил) мочевины формулы 4 можно получить, если Ы-алкил,4-метилендиоксианилины формулы 8 где К,имеет указанное значение,подвергнуть взаимодействию с изоциановой кислотой.Способ целесообразно осуществлять при 10 - 50 С. Как известно, изоциановая кислота не стабильна, поэтому ее желательно получать т зИи, Реакцию можно провести в кислой среде при применении соли изоциановой кислоты формулы 9М в К=Сгде М означает щелочной металл, щелочно. земельный металл или аммоний,В качестве соединения формулы 9 щественно применяют щелочную соль мер натриевую или калиевую или а вую соль,Чтобы получить желаемую изоциановую кислоту в процессе реакции из соединения формулы 9, употребляют в качестве кислоты предпочтительно. низшую карбоновую кислоту, целесообразно уксусную кислоту, которая одновреиенно может также служить растворителем для реакции взаимодействия.Соединения формулы 5 можно выделять и очищать известным способом.Исходные продукты формулы 8 известны или их можно синтезировать известным образом. Их можно, например, получить, если 1-амина,4-метилендиоксибензол формулы 10(Мнтозилировать, алкилировать и детозилировать известным апособом,Те соединения фармулы 7, у которых аминогруппа замещена разветвленным алкилом, мажино дальше очень легко получить непосредственным алкилированием соединений формулы 10 соответствующим алкилхлоридом или алкилбромидом.Взаимодействие желательно вести в присут. ствии основания, предпочтительно неорганического основания, такого как иарбонат щелочного металла, чтобы таким образом собирать освобождающийся при реакции галогенводород. Взаимодействие можно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как диоксан, бензол или толуол. Употребление растворителя не является необходимым, а вместо растворителя предпочтительно применять достаточный избыток алкилбромида или алкилхлорида. Взаимодействие целесообразно вести при павыщенной температуре, которая, хотя и не является критической, должна все-таки равняться 60 - 140 С, в частности 70 - 110 С.Исходные продукты формулы 10 можно получить известным образом, например нитрованием метилендиоксибензола и каталитичеаким восстановлением полученного при этом 3,4-метилендиоксинитробензола, например, водородом в присутствии окиси платины или палладия/активного угля.Получение исходных продуктов.П р и м е р 1. 1-Изопропил-фенил,7-метил ендиокси,4-дитидр о(1 Н) -хин аз олинон.А. 1-Нитро,4-метилендиоксибензол.К 150 мл охлажденной до 0 С и выдержанной при этой температуре концентрированной азотной кислоты прибавляют по каплям при сильном перемешивании 100 г метилендиоксибензола. После окончания прибавления разбавляют реакционную смесь до увеличения объема в несколько раз водой, полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией и промывают его несколько раз водой, После перекристаллизации сырого продукта из метанола получают указанное соединение, т. пл, 138 в 1 С,Б. 1-Ам 1 ино,4-метилендиоксибензол, К раствору 38 г 1-,нитро,4-метилендиоксибензола в 75 мл абсолютното этанола прибавляют 1,5 г 5%-ного палладннированното угля. Полученную смесь гидрируют при комнатной температуре и при давлении водорода при 5 10 15 мерно 4 атм в течение 4 час, Катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущают до сиропа. Сироп затвердевает при обработке петролейным эфиром (т. кип. 30 - 60 С), после перекристаллизации из того же растворителя получают вещество, т. пл. 37 С.В. М-Изопропил,4-метилендиоксианилин.К раствору 197 г 1-амина,4 метилендиоксибензола в 1500 мл метанола прибавляют 110,3 мл изопропилйодида и 154,8 мл триэтиламина, Раствор кипятят в течение 32 час с обратным холодильником, после чего удаляют растворитель при уменьшенном давлении, Полученное при этом масло, повторно зкстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, фильтруют через цеолит и после удаления эфира получают соединение в виде масла. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Г. 1 Ч-Изопропилч-(3,4 - метилендиоксифенил) мочевина.К раствору 14,7 г К-изопропил,4-метилендиоксианилина в 200 мл ледяной уксусной кислоты, охлажденному до 10 - 18 С, прибавляют порциями 4,9 г натрийизоцианата (натрийцианата). Полученную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при уменьшенном давлении и твердый остаток обрабатывают 300 мл 2 н. гидроокиси натрия. Смесь зкстрагируют хлороформом, сушат и хлороформ иапаряют. Полученную при этом резинообразную массу перекристаллизовывают из циклогексана. Получают вещество с т, пл. 116 - 119 С.Д. 1-Изоп ранил-фенил,7-метилендиокси,4-дигидро(1 Н) -хиназолинон.Раствор 10,3 г М-изопропил-М-(3,4-метилендиоксифенил) мочевины, 7,1 мл бензальдегида и 3 капель метансульфоновой кислоты в 250 мл толуола нагревают в течение 21 час с обратным холодильником и водоотделением, Охлажденный раствор после этого промывают 200 мл воды, сушат и испаряют. Полученный таким образом порошкообразный продукт обесцвечивают в горячем пропаноле небольшим количеством активированного угля и перекристаллизовывают из пропанола. Получают соединение с т, пл. 169 в 1 С.П р и м е р 2. Аналогично прямеру 1, применяя соответствующие исходные продукты в необходимых количествахполучают следующие соединения:1-изопропил- (м-фторфенил)-6,7-метилендиокси,4-дигидро-,2(1 Н)-хиназолинон, т. пл.165 в 1 С;1-изопропил-(м-метоксифенил) - 6,7-метилендиокси,4 - дигидро(1 Н) - хиназолинон, т.пл, 167 - 168 С;1-изопропил- (л-метилфенил) - 6,7-метилендиокси,4- дитидро(1 Н) - хиназолинон, т. пл. 192 - 195 С;тилендиокси,4-дигидро(1 Н) - хиназолинон, т. пл, 162 - 164 С;1-изопропил- (3,4 - метилендиоксифенил)- 6,7-метилендиокси,4-дигидро - 2(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 145 - 147 С;1-изопропил- (и-фторфенил) -6,7 - метилендиокси,4 - дигидро(1 Н) - хиназолинон, т. пл. 163 - 166 С (перекристаллизация из изопропанола);1-изопропил- (3,4-дихлорфенил) -6,7 - метилендиокси,4-дитидро - 2(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 155 в 1 С (перекристаллизация из метанола);1-метил- фенил,7-метилендиокси - 3,4- ддгидро(1 Н) -жиназолинон, т. пл. 230 - 232 С (перекристаллизация из метанола/метиленхлорида (1: 1) .В качестве исходных применяют следующие соединения формулы 4:И-метил-К- (3,4 - метилендиоксифенил) моче- вина, т. пл. 176 - 178 С;1-изопропил- (м-ницрофенил) - 6,7-метилендиокси,4 - дигидро(1 Н) - хиназолинон, т. пл, 230 - 232 С;1-изопропил- (о-метилфенил)-6,7 - метилендиокси,4 - дигидро(1 Н) - хиназолинон, т. пл. 155 - 157 С.Получение целевых продуктов.П р и м е р 3. 1-Изопропил-фенил,7-метилендиокси(1 Н) -хиназолинон.К раствору 8,5 г 1-изопрэпил-фенил,7- метилендиокси,4- дигидро(1 Н) - хиназолинона в 225 мл диоксана, охлажденному до 10 - 13 С, прибавляют по каплям раствор 4,3 г перманганата калия в 185 мл воды. После этого приливают 2 мл раствора формалина, Осажденное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат испаряют при уменьшенном давлении. Остаток обесцвечивают активным углем в этилацетатепосле перекристаллизации из этилацетата получают указанное соединение, т. пл. 187 - 191 С.П р и и е р 4. Аналогично примеру 3 лри применении соответствующих исходных продуктов в определенных количествах получают следующие соединения;1-изопропил- (м-фторфенил) -6,7 - метилендиокси-,2 (1 Н) -хиназолинон, т. пл. 183 - 185 С (перекристаллизация из этилацетата);1-изапропил- (м-метоксифенил) -6,7 - метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т. пл, 189 -191 С;1-изопропил- (а-метилфенил)-6,7 - метилендиокси(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 188 - 190 С;1-изопропил- (о-нитрофенил)-6,7 - метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 148 - 150 С;1-изопропил- (5-хлор-тиенил) - 6,7-метилендиокси(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 182 -201 С;1-изопропил- (3,4- метилендиоксифенил)- 6,7-метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т, пл, 234 - 235 С;1-изопропил- (п-фторфенил) -6,7 - мети. лендиокси(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 238 - 240 С (перекристаллизация из изопропанола);1-изопропил- (3,4-дихлорфенил)-6,7 - метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 239 - 5 242 С (перекристаллизация из изопропанола);1-метил -4 - фенил - 6,7 -,метилендиокси - 2(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 257 - 260 С (пере- кристаллизация из метанола/метиленхлорида (1:1);10 1-изопропил- (м-нитрофенил) -6,7 - метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 218 - 220 С;1-изопропил- (о-метилфенил) - 6,7 - метилендиокси(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 172 - 15 174 С.Предмет изобретенияСпособ получения 1-алкил-фенил- или1-алкил- (2-тиенил) - 6,7 -метилендиокси 2(1 Н) -хиназолинонов общей формулыгде Р, - алкил с 1 - 5 углеродными атома ми;К - фенил общей формулы35тде У и У, одинаковые или различные и являются водородом, фтором, хлором, алкилои 40 или алкоксилом с 1 - 3 углеродными атомами,нитрогруппой или трифторметилом, при этом максимум один из заместителей У и У может означать трифторметил или нитрогруппу, или, если У и У находятся у соседних атомов уг лерода, то они означают вместе метилендиоксигруппу, или К, - тиенил общей формулыЯ- у50в которой У 2 означает водород, фтор, хлор или алкил с 1 - 3 углеродными атомами,отл и ч а ю щи й с я тем, что 1-алкил-фенил- или 1-алкил-(2-тиенил)-6,7-метилендиокси,4-дигидро(1 Н) -хиназолинон общей формулы60,440839 10 Составитель С. ПоляковаТехред 3. Тараненко Корректор В. Кочкарева Редактор О. Кузнецова Заказ 393/10 Изд. Хо 185 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где К и К 1 имеют указанные значения,окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевогопродукта известными приемами.