207826

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соавтбийз Социалистический РеспубликЗависимый отКл, 12 о, 12 Заявлено 17,1,1966 ( 1049874/23-4) присоединением заявкиМПК С 07 сУДК 547.586,2,07(0 Приор ите Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Мииистров СССР.19 б 8 а опубликования описанг Авторыизобретения ИностранецКлеман Луи Фу(франция) аявитель БЕНЗИЛФЕНИЛСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ2 оказано н осится к спосооу литературе соедиОсуществление сдующих примерах. л)токсибе бензойнойпирта гидутствии 28щения 40 к ло уют ного одоСО де Х - галоид, меили трифторметил.Производные бензиполучают по схеме л, оксиметил, тиомстил чфснилуксусной кислоты катализатор отфи800 игл метиловогораствора при пон тро пиржен СН 2Ь 1 А х- хСООН СООСНзК,2 СН 2 ОН Н Н СНУ ООН Данное изобретениеполучения не описанныхнений общей формулы Пример 1. а) 2бензойная кисл350 г 2-(4-метоксибты в 2300 ил метилопри температуре 70 Спалладия на угле дорода,После охлаждениявывают и промываютта. Прп выпаривании 4-м ета.нзил)огов приогло5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3ном давлении получают 324 г 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты, т. пл. 111 в 1 С.Исходную 2-(4-метоксибензил)-бензойную кислоту, т. пл. 144 в 1"С, получают по способу Лин-ше-кина (Апп. С 1 шп., 13, 317, 1940) конденсацией фталевого ангидрида с анизолом в нитробензоле в присутствии хлористого аммония.б) Метиловый эфир 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты.135 мл серной кислоты (уд. в, 1,83) прибавляют в течение 45 мин при перемешивании и охлаждают до 8 С к смеси 324 г 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты и 2900 мл метилового спирта. Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, охлаждают и выливают при перемешнвании в смесь 3 кг льда, 900 мл воды и 1800 мл хлористого метилена. Органический слой декантируют и водный слой промывают двумя порциями по 500 мл хлористого метилена,11 олученные органические вытяжки объединяют и промывают последовательно 1000 мл воды, ЗОО мл водного 5 О/,-ного раствора бикарбоната натрия и 500 мл воды, После сушки сульфатом натрия растворитель отгоняют и остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 324 г метилового эфира 2-(4- метоксибензил) -бензойной кислоты, т. кип.150 - 160 С/0,3 мм,в) 2- (4-м е т о к с и б е н з и л) -б е н з и л о в ы й спи рт.К суспензии 48,1 г алюмогидрида лития в 750 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1 час прибавляют при перемешивании 324 г полученного эфира, нагревают в течение 1 час на масляной бане при температуре 80 С. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и последовательно обрабатывают 58 мл воды, 48 мл 20/о-ного водного раствора едкого натра и 20 мл воды, Перемешивают в течение 1 час, фильтруют и осадок промывают 150 мл тетрагидрофурана, а затем тремя порциями (по 200 мл) наркозного эфира. Фильтрат упаривают при давлении 20 мм рт, ст. и маслянистый остаток перегоняют при давлении 02 ммрт, ст, Получают 278,7 г 2-(4-метоксибензил) -бензилового спирта, т. кип. 170 - 180 С/0,2 мм, затвердевает при температуре около 30 С.г) Х л о р и с т ы й 2- (4-м е т о к с и б е н з и л)- бен з ил,В охлажденную до 20 С перемешиваемую смесь 278,7 г 2-(4-метоксибензил) -бензилового спирта и 700 мл хлороформа в течение 90 мин добавляют 165,5 г хлористого тионила. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 час до прекращения выделения газов. После охлаждения добавляют 600 мл воды, декантируют органический слой и промывают 200 мл 5/ю-ного раствора бикарбоната натрия и 200 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают 298 г хлористого 2-(4-метоксибензил)-бензила, т, кип, 150 - 158 С/О, мм, затвердевает при температуре около 36 С. 4д) 2- (4-м е т о к с и б е н з и л) -ф е н и л а ц ет о н и т р и л.Смесь 94 г цианистого калия, 400 мл воды, 1500 мл этилового спирта и 298 г хлористого 2-(4-метоксибензил) -бензила кипятят 7 час, перегоняют при 30 мм рт. ст., отгоняя 1300 водного этилового спирта, и после охлаждения к остатку прибавляют 1850 мл дистиллированной воды и 850 мл хлористого метилена, Органический слой декантируют и водный слой экстрагируют 500 мл хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, про. мывают 1000 мл воды, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 266,7 г 2-(4-метоксибензил) -фенилацетонитрилат. пл, около 65 С.е) 2- (4-м е т о к с и б е н з и л) -ф е н и л у ксу с н а я кислот а.Раствор 266,7 г описанного выше нитрила в 190 мл этилового спирта и 190 г сплавленного едкого кали в 190 мл воды кипятят 24 час. После выпаривания при атмосферном давлении к остатку прибавляют 380 мл воды и 500 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают в бане со льдом и вливают при перемешивании в течение 1 час 310 мл соляной кислоты (уд. в. 1,19). Прибавляют 150 мл воды для растворения неорганических солей и 300 мл хлористого метилена, Органический слой промывают 400 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. После перекристаллизации маслянистого остатка из циклогексана получают 196 г 2-(4-метоксибензил) -фенилуксусной кислоты, т. пл. 70 С.Пример 2, а) Метиловый эфир-(4-хлорбензил)-бензойной кислоты,364 г 2-(4-хлорбензил) -бензойной кислоты растворяют в 3 л метилового спирта, охлаждают до 10 С и прибавляют в течение 1 час 150 мл серной кислоты (уд. в, 1,83). Смесь кипятят в течение 10 час с обратным холодильником и обрабатывают, как описано в примере 1,б. После перегонки получают 373,3 г метилового эфира 2- (4-хлорбензил) -бензоиной кислоты, прозрачного желтого масла, т, хип.1 О - 175 С/0,3 мм, Исходную 2-(4-хлорбензил)-бензойную кислоту т, пл. 130 С получают по способу Брэдли и Уоткинсона (%, Вгайу, Ь, 1. Ча 1 Ыпзоп, 1. С 1 тегп. Кос.1956, 323) восстановлением 2-(4-хлорбензил)- бензойной кислоты, полученной по способу Гроггинса и Ньютона (Р, Н. 6 годрпз, Р, Н, Хежзоп, 1 пй. Епд. С 1 тет. 21, 369, 1929).б) 2-(4-х л о р б е н зи л) -б е н з и л о в ы и с п и р т.К суспензии 54 г алюмогидрида лития в 700 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании в течение 40 мин 373 г метилового эфира 2-(4-хлорбензил) -бензойной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 7 час и обрабатывают, как описано в примере 1, в. Получают 306 г2-(4-хлорбензил)-бензилового спирта, т. кип, 180 - 184 С/0,35 млт.в) Бр омистый 2-(4-хлор бензил)- бензил.Смесь 305 г 2-(4-хлорбензил)-бензцлового спирта и 750 мл бромистоводородной кислоты (уд. в. 1,49) кипятят в течение 7 час с обратным холодилт.:ником. После охлаждения смесь обрабатывают 300 мл хлористого метилена. Водный слой декантируют и промывают 4 раза хлористьтът метиленом (по 150 мл). Органические экстракты объединятот и промывают последовательно 300 мл воды, 150 мл 5 тт/тт-ного водного раствора бикарбоната натрия и 600 мл воды, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. После перекристаллизяции маслянистого остатка из гептана получают 338 г бромистого 2-(4-хлорбензил)-бензила, т. пл. 58 С.г) 2-(4-хлорбензил)-фенилацетон ил.305 г бромистого 2- (4-хлорбензил) -бензила растворяют в 1300 мл этилового спирта, прибавляют раствор 91 г цианистого калия в 400 мл воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час, Затем реакцион. ную смесь обрабатывают, как описано в примере 1,д, и получают 272 г 2-(4-хлорбензил). фенилацетонитрила в виде коричневого масла с т. пл. 168 - 170 С/0,3 мм,д) 2-(4-хлор бензил)-фенилуксусн я я кислота.Смесь 272 г полученного нитрила. 1000 мл этилового спирта, 160 г сплавленного едкого кали и 200 мл воды кипятят 7 час, выпаривают ня водяной бане при атмосферном давлении и к остатку прибавляют 600 мл воды и 4 л хлористого метилена. Смесь охлаждают в бане со льдом и прибавляют соляную кислоту (уд. в. 1,19) до величины рН 1 (300 мл). Водный слой декантируют и промывают 750 мл хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, ппомывают 1250 мл воды и обрабатывают 750 мл 1 н. раствора едкого натра. Водно-тттелочной раствор промывают 450 мл хлористого мстцлена и выливают в раствор 170 мл соляной кислоты (уд. в. 1,19) в 230 лсл воды, охлажденной в бане со льттом. Сушат при температуре 55 С при давлении 2 мм рт. ст, и полчают 279 г 2-(4-хлорбензил)-фенттлуксчсной кислоты, т. пл. 140 С,Пример 3. а) Метиловый эфир 2- (4-6 р о м б е н з и л) -б е н з о й н о й кислот ы.К смеси из 5600 мл метилового спирта и 760 г 2- (4-бромбензцл) -бензойной кислоты, охлажденной до 8 С, прибавляют в течение 10 мин ппи перемешивянии 278 мл серной кислоты (уд. в, 1.83). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивянии в течение 8 час, отгоняют 3000 мл метилового спирта, охлаждают и остаток выливают прц перемешивании в смесь 7 кг льда, 2 л воды и 4 л хлористого метилсна. Органический слой декантируют и водный слой промываю г5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 порциями хлористого мстиленя по 500 мл. Опганические экстракты объединяют и промывают последовательно 2 л. воды, 1 л 5 тт(-ного водного раствора бикярбоната натрия ц 3 л воды. После сушки сульфатом натрия растворитель отгоняют, а остаток перегоняют ппи пониженном давлении. Получают 789,. метилового эфира 2-(4-бромбензил) -бензойной кислоты, т. пл. 56 С,Исходную 2-(4-бромбензил)-бензойнчто кислоту, т. пл. 137 С, получают по способу Бергманна и Левенталя (Е. Д. Веготпапп, Е. 1.оесчеп 11 тя 1, Втт 11. С)тегп. Кос. 1952, 70).б) 2- (4-б р о м б е н з и л) -б е н з и л о в ы й спирт.К суспензии 154 г боргидрида калия в 1400 мл безводного тетрягидрофураня прибавляют в течение 5 мин при перемешиваниц 320 г поротттттообпязного хлористого лития и переметпивятот етце в течение 1 час, Смесь оставляют на ночь, затем перемешивают в течение 2 час и прибавляют в течение 15 мин прц перемешцвянтти 789 г метилового эфира 2- (4-бром бензцл) -бензойной кислоты. После этого нагревают с обратным холодильником при 95 С и перемешивании в течение 7 час, смеси лятот охладиться, ппибавляют 4 л воды ц постепенно. небольшими порциями, для разложения комплексного соединения 215 мл соляной кислоты (уд. в, 1,18). После этого прибавляют 300 мл раствора едкого патра (уд. в, 1 33), водный слой чекянтируют и промыва. ют 3 порциями хлористого метцлена по 500 мл. Объединеннт.те органические экстракты промывают 1 л воды, а затем тремя порттияти воды по 500 мл сушат сульфатом натпия и упяоивятот при пониженном давлении (20 мм (тт. ст.). Мяслянттстый остаток перегоняют при пониженном давлении (0,2 мм пт. ст.) и получатот 702 г 2-(4-бпомбензил) бензилового спирта. т. кип. 165 - 167 С/0,2 лтм,в) Б р о м и с т ы й 2- (4-б р о м б е н з и л) -б е из и л.Смесь 702 л 2- (4-бромбензил) -бензилового спирта ц 1800 мл бротттстоводородной кислотт,т (гт,. в. 1,49) кттпятят 8,5 час, после охляжчт тттттт ппттбятгтятот 2 л хлопистого метттлена. Опгяттттттстсттйт слой промт.твятот 2.25 л вочы, 500 мл 5 тт -ттого водного раствора бцкарбонятя нятрття тт 2.25 л вольт, сушат сульфатом нятпття тт упяпцвятот прц пониженном давлении. Пол татот 855 г бпомистого 2-(4-бромбензил)- бензиля. т. пл. 72 Сг) 2-(4-бром бензил)-фенила цетонцтрил.855 г бттотттттстого 2-(4-бромбензил)-бензиля пястворятот в 3150 мл этилового спирта, прибявлятот пяствор 204 г цианистого калия в 735 мл воды тт кипятят при перемешивании и течение 6 час с обпятным холодильником, Ппи псчтттткенном давлении (30 мм рт. ст.) отгонятот 2700 мл водного этилового спирта, после охлаждения к остатку прибавляют 2 л воды и 1000 мл хлористого метилена. Органический слой декантируют и водный слой55 60 65 промывают 500 лл хлористого метилена. Органические экстракты, объединяют, промывают 1,5 л воды. После сушки сульфатом натрия органический раствор упаривают при пониженном давлении и получают 713 г 2-(4- бромбензил) -фенилацетонитрила в виде вязкой жидкости, т. кип. 175 - 178 С/0,5 лл, который используют без дополнительной очистки,д) 2-(4-б р о м б е н з и л) -ф е н и л у к с у сная кислота.Раствор 713 г 2-(4-бромбензил)-фенилацетонитрила в 2 л этилового спирта и раствор 370 г сплавленного едкого кали в 870 лл воды кипятят при перемешивании 14,5 час, Спирт отгоняют и к остатку прибавляют 2 л воды. Смесь фильтруют в присутствии фильтровального порошка, щелочной растворперемешивают при охлаждении льдом и прибавляют в течение 30 лия при перемешивании 700 лл соляной кислоты (уд, в. 1,18) до величины рН около 1. Фильтруют, осадок промывают 36 л воды, сушат при температуре 40 С при пониженном давлении (20 лл рт. ст.) и получают 750 г 2-(4-бромбензил)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 166 С,П р и м е р 4. а) 2- (4-м е т и л т и о б е н з и л)- бензойная кислота,В 1620 лл воды растворяют при перемешивании 520 г 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, 180 лл раствора едкого натра (уд. в. 1,33) и 1150 лл аммиака (уд. в. 0,92). Прибавляют 765 г цинковой пыли и раствор 20 г гидратированного сульфата меди в 90 лл воды, кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, прибавляют 120 лл бутилового спирта и кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 20 час. Горячий раствор фильтруют, осадок промывают смесью 680 лл водного раствора (уд. в.0,92) и 2720 л,г воды, а затем 100 лл горячей воды. Водный фильтрат охлаждают льдом, прибавляют в течение 1 час при перемешивании 1200 лл соляной кислоты (уд, в. 1,18). Смесь выдерживают 2 час во льду и фильтруют, Осадок промывают 6 л воды, сушат при температуре 45 С и пониженном давлении (30 лл рт. ст,) и получают 460 г 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, т. пл. 129 С.Исходную 2-(4-метилтиобензоил)-бензойную кислоту, т. пл, 154 С, получают по способу Гана и Рейда (Р. С, Напп, Е. Е. КеЫ, Л. Агп. СЬегп. Яос. 46, 1650, 1924).б) М е т и л о в ы й э ф и р 2- (4-м е т и л т и обензил)-бензойной кислоты. Пользуясь способом, описанным в примере 3, а, но применяя в качестве исходного материала 870 г 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, получают 855 г метилового эфира 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, т. кип. 182 С/1,5 лл, который используют без дополнительной очистки,в) 2- (4-м е т и л т и о б е н з и л) -б е н з и л овый спирт.Проводя опыт, как описано в примере З,б,цо исходя из 855 г метилового эфира 2-(4-ме 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тилтиобензил)-бензойной кислоты, получакй 708 г 2-(4-метилтиобензил)-бензилового спирта, т, пл. 70 С,г) Х л о р и с т ы й 2- (4-м е т и л т и о б е нзил)-бензил,К перемешиваемому и охлаждаемому во льду раствору 708 г 2-(4-метилтиобензил)-бензилового спирта и 1740 лл хлороформа прибавляют в течение 1 час 380 г хлористого тионила.После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 час до прекращения выделения газов, После охлаждения прибавляют 1500 лл воды, Водный слой декантируют и промывают 300 лл хлороформа. Объединенные хлороформные растворы промывают 600 лл 50/,-ного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 600 лл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают 780 г хлористого 2-(4-метилтиобензил) -бензила, т. заст, 370 С, который применяют без дальнейшей очистки.д) 2-(4-метилтиобензил)-фен ил ацетонитрил.780 г хлористого 2-(4-метилтиобензил)-бензила, 3500 лл этилового спирта, 226,5 г цианистого калия и 900 лл воды кипятят 5 час и отгоняют при пониженном давлении (ЗО лл рт. ст.) 3800 лл водного этилового спирта. Остаток разбавляют 5 л воды при перемешивании, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при температуре 35 С и пониженном давлении (30 лл рт. ст,) и получают 720 г 2-(4-метилтиобензил)-фенилацетонитрила, т. пл, 75 - 76 С.е) 2-(4-метилтиобензил)-фенилуксусн а я ки сл от а.Опыт проводят, как описано в примере 3, д, исходя из 720 г 2-(4-метилтиобензил) -фенил. аце-.онитрила, получают 765 г 2-(4-метилтиооензил)-фенилуксусной кислоты, которая, после перекристаллизации из ацетонитрила име. ет т. пл. 138 С.Пример 5. а) Бр омистый 2-(4-метилбензил)-бензил,Опыт проводят, как описано в примере З,в, исходя из 275 г 2-(4-метилбензил)-бензилового спирта, и,получают 366 г бромистого 2-(4- метилбензил) -бензила, который после пере- кристаллизации из этилового спирта имеет т. пл, 64 С,Исходный 2-(4-метилбензил) -бензиловый спирт, т. пл. 47 - 48 С, готовят по способу Митсуи (%рроК Када 1 гц Уазй 1 82, 1382, 1961; С, А. 57, 16453, 1962) .б) 2- (4-м е т и л б е н з и л) -ф е н и л а ц е т онитрил.Опыт проводят, как описано в примере З,г, Из 300 г бромистого 2-(4-метилбензил)-бензила получают 203 г 2-(4-метилбензил)-фенилацетонитрила, т, кип. 154 - 158 С/0,15 лл. После перекристаллизации из смеси изопропилово. го спирта и петролейного эфира т. пл. 40 С.в) 2-(4-м е т и л б е н з и л) -ф е н и л у к с у сная кислота.Заказ 25/17 Тирая 530 ПодписноеЦНИЕПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Центр, пр, Серова, д, 4 Типография, пр. Сапунова, 2 Опыт проводят, как описано в примере 3, д, исходя из 287 г 2- (4-метилбензил) -фенилацетонитрила и получают 303 г 2-(4-метилбензил)-фенилуксусной кислоты, которая после перекристаллизации имеет т. пл. 124 С.Пример 6. а) 2- (4 т р и ф т о р м е т и лб ен з ил)-б ензойная кислота.201 г 2- (4-трифторметилбензил) -бензойной кислоты в 1250 мл метилового спирта гидрируют под давлением 48 бар при температуре 70 С в присутствии 2,8 в/,-ного палладия на угле. После охлаждения катализатор отделяют фильтрованием и промывают 200 лл метилового спирта, При выпаривании раствора при пониженном давлении получают 189 г 2-(4-трифторметилбензил)-бензойной кислоты, т. пл. 124 С. Продукт растворяют в растворе карбоната натрия, промывают эфиром и осаждают соляной кислотой (уд. в. 1,18), получая 178 г кислоты, т. пл. 127 С. После перекристаллизации из 1000 мл гептана получают 147 г 2-(4-трифторметилбензил)-бензойной кислоты с т. пл. 130 С, Исходную 2-(4- трифторметилбензоил) бензойную кислоту, т, пл, 176 - 178 С, получают по способу Топлисса с сотр. (3, Ст. Тор 111 зз. Я. Мед. СЬегп, 7, 453, 1964).б) Метил оный эфир 2-(4-трифторм етил б ен з и л)-б ен з ойной кислоты,Опыт проводят, как описано в примере 3, а, исходя из 122,4 г 2-(4-трифторметилбензил)- бензойной кислоты и получают 120 г метилового эфира 2- (4-трифторметилбензил) -бензойной кислоты в виде масла, т. кип. 118 - 120,5 С/0,15 лл по 1,5233, с 1 4 1,2476. в) 2-(4-трифторметилбензил)-бензиловый спирт,Опыт проводят, как описано в примере 3, б, исходя из 119 г метилового эфира 2-(4-трифторметилбензил)-бензойной кислоты и получают 89,5 г 2-(4-трифторметилбензил)-бензилового спирта, т. кип. 121,5 - 123 С/0,2 мм, По 1,5352,г) Б р о м и с т ы й 2- (4-т р и ф т о р м е т и лбензил)-б ензил.Опыт проводят, как описано в примере 3, в,исходя из 93,8 г 2- (4-трифторметилбензил)5 бензилового спирта и получают 104,2 г бромистого 2- (4-трифторметилбензил) -бензила,т. кип. 135 - 137,5 С/0,2 ял, т. пл. 40,5 С,д) 2- (4-т р и ф т о р м е т и л б е н з и л) -ф енилацетонитрил,10 Опыт проводят, как описано в примере З,г,исходя из 103 г бромистого 2-(4-трифторметилбензил)-бензила и получают 78,5 г 2-(4 трифторметилбензил) - фенилацетонитрила,т, кип. 146 - 149,5 С/0,25 мм, т. пл. 72 С.15 е) 2- (4-т р и ф т о р м е т и л б е н з и л) -ф енилуксусная кислота,Опыт проводят, как описано в примере 3, д,исходя из 104,4 г 2- (4-трифторметилбензил)- фенилацетонитрила и получают 106,6 г20 2-(4 - трифторметилбензил) - фенилуксуснойкислоты, которая после перекристаллизациииз 420 мл этилацетата имеет т, пл, 153 С,Предмет изобретения 25 Способ получения производных бензилфенилуксусной кислоты общей формулы где Х - галоид, метил, оксиметил, тиометил, трифторметил, отличающийся тем, что соот ветствующее производное ортобензилбензойной кислоты последовательно подвергают взаимодействию с метиловым опиртом в присутствии серной кислоты при температуре кипения реакционной смеси, алюмогидридом лития 40 в среде тетрагидрофурана, с галоидводородной кислотой, с цианистым калием в водно- спиртовой среде и водой в присутствии щелочи при температуре кипения реакционной смеси.