Способ получения бензофеноналкилкарбоновых кислот

(1116455 Ы Союз Советских Социалистических Республикпе лелем иеебретеиий и открытий72) Авторы изобретения Иностранцы ндре Алла, франсуа Клеманс, Роже Дерае(Швейцария) Иностранная фирма Руссель - Юклаф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЗОФЕНОНАЛКИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ особу получеилкарбоновых применение в мацевтических ьное соедин состоит в том, что карбонние формулы ров-СН кции Виттига х бензофено позволяеттуре бензоулы 10 ера пм где Х, Х ХХ, значения, конденси мулы .(С,Н,), - Р=С где К - водород, эв среде органиче чала при охлажде ратуре окружающ ся при этом продук Х 4 имею уют с сое указанные ением фор- ООК П Ь Х - СООН Н - (СН,)-- 11,ворителя сна ем при темпе образовавший где Е - алифатический углеводородный остаток - (СН 2) ;и - целое число от 5 до 11;Х 1 Хе Ха Х 4 водород хлортил, которые обладают более высозиологической активностью, напримсравнению с 4- 3-и-хлорбензоил) -2фенил -бутановой кислотой 1" 2.Предложенный способ полученияфеноналкилкарбоновых кислот форм или ме-Хе кой фиер, по -метил- Хз С е 0 бензоулы 1 где Х Х, Хз, Х 4, и, р, й изначения,ют указанн Изобретение относится к сния новых бензофеноналккислот, которые могут найтимедицине в качестве фарпрепаратов.Применение известной реаи гидрирования ненасыщеннналкилкарбоновых кислотполучить не описанные в литфенонкарбоновые кислоты фо тил; р=0 ского рас нии, а за й среды, т формул СНе)л СЕ= СН СН ) р С 0015 гидрируют в присутствии катализатора, если Е - водород, или сначала омыляют, а затем гидрируют, если К - этил,В качестве среды в процессе конденсации могут быть использованы такие раствори- тели, как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, а в качестве растворителя при гидрировании, осуществляемом обычно на катализаторе - никеле Ренея либо окиси платины, используют метанол или этанол,Предпочтительно конденсацию, а также н последующий процесс гидрирования ведут в безводной смеси тетрагидрофурана и диметилсульфоксида,Наиболее предпочтительными согласно данному изобретению являются соединения формулы где 2 имеет значения, указанные выше,П р и м е р 1. 6-(З) -и-Хлорбензоил(-2-метилфенил) -гекс-еновая кислота А. К 3,52 г60 О/О-ной масляной суспензии гидрида натрия в 20 мл смеси диметилсульфоксида стетрагидрофураном (1: 1), охлажденной до- 2 С, прибавляют в течение ЗЗ мин, приперемешивании 10,34 г 2-метил-и-хлорбензоилбензальдегида и 18,6 г бромида о-карбоксибутилтрифенилфосфония, растворенного в 100 мл диметилсульфоксида, послечего прибавляют 100 мл тетрагидрофуранаи перемешивают сначала в течение 2 чпри температуре от 0 до - 3 С, а затем втечение 15 ч при комнатной температуреудаляют растворитель, прибавляют воду испустя 0,5 ч удаляют путем фильтрованияобразовавшуюся окись трифенилфосфония,прибавляют активированный уголь, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой, эфиром экстр агируют осадившиеся масло, эфирный слой промываютподкисленной водой, сушат эфирный слойв присутствии активированного угля, фильт.руют и доводят досуха, маслянистый осадокхроматографируют на двуокиси кремниясначала в системе растворителя хлористыйметилен-метанол (95:5), а затем в системе растворителя циклогексан-этиловыйэфир уксусной кислоты - уксусная кислота(1: 1: 0,1).Получают 8,7 г аморфной 6-(3-и-хлорбензоил) -2-метилфенил-гекс-еновой кислоты:Ру=0,39 в последней системе растворителя,Мол. вес=258,70,Вычислено, /о. С 70,07; Н 5,59; С 10,34.СюНвС 10 зНайдено, /,: С 70,1; Н 5,7; С 1 10,6,Б. 6- (3) -и-хлорбензоил - (2-метилфенил)гексановая кислота. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Получают, гидрогенизируя, 5,425 г 6-(3)- и-хлорбензоил- (2-метилфенил) -гекс- еновой кислоты в растворе в 100 мл этанола и в присутствии 110 мг окиси платины. Катализатор отделяют фильтрацией, отгоняют растворитель, очищают остаток в эфире в присутствии активированного угля, снова фильтруют осадок, отгоняют эфир, перекристаллизовывают в смеси изопропилового эфира с петролейным эфиром 1: 1 и собирают 4,34 г 6-(3)-и-хлорбензолил-(2-метилфенил) -гексановой кислоты; т. пл. 82 С. Мол. вес 344,822.Вычислено, /о: С 69,66; Н 6,14; С 1 10,28.СоНы С 10 зНайдено, /,; С 69,7; Н 6,2; С 1 10,1,П р и м е р 2. 7- (3) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил) -гептановая кислота.А. 7- (3) -и-хлорбензоил- (2- метилфенил)- гепт-еновая кислота.К 0,885 г 60 О/ю-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 10 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном 1: 1,охлажденной до 1 С, прибавляют при перемешивании и в течение 5 мин 2,585 г 2-метил-(и-хлорбензоил) - бензальдегида и4,33 г хлорида о-карбоксипентилтрифенилфосфония, растворенного в 70 мл смесидиметилсульфоксидтетрагидрофуран (1: 1),перемешивают в течение двух часов при0 С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Отгоняют растворитель, обрабатываемый остаток разбавленным растворомедкого патра, экстрагируют эфиром, содержащим 20 О/О хлористого метилена, промывают эфирные экстракты 0,5 н. растворомедкого патра, соединяют щелочные водныеслои и подкисляют их прибавкой концентрированной соляной кислоты, затем экстрагируют эфиром, сушат в присутствии активированного угля, фильтруют и доводят досуха.Получают 3,35 г аморфного продукта;Яу= 0,7 (хлор истый метилен - этанол 8: 2) .Б. 7- (3) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил)гептановая кислота,Гидрогенизируют 3,35 г 7-(3)-и-хлорбензоил-(2-метилфенил)-гепт-еновой кислотыв растворе в 25 мл метанола и в присутствии 67 мг окиси платины. Фильтруют, выпаривают досуха, растворяют полученныйпродукт в 2 н. растворе едкого натра, промывают эфиром, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляютфильтрат прибавкой концентрированной соляной кислоты, затем экстрагируют эфиромосадившееся масло, удаляют эфир, очищают остаток хлорматографически на двуокиси кремния; элюируя смесью хлористыйметилен-метанол (9: 1), а затем кристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 1,35 г 7- (3) -и-хлорбензоил- (2-метилфенил)-гептановой кислоты; т, пл, 84(,Мол. вес. 358,8.Вычислено, %: С 70,28; Н 6,46; С 1 9,88.Сз 1 НазС 10 зНайдено, %: С 70,4; Н 6,6; С 1 9,8,Хлорид о-карбоксипентилтрифенилфосфония получают следующим способом,Нагревают с обратным холодильником втечение 24 ч смесь, состоящую из 16 г7-хлоргексановой кислоты, 27,8 г трифенилфосфина и 80 мл ксилола, отгоняют ксилол, обрабатывают остаток хлористым метиленом, прибавляют эфир при перемешивании, отделяют и сушат осадок.Получают 24,6 г целевого продукта ст. пл. 165 С.П р и м е р 3, 8- (2) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил) -октановая кислота,А. 8- (3) -и-Хлорбензоил- (2 - метилфенил)окт-еновая кислота.К 520 мг 60%-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 15 мл смеси тетрагидрофуран-диметилсульфоксид 1: 1, охлажденной до 2 С, при перемешивании втечение 3 мин прибавляют 2,585 г 2-метил 3-(и-хлорбензоил)-бензальдегида и 5,49 гбромида о-карбэтоксигексилтрифенилфосфония, растворенных в 25 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном(1:1). При повышении температуры перемешивают в течение 16 ч при 24 С, охлаждают до 5 С, прибавляют 2 мл уксусной кислоты, отгоняют растворитель, остаток превращают в тесто в изопропиловом эфире иотфильтровывают нерастворимую окись трифенилфосфина, отгоняют растворитель.омыляют остаток в смеси 50 мл метанолаи 15 мл 2 н, раствора едкого натра принагревании в 80 С в течение 1 ч, отгоняютметанол, прибавляют воду, экстрагируютэфиром, водный слой обрабатывают активированным углем, фильтруют подкисляютконцентрированной соляной кислотой, осадившийся маслянистый осадок экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат насернокислом магнии, фильтруют, отгоняютэфир и получают 2,98 г 83-(и-хлорбензоил) -2-метилфенил - окт-еновой кислоты;Я=0,35 (хлористый метилен - ацетон 8: 2).Б. 8-3-(и-Хлорбензоил)-2-метилфенилоктановая кислота,Гидрогенизируют 2,98 г 8-3-(и-хлорбензоил)-2-метилфенил-окт-еновой кислотыв растворе в 40 мл метанола и в присутствии 3 г никеля Ренея, Фильтруют, выпаривают раствор итель, снова растворяютаморфный продукт, полученный выше, в5 О/о-ном растворе углекислого натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают кристаллы, которые очищают в гексане.Собирают 2,275 г 8-3-(и-хлорбензоил)-2 метилфенил 1-октановой кислоты; т, пл, 70 С,Мол, вес. 372,874, 6Вычислено, %: С 70,86; Н 6,76; С 9,51,СН,зС 10 зНайдено, /о. С 71,2; Н 6,8; С 9,3.Употребленный в качестве исходного продукта бромид а-карбэтоксигексилтрифенилфосфония приготовляют, смешивая и выдерживая при 37 С в течение 7 дней 10,21 гэтилового эфира со-бромгептановой кисло 10 ты, 11,3 трифенилфосфина и 10 мл безводного эфира.После фильтрации и промывки эфиромсушат в вакууме и получают 21,8 г аморфного бромида со-карбоэтоксигексилтрифс 15 нилфосфония.Мол. вес 499,48,Вычислено, /,: С 6492; Н 646; Вг 16,00;Р 6,21,20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 Сз 7 НззВгОзРНайдено, /,: С 65,3; Н 6,5 Вг 15,7; Р 6,3.П р и м е р 4, 10- (3) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил) -декановая кислота,А, 10- (3) -и-Хлорбензоил- (2-метилфенил)- дек-еновая кислота.К 0,960 г 60 О/о-ной маслянистой суспензии гидрида натрия в 20 мл смеси диметилсульфоксид-тетрагидрофуран (1: 1), охлажденной до 0 С, при перемешивании прибавляют в течение 10 мин 16,44 и йодида со - карбэтоксиоктилтрифенилфосфония и 5,17 г 2-метил-и-хлорбензоилбензальдегида, растворенных в 150 мл смеси, состоящей из диметилсульфоксида и тетрагидрофурана 1: 1, перемешивают в течение трех часов при 0 С, а затем дают температуре подняться до 23 С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток кипящим изопропиловым эфиром, охлаждают до 0 С и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Фильтрат выпаривают досуха и омыляют в смеси 30 мл 2 н. раствора едкого патра и 100 мл метанола при 75 С и при перемешивании в течение 1,5 ч отгоняют растворитель, прибавляют воду, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкнсляют фильтрат концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром, обрабатывают активированным углемэфирный слой, фильтруют, доводят досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (1:1:0,1) и получают 6,9 г маслянистого продукта.Б. 10-3-(и-Хлорбензонл)-2-метилфеннл 1- декановая кислота,Гидрогснизируют 6,89 г 10-3-(и-хлорбензоил)-2-метилфенил-дек-еновой кислоты в растворе в 100 мл этанола в присутствии 140 мг окиси платины в течение 45 мин, после фильтрации отгоняют растворитель, очищают остаток в эфире в присутствии активйрованного угля, а затем перекристаллизовывают из смеси эфир и петролейный эфир (1:1),7Получают 5,56 г 10- 3- (л-хлорбензоил) -2 метилфенил -декановой кислоты; т, пл. 74 С.Мол. вес, 400,93.Вычислено, о/о: С 71,89; Н 7,29; С 1 8,84.С 24 Н 2 С 10Найдено, о/О. С 71,8; Н 7,2; С 1 8,6,Взятый в качестве исходного продуктайодид в-карбэтоксиоктилтрифенилфосфонияприготовляют следующим образом.К 34,85 г этилового эфира в-йоднонановой кислоты прибавляют 35,34 г трифенилфосфина и 120 мл безводного бензола; нагревают в течение 21 ч 30 мин с обратнымхолодильником, отгоняют бензол, промывают остаток эфиром, сушат в вакууме, собирают 63 г йодида со-карбэтоксиоктилтрифенилфосфония.П р и мер 5. 12-3-(и-Хлорбензоил)-2-метилфенил -додекановая кислота.А. 12-3-(о-Хлорбензоил)-2-метилфенилдодек-еновая кислота.К 1,07 г 60 О/о-ной маслянистой суспензиигидрида натрия в 10 мл смеси диметилсульфоксид-тетрагидрофуран (1: 1), охлажденной до 0 С, прибавляют перемешивая в течение 5 мин 6,17 г бромида а-карбоксидедцилтрифенилфосфония и 3,12 г 2-метил-ахлорбензоилбензальдегида в растворе в68 мл смеси диметилсульфоксида-тетрагидрофуран (1:1).Перемешивают в течение 2 ч при 0 С, азатем при повышении температуры до комнатной перемешивают в течение 16 ч доводят досуха, обрабатывают остаток водой,промывают эфиром, подкисляют водныйслой концентрированной соляной кислотой,экстрагируют эфиром, сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат досуха, после очистки путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен-ацетон (85:15), азатем перекристаллизации в пентане.Получают 2,68 г 12-3-(а-хлорбензоил)-2 метилфенил - додек-еновой кислоты;т. пл. 49 С,Мол. все 426,98.Вычислено, /,: С 73,18; Н 7,31; С 1 8,30.С 2,Нз С 10 зНайдено,: С 73,3; Н 7,4; С 1 8,6.Б, 1243- (и-хлорбензоил) -2-метилфенил- додекановая кислота.Гидрогенизируют 2,07 г 12-3-(л-хлорбензоил)-2-метилфенил-додек-еновой кислоты в растворе в 60 мл метанола и в присутствии 3 г никеля Ренея в течение 2 ч, Фильтруют, доводят досуха и перекристаллизуют в изопропиловом эфире.Получают 1,328 г 12-3-(и-хлорбензоил)- 2-метилфенил-додекановой кислоты; т. пл.79 С.Мол. вес 429,Вычислено, о/о: С 72,79; Н 7,75; С 1 8,26.Найдено, о. С 73,0; Н 7,9; С 1 8,2, Взятый в качестве исходного продуктабромид в-карбоксидецилтрифенилфосфонияприготовляют следующим образом.К 5,3 г 11-бромундекановой кислоты при 5 бавляют 5,24 г трифенилфосфина, перемешивают смесь, нагревают в течение одногочаса при 90 С, охлаждают и обрабатывают10 мл смеси хлороформэтанол 20:1 прибавляют 5 мл эфира, декантируют органи 10 ческий слой и сушат остаток в вакууме допостоянного веса.Получают 6,6 г целевого продукта,Мол, вес. 527,44.Вычислено, о/,: С 66,03; Н 6,88; Вг 15,15;15 Р 587,СьНз 6 Вг 02 Р Формула изобретения Способ получения бензофеноналкилкарбоновых кислот общей формулы Х - СООН3 Х 55 5 О где 7 -- алифатический углеводородный остаок(СНз) лп -- целое число от 5 до 11;Хь Х Хз, Х 4 - водород, хлор или метил, отлич а ющийся тем, что карбоб 5 нильное соединение формулы Найдено, о/о: С 66,5; Н 7,1; Вг 15,5; Р 5,5.П р и м е р 6. 3- (и-хлорбензоил) -2-метилфснил -геке-еновая кислота.4,50 г 4- 3- (и-хлорбензоил) -2-метилфенил-бутиральдегида и 5,48 г карбэтоксиметилснтрифенилфосфорана в 100 мл толуола перемешивают и нагревают с обратд 5 ным холодильником в инертной атмосферев течение 17 ч, отгоняют толуол и омыляют остаток в присутствии 30 мл 2 н. раствора едкого патра и 50 мл метанола, нагревая до 75 - 80 С, отгоняют метанол, прибавляют 3 О воду, промывают эфиром, содержащим 20 хлористого метилена, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, обрабатывают активированным углем, отгоняют эфир, хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью хлористый метиленметанол 95:5, перскристаллизовывают в изопропиловом эфире и, наконец, собирают 2,015 г 6- 3-(и-хлор О бензоил) -2-метилфенил -геке-еновой кислоты; т. п. 115 С.Мол, вес 342,802.Вычислено, о/о: С 70,07; Н 5,59; С 1 10,34,С 20 Н 19 С 10345Найдено, о/о, С 69,9; Н 5,6; С 1 10,3.Заказ 552/1 Изд.235 Тираж 520 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5типография, пр. Сапунова, 2 где Х, Х 1, Х Х Х 4 имеют указанные значения,где Х 1, Х 2, Х Х 4, а, р, К имеют указанные значения, который гидрируют в присутствии катализатора, если 1 с, - водород, или сначала омыляют, а затем гидрируют если Й - этил.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в смеси безводного тетрагидрофурана и диметилсульфоксида.3, Способ по п. 1, отличающийся тем,конденсируют с соединением формулы(Сф Нб)з Р СН (С Нф)р СООТГ 1где Й - водород, этил;5 р=0 - 11, в среде органического растворителя сначала при охлаждении, а затем при температуре окружающей среды и получают при этом продукт формулы И что процесс гидрирования ведут в присутствии катализатора - никеля Ренея илиокиси платины.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе15 1. Адчапсез 1 п огдап 1 з С 11 егпЫгу. Методаапс 1 гезц 11 з, и, 1 ч. Ч. 1960, р. 83.2, Патент Франции2150 б 31, С 07 С,опублик. 1972,