Способ получения -арил-2-аминоалкоксистилолов

Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -/100804/23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) Р 1939809.5 Государственный квинтетСовета Мнннстров СССРаа делам изобретеннйн аткрытнйС=СЪг О -Н .Н - 1 СН г 11, - Чг оргацичеяй ради который ой групый радпнизшим азолиль- ЗО 1 (ов 8) 2 Изобретение относится к способу получения новых р-арил-амицоалкоксистиролов, которые обладаот фармакологцческоц активностью и могут найти применение в фармацевтической иром ышленцости.Получение этик соединений основано на реакции Впттпга, по котороц при взаимодействии алкплидецфосфоранов с карбоцильцымп соединениями получают различные этцленовыс производцыс.11 спользовацце этой реакции в данном спо. собе позволяет получить новые, не описанные ранее соединения, обладаюпьпе фармакологической активностью, а именно р-арил-амипоалкокспстпролы общей формулы 1 или пх соли с псорганцческпмц и скцмп кпслотамц, где Лг - фенплов кал, 2-, 3-, 4-пцридиловый радикал, может быть замещец низшей алкильн пои; 2-хпцолпл- плп 2-пиразинилов кал, который может быть замещен алкпльцым радикалом, 2-бепзцмид И Е 439 5 цый радикал, который может быть замещен атомом галогеца, низшим алкцлом цли трифторметнльной группой, 2-фурил- или 2-тцециловый радикал, который может быть замешен низшим алкильным плц фенильным радикалом, 5-(1,2, 4-оксадиазолил) -радикал, замещаемый при необходимости алкилом; К 1, Кг, К и Кв - одинаковые или различные - водород плц алкил; Кз - атом водорода, низшая алкоксигруппа; К 6 и Кт - одинаковые цли различные, означают атомы водорода цли низидие алкпл-, алкенил-, оксцалкцл-, алкоксиалкпловые цлц аралкиловые радикалы, причем радикалы Ко и Кт вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклцческое или гетероциклцческое 5 - 7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода илц атом азота; п=0 или 1,рО Новые соединения формулы 1 получают путем реакции обменного разложения эфира фосфоцовоц кислоты общей формулы 11Т1фЪъ0 СНК где Р 1 и Лг имеют вышеуказанные значенияи Кв - низший алкильный радикал, с альдегидом или кетоном общей формулы где Кв - К 7 и п имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания при промежуточном образовании соогветствующего карбаниона соединения формулы 11, В качестве основания применяют гидриды щелочного металла.Реакцию обменного разложения проводят в растворителе, В качестве растворителя пригодны высококипящие простые эфиры, например диоксан. Эту реакцию можно проводить и в растворителе, содержащем воду, например, метанол-вода, в присутствиями неорганического основания, Целесообразно к эфиру фосфоновой кислоты общей формулы 11 прибавлять сначала гидрид щелочного металла, а после окончания выделения водорода, без предварительного выделения образовавшегося при этом карбаниона, добавить альдегид или кетон формулы 111. Реакцию проводят при 30 - 60 С.Соединения формулы 1 образуются в виде смеси их иис- и транс-изомеров. Если радикалы К и К являются атомами водорода, то преимущественно образуются транс-соединения. Цис- и транс-соединения могут быть разделены путем фракционной кристаллизации.Соединения формулы 1 могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот, В качестве кислот используются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, паратолуолсульфоновая кислоты.П р и м е р 1. 12 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле посредством двойного декантирования с диоксаном освобождают от парафинового масла и суспендируют в 100 мл абсолюгного диоксана. Эту суспензию при помешивании частями добавляют к нагретому до 40 С раствору из 54 г диэтилового эфира 3-метилизоксазолил-метилфосфоновой кислоты в 200 мл безводного диоксана. По окончании выделения водорода смесь перемешивают еще в течение 1 час при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры вводят по каплям 40 г 2-(2-диметиламино)-этоксибензальдегида и затем в течение 1 час нагревают до 50 С. Реакционную смесь выливают на лед, подкисляют 2 и. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром, Экстракт простого эфира удаляют, водную фазу с разбавленным раствором едкого натра подщелачивают и экстрагируют простым эфиром. Маслянистый остаток, полученный после сушки над сульфатом натрия и упа 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рпнанпя простого эфира, поглощают этанолом, обрабатывают активным углем и прибавляют эфирный раствор соляной кислоты. После двухкратной перекристаллизации из этано. ла - простого эфира получают 45 г (70,5% теоретически возможного) 5- о-(2-диметила мино) -этокси -стирил-метплизоксазол - гидрохлорпда в виде кристаллов.П р и м е р 2. Из диэтилового эфира 1-метплбензимидазолил-метанфосфоновой кислоты (т. пл. 75,5 - 76,5 С) и 2-(2-дпметиламиноэтоксп)-бензальдегида (т. кип. 110 С) получают 2- 2- (2-диметиламиноэтокси) -стирил 1-1-метилбензимидазол-днгпдрохлорид (т. пл, 208 С, выход 45%).П р и м е р 3, Из диэтилового эфира 1-фенил-хлорбензимидазолил - 2 - метанфосфоновой кислоты (гидрохлорид с т. пл, 140 С), и 2- (2-диметиламиноэтоксибензальдегида), имеющего т. кип. 110 С, получают 2-2-(2-диметилампноэтокси) -стирил "1-1-фенил- хлорбензимидазол-дигидрохлорид (т. пл. 256 С, выход 40% ).Пр и мер 4. Из дпэтилового эфира 1-метил-хлорбензимидазолпл- метанфосфоновой кислоты и пз 2-(2-диметиламиноэтокси)- ацетофенона (т. кип. 103 - 105 С) получают 1- (1-метил-хлорбензимидазолил) - 2- 2- (2-диметпламипоэтоксифенил)-пропендигидрохлорид (т, пл. 121 С, выход 55%).П р и и е р 5. Из диэтилового эфира 1-фенил-трифторметилбензимидазолил- метанфосфоновой кислоты (т. кип. 189 С) и 2-(2-диметиламиноэтокси) -беизальдсгида (т. кип.110 С) получают 2- 2-(2-диметиламиноэтокси) -стирпл 1-1-фенпл- трифторметилбензимидазол (т. пл. 225 С, выход 50%).П р и м е р 6. Из диэтилового эфира пиридил-метанофосфоновой кислоты (т. кип.118 С) и 2- (2-диметилампноэтокси) -ацетофенона (т. кип. 103 - 105 С) получают 1-(2-пиридил) -2- (2-дпметиламиноэтоксифенпл) - пропан.При синтезе дигидрохлорида получают из ацетона транс-изомеры в кристаллической форме (т. пл. 196 - 198 С). Полученный при производстве транс-изомеров маточный раствор упаривают, остаток растворяют в воде и к нему прибавляют раствор едкого натра и основание экстр агируют простым эфиром. После упариванпя экстракта из простого эфира фракционной дистилляцией получают ииссоединения в виде слегка окрашенного в желтый цвет, почти бесцветного масла (т. кип.122 - 135 С),Предмет изобретения1. Способ получения р-арил-аминоалкоксистиролов общей формулы 1В Г 1 в г О Н 11 Рг)л1 О,) - 011 - С 11-1(.И Х,Кг нные зна- последуюв свободмеют вышеуказа ии основания с елевого продукта е соли,1, отличающийся ри 30 - 60 С.1, отличающийся с-изомеро в целе апример фракцио где К - Ктип ичения, в присутсювщим выделением цном,вниде или в вид2, Способ по и.процесс проводят п3. Способ по п.смесь цис- и тракдукта разделяют, нсталлизацией. тем, что тем, что ого про ной кри остазитель П, Сидяки Техред Г. Васильев Корректор Н, Аук Редактор вят ж 506М.инистртий. 45 Заказ 64 Изд,1961 Тиросударственного комитета Совет,по делам изобретений и открМосква, Ж.д 5, Раушская наб.,писное 111 ИПИ бл. тпп. Костромского управления издательств, полиграфии и.книжной торговли где Аг - фенил, 2-, 3-, 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен алкилом, 2-хинолиловый радикал или 2-диразиниловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, аиримидиловый радикал, который,может быть замещен низшим алкилом, 21 бензимидазолильный радикал, который может .быть замещен атомом,галогена, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2- фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолиловый) радикал, который может быть замещен низшим алкилом; Кь К, К 4, Кв - одинаковые или различные - водород или алкил; Ка - водород или алкосигруппа; Ке и К 7 в одинаковые или различные в водор, алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикал, причем радикалы Кв и Кт вместе с,находящимся между ними атомом азота могут образовывать 5 - 7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще атом кислорода или атом азота; п=0 или 1, отличающийся тем, что эфир фосфоновой кислоты общеи формулы 11 где К, и Аг имеют вышеуказанные и Ка - алкильный радикал подвергают взаимодействию с ал1 О или кетоном общей формулы 111