Способ получения производных нафтохинона

(и) 439964 ОПИСАНИЕИЗОЬЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицеснихРеспублик) Зависимый от патент С 07 с 87/6 С 07 с 49/6(33) ШвейцарияОпубликовано 15.08.74. Бюллетень30Дата опубликования описания 31.01.75 Гасударствеммый комитет Совета Мимистров СССР ао делам изобретений(72) Авторы изобретены Иностранцы Карл Бернауер. Хоффманн Ля Рош и Ко АГ1) Заявитель пособу получона, обладаювследствиеы в медицинрепаратов.еют общую Изооретение относитновых производных нафбиологической активноони могут быть исполкачестве фармацевтичеПолученные соединемулу 1 где Ке- - водород, низшая алкильная группа,в соответствующем случае замещенная фенильная или фенил-низшая алкильная группа.Под выражением низшая алкильная груп 5 па следует понимать прямые или разветвленные алкильные группы с 1 - 7 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил, гептил и т. п.0 В качестве заместителей фенильного остатка, находящихся преимущественно в а-положении, используют, например, галоген, преимущественно бром или хлор, нитрогруппу,аминогруппу и оксигруппу, фенил-низший ал 5 кил в алифатическом остатке содержит 1 - 4атома углерода и является преимущественно2-фенилэтилгруппой,Выражение низшая алкоксигруппа обозначает алкилоксигруппы с 1 - 4 атомами углеро 20 да, например метоксигруппу, этокспгруппу,пропилоксигруппу, бутилоксигруппу и т. п. я к токи стью зова ских ия и щих его е в О н когде Й - водород, галогенксигруппа иЙ - остаток формуль изш Известен способ получения производных 1 4 нафтохинона, например, 2-алкокси,4-нафто хинонов, обладающих биологической активностью, заключающийся в том, что 4-диалкиламино,2-нафтохинон подвергают взаимодей 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НАфТОХИНОствию со спиртом, например метиловым, в присутствии сильных минеральных кислот.Способ получения производных нафтохинона указанной структуры, обладающих высокой буоукйчекой цкивностью, не известен..:йюуМидлучениясоединений указанной формулы 1 заключается в том, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы 11 О 1 где К имеет указанные значения и Кз означает отщепляющуюся группу,с амином общей формулы 111 где К 1 имеет указанные значения, и, если желательно, в соединении указанной формулы 1, где остаток К обозначает водород или отличный от хлора галоген, его заменяют хлором.Выражение отщепляющаяся группа обозначает ацилоксигруппы, например ацетоксигруппу, пропионоксигруппу, алкоксигруппы, например метоксигруппу, этоксигруппу, арилоксигруппы, например фенилоксигруппу, аралоксигруппы, например бензилоксигруппу, арилеульфонилоксигруппы, например тозилоксигруппу, алкилсульфонилоксигруппы, например мезилоксигруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу, оксигруппу, или атом галогена, например бром, хлор,Применяемые в качестве исходного материала соединения указанной формулы 111, где К 1 обозначает остаток формулы Ч, являются известными соединениями; их можно получить известными приемами, например путем восстановления соответствующего оксима.Применяемые в качестве исходного материала соединения указанной формулы 111, где К 1 обозначает остаток формулы 1 Ч, являются новыми соединениями за исключением тех, где К 2 обозначает в остатке формулы 1 Ч водород.Взаимодействие соединения общей формулы 11 с амином общей формулы 111 осуществляется в инертных в условиях реакции органических растворителях, например в спиртах, таких как метанол, этанол, в алифатических углеводородах, в галогенированных алифатических углеводородах, например в хлористом метилене, в ароматических углеводородах, например в бензоле, нитробензоле, диоксане, тетрагидрофуране, диметилформамиде.Реакцию можно осуществлять при температуре, колеблющейся приблизительно между комнатной и 150, преимущественно при 60 - 100 С,В процессе взаимодействия целесообразноприменять избыток амина, чтобы связывать освобождающуюся кислоту. Можно применять также инертное в условиях реакции органическое основание, например третичный органический амин, например триэтиламин, пиридин,5 чтобы связывать освобождающуюся кислоту.Перевод соединения формулы 1, где остатокК обозначает водород или отличный от хлора галоген, в соединение формулы 1, где К обозначает хлор, можно осуществлять путем на гревания соединений формулы 1 в подходящемрастворителе с хлоридом лития или путем пропускания газообразного хлора через реакционную смесь.Процесс проводят при температуре 50 - 15 150 С, преимущественно 80 - 120 С.В зависимости от исходного материала формулы 111 можно получать целевые продукты в двух диастереомерных формах и в виде рацематов или в виде активных соединений.20 При применении рацемических (рац.) соединений формулы 111 получают рацемические соединения формулы 1. При применении отдельных оптических антиподов формулы 111 получают соответствующие оптические антиподы 25 формулы 1. При применении эндо-формы илиэкзо-формы соединений формулы 111 получают эндо-форму или экзо-форму соединений формулы 1.ЗО П р и м е р 1, К суспензии 22,7 г 2,3-хлор,4 нафтохинона в 200 мл абсолютного спирта прибавляют по капле при перемешивании при комнатной температуре 33,7 г рац.-2-эндо-борнанамина, растворенного в 50 мл абсолютного з 5 спирта. После этого реакционную смесь в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником, образуется темно-красный раствор.Затем реакционную массу выпаривают подуменьшенным давлением, остаток растворяют 40 в 300 мл хлороформа и раствор промываютводой, 1 н. соляной кислотой и затем опять водой. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу сгущают, обрабатывают активным углем и выпаривают. После кри сталлизации из и-гексана получают 30,3 г рац.- 2- (2-эндо-борниламино) - 3-хлор - 1,4-нафтохинона, т. пл, 110 - 111 С.П р и м е р 2, 4,54 г 2,3-дихлор,4-нафтохинона суспендируют в 30 мл абсолютного бензола и прибавляют 2,226 г триэтиламина. При комнатной температуре прибавляют по капле в течение 35 мин при перемешивании раствор 3,218 г рац-эндо-борнанамина в 10 мл абсолютного бензола. После двухчасового переме шивания отфильтровывают окрашенную в темно-красный цвет суспензию от нерастворимого остатка, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, 1 н. соляной кислотой и водой, 60 высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток обрабатывают в гексане активным углем и рац,-2-(2-эндо-борниламино) - З-хлор,4-нафтохинон кристаллизуют. Получают 2,9 г красных кристаллов, 65 т. пл. 109 - 110 С.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 и прибавляют по капле при перемешивании при комнатной температуре 153,3 мг рац.-2- эндо-борнанамина, растворенного в 5 мл абсолютного диоксана. Темно-красную реакционную смесь в течение 70 мин кипятят с обратным холодильником. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток поглощают 30 мл хлороформа, промывают 10 мл воды, 5 мл 1 н, соляной кислоты и водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток (321 мг) разделяют на 10 г силикагеля (0,2 - 0,5 мм) хлористым метиленом в качестве элюента. Улавливают 14 фракций по 2 - 3 мл. элюата. Фракции 4 - 7 содержат желаемый продукт. Эти фракции промывают еще в хлористом метилене водой, затем высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого изопропилового эфира.Получают 30,4 мг рац,-2-(2-эндо-борниламино)-З-хлор,4-нафтохинона, т. пл. 110 - 111 С.П р и м е р 5. 11,13 г 2-хлор-З-метокси,4- нафтохинона суспендируют в 1000 мл абсолютного метанола и в течение 20 мин прибавляют по капле при перемешивании при 20 С 8,9 г рац,-2-эндо-борнанамина, растворенного в 20 мл абсолютного метанола. После получасового кипения с обратным холодильником темно-красную реакционную массу сгущают под уменьшенным давлением, остаток растворяют в 200 мл хлороформа, встряхивают со 100 мл 1 н, соляной кислоты и промывают водой до нейтрального состояния, Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Вещество перекристаллизовывают из к-гексана. Получают 15,05 г рац.-2- (2-эндо-борниламино) - З-хлор,4- нафтохинона, т. пл. 110 - 111 С.Пример 6. К суспензии 1,0 г 2-ацетокси- З-хлор,4-нафтохинона в 20 мл абсолютного спирта прибавляют по капле в течение 5 мин при перемешивании при 20 1,35 г рац.-2-эндоборнанамина, растворенного в 10 мл абсолютного спирта, Реакционную смесь в течение 20 мин кипятят с обратным холодильником. После выпаривания спиртового раствора остаток хроматографируют на 20 г силикагеля (0,2 - 0,5 мм) с хлористым метиленом в качестве элюента. При этом улавливают 12 фракций по 5 мл. Фракции 5 - 8 содержат 300 мг рац,-2- (2-эндо-борниламино) -3 - хлор,4-нафтохинона, который плавится после кристаллизации из простого изопропилового эфира при 109 в 1 С.Пр и м ер 7. 208,6 мг 2-хлор-З-окси,4-нафтохинона суспендируют в 5 мл абсолютного спирта и прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 168,6 мг рац,-2-эндоборнанамина, растворенного в 3 мл абсолютного спирта. После 60 мин перемешивания при комнатной температуре .темно-красный раствор выпаривают в вакууме; к остатку прибавляют простой изопропиловый эфир и нерас-: творимую часть фильтруют на нутче. После выпаривания маточного раствора остаток(90,6 мг) хроматографируют на 3 г силикагеля (0,2 - 0,5 мм) с хлористым метиленом в качестве элюента. Улавливают 15 фракций по 1 мл. Фракции 5 - 12 дают после кристаллизации из метанола 55,0 мг рац.-2-(2-эндо-борниламино) -З-хлор,4-нафтохинона, т. пл, 109 в 1 С.П р и м е р 8. 388,3 мг рац.-2- (эндо-оорниламино) -З-бром,4-нафтохинона (полученного по примеру 3) нагревают до 100 С вместе с 848,0 мг хлорида лития в 50 мл абсолютного диметилформамида, После 24 час реакционную смесь сгущают досуха, остаток поглощают простым эфиром и раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток фильтруют в растворе хлористого метилена над 6 г силикагеля (0,2 - 0,5 мм). Полученный после выпаривания элюата продукт кристаллизуется из простого изопропилового эфира, Получают 280 мг рац.-2-(2-эндо-борниламино)-З-хлор,4-нафтохинона, т. пл. 110 в 1 С,Пример 9. Через раствор 1,545 г рац.-2- (2-эндо-борниламино) -1,4-нафтохинона (полученного по примеру 3) в 25 мл абсолютного диметилФормамида в течение 2 мин вводят сухой хлорный газ.При этом образуется светло-желтый раствор и реакционная смесь легко нагревается, После 90 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную массу выпаривают в вакууме и темно-красный остаток поглощают хлороформом. Раствор промывают водой до нейтрального состояния, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток грубо разделяют на силикагеле (0.2 - 0,5 мм) хлористым метиленом и обогащенные Фракции еще паз хттоматографируют на 15 г силикагеля (0,2 - 0,5 мм) с хлористым метиленом в качестве элюента, Улавливают 34 Фракции по 1 мл. Фракции 16 - 27 дают после кристаллизации из метанола 122 мг рац.-2-(2-эндобоониламино) -З-хлор,4-нафтохинона, т. пл, 109 в 1 С. Пример 1 О. 11,35 г 2,3-дихлор,4-наЖтохинона суспендируют в 100 мл абсолютного спирта и в течение 15 мин ттрибавлятот при перемешивании 16,73 г рац.-2-эндо,4,7,7-тетраметилнорборнанамина, растворенного в 50 мл абсолютного спирта. Темно-красный раствор в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную массу выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена, встряхивают, применяя по очереди 100 мл воды, три раза по 50 мл 1 н. соляной кислоты и три раза по 100 мл воды, После высушивания над сульфатом натрия раствор хлористого метилена сгущают, обрабатывают активным углем и выпаривают. После кристаллизации из и-гексана - хлористого метилена получают 9,95 г рац.-2-хлор-З- Г (1,4.7,7 - тетраметил-эндо-норбсгтнил)-амино 1-1,4-нафтохинона, т. пл. 114 - 115 С. Пр и м е р 11. 4,42 г 2,3-дихлор,4-нафтохинона суспендируют в 50 мл абсолютного спирта и прибавляют 6,5 г рац.-2-экзо,4,7,7-тетраметилнорборнанамина в 50 мл абсолютного спирта. Затем в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, образуется темно-красный раствор, После выпаривания остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и встряхивают с водой, 3 н. соляной кислотой и опять с водой. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, сгущают, обрабатывают активным углем и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из и-гексана - простого петролейного эфира (40 - 45), Таким образом получают 5,30 г рац.-(2- экзо-норборнил - (амино) -1,4 - нафтохинона, т. пл. 127 - 129 С.Пр имер 12. 4,54 г 23-дихлор,4-нафтохинона суспендируют в 100 мл хлористого мети- лена и прибавляют при комнатной температуре 4,45 г триэтиламина, Образуется коричневато-зеленая суспензия. К этой суспензии прибавляют 5,564 г рац.-4-пропил-экзо-борнанамин-гидрохлорида и реакционную смесь в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь перерабатывают. Раствор хлористого метилена встряхивают с водой, 1 н, соляной кислотой и опять с водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 6,54 г сырых кристаллов, т. пл. 109 - 111 С. Из маточного раствора получают после перекристаллизации из спирта еще 0,72 г продукта, т. пл, 108 - 110 С. Общий выход рац.-2-хлор-З-(4-пропил-экзо-борнил) - амино 1-1,4-нафтохинона составляет 7,26 г.Пр им ер 13, 2,27 г 2,3-дихлор,4-нафтохинона суспендируют в 50 мл хлористого метилена и прибавляют при комнатной температуре 2,43 г триэтиламина. К коричневато-зеленой суспензии прибавляют 3,455 г рац,-4-гептил- экзо-борнанамин-гидрохлорида и смесь в течение 17 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь промывают водой, 1 н, соляной кислотой и еще раз водой, высушивают .над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. После кристаллизации из спирта получают 4,07 г рац.-2-хлор-З-гептил-экзо-борнил) -амино 1-1,4-нафтохинона, т. пл, 80 - 82 С.П р и м е р 14. К раствору 2,3 г 2,3-дихлор,4-нафтохинона в 50 мл хлористого метилена прибавляют по капле при температуре обратного холодильника в течение 80 мин 2,3 г рац.- 4-фенил-экзо-борнанамина и 1,38 мл триэтиламина, растворенного в 50 мл хлористого метилена. После 1 ч прибавляют еще раз 0,458 г рац,-4-фенил-экзо-борнанамитта. После нагревания в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают, три раза встряхивают с водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют из простого эфира - гексана, После перекристаллизации из хлористого метилена - гексана получают 3,7 г рац.439964 10 0 11 11 О О 11 де К имеет указанные значения, Кз - отщепляющаяся группа, с амином общей формулы Ш где Р 1 имеет указанные значе 0 и в полученных соединения остаток К обозначает водоро от хлора галоген, его заменя следующим выделением целев вестным способом.ния,х формулы 1, где д или отличный ют хлором с поого продукта изПредмет изобретения охино роизводных Способ получени обшей формулы Составитель 3. Комова Редактор Е. Хорина Техред Г, Васильева Корректор А. ДзесоваПодписноеСССР Тираж 506света Министроткрытийнаб д. 4/5 Изд.1980 сударственного комитета по делам изобретенийМосква, Ж, Раушскаяаказ 32/8ЦНИИПИ Типография, пр, Сапунова, 2 92-хлор- (4-фенил-экзо - борнил) -амино,4 нафтохинона в виде красных кристаллов, т. пл,121 в 1 С. Пример 15. К 2,3 г 2,3-дихлор,4-нафто хинона в 50 мл бензола прибавляют по капле при 50 С раствор 2,6 г рац.-4-фенэтил-экзоборнанамина и 1,38 мл триэтиламина в 50 мл бензола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 60 С прибавляют еще 10 0,51 г рац.-4-фенэтил-экзо-борнанамина и перемешивают 24 ч при 60 С. После этого смесь охлаждают и встряхивают с водой. Фазу бензола выпаривают и остаток кристаллизуют из и-гексана - хлористого метилена, Получают 15 3,3 г рац.-2-хлор-З-(4-фенэтил-экзо-борнил(амино)1-1,4-нафтохинона в виде красных кристаллов, т. пл, 133 - 134 С.,П р и м ер 16. К кипящему раствору 2,3 г 20 2,3-дихлор,4-нафтохинона в 50 мл хлористого метилена прибавляют по капле в течение 80 мин раствор 2,7 г рац.-4-(п-нитрофенил)-2- экзо-борнанамина и 1,38 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. После 3 ч прибав ляют еще 0,35 г рац.-4-(п-нитрофенил)-2-экзоборнанамина, растворенного в небольшом количестве хлористого метилена, Реакционную смесь в течение 72 ч перемешивают с обрат,ным холодильником. Затем четыре раза встря хивают с небольшим количеством воды, высушивают над сульфатом натрия и до начала помутнения прибавляют и-гексан. После кристаллизации из и-гексана - хлористого мети- лена получают 2,9 г рац.-2-хлор-З-(4-п-нитро фенил-экзо-борнил)-амино - 1,4-нафтохинона, т. пл. 180 - 181 С. где К - водород, галоген или низшая алкоксигруппа,К 1 - остаток формулы где К 2 - водород, низший алкил, фенил, который может быть замешен, или фенил-низшая алкильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы 11