Способ получения 1-фенокси-2-гидрокси-3-цикло алкиламинопропанов или их солей

328562 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаМ. Кл. С 07 с 43,20 Заявлено 16 тт 11.1970 ( 1460540/23-4) Приоритет 23 Х 11.1969,Р 1937477,7, ФРГ Опубликовано 02.11,1972. Бюллетень М 6 йомитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРДата опубликования описания 29 Л 1.1972 Авторыизобретения Иностранцы Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Хельмут Штеле, Карл Цейле,Альбрехт Энгельхардт и Вернер ТраунэккерЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-ГИДРОКСИ-ЦИКЛОАЛКИЛАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙгде от и Рг - водород или алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,заключается в том, что я-нафтол обрабатывают сначала эпихлоргидрином и едкой,щелочью, а затем алифатичес 1 ким амином с выделением целевого продукта в,виде хлористоводородной соли,Применение иного исходного сырья позволило получить ноевые соединения с ценнымитерапевтическими свойствами, которые могут 2найти применение в качесчтве физиологическиактивных веществ.Предлагаемый опособ получения 1-фенокси 2-гидрокси -3- циклоалкилахтинопропанов илиих солей формулы 3 Изобретение относится к области получения не описанных в литературе основных эфиров аминопропанолов, в частности 1-,феноюси- гидрокси-циклоалкиламинопропанов или их солей.Известный способ полученття основных эфиров я-нафточа общей формулы где Р -- а,чкил, содержащий до 5 атомовуглеродд;Йт - нитрило-, карбокси-, гидрокси-, амино-, ннтро-, алкилтио-, алкокси-,алкснплакси-, алкинилокси-, алкиламино, диалкиламино-, арилоксн-,аралкокси-, ацплокси- или ациламиногруппа, содержащая до 5 атомовуглерода, дрилахттьпструттпа с содержанием до 1 О атомов углерода илитрифторметильная группа, а такжеалкил, алкенил, алкинил, гидроюсиал кил, ал коксиа ч кил, а отттноалкил,алкилазтиноалкил, дидлки чаминоалкил, нитрилоалкил, длкокснкарбонил,алкиламинокарбо 1 тил, ацил, атомгалогена;Кг - водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атомгалогена, нитрило-, алкоксигруппа;Рз - ,водород, атом галогена, алкил илиалкоксигруппа, содержащая до5 атомов углерода;и - целое число от 2 до 7, 328562заключается в том, что соединение формулы где 1 х, и К имеют вышеуказанные значения; Х - СН 2 - СН 2 Бли - СНОН - СН 2 - Х; О Х - атом галогена,подвергают взаимодействию с циклоалкиламином обшей формулы где К и п имеют вышеуказанные значения, в среде спирта при нагревании, лучше прц температуре кипения растворителя. Получаемое при этом основание выделяют или переводят известным способом в лористоводородную,соль.Синтезированные соединения содержат асимметрический атом, углерода и могут быть получены как в виде рацемата, так и в виде оптических антиподов, причем последние можно получить разделением рацематов такими кислотами, как дибецзоил-винная или 0-3- бромкамфора-сульфоновая.П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфеноюси) -2-гидрокси - 3 - (1-метилциклогексиламино) лролана.8,75 г (0,05 моль) эпоюсида 1- (2-цитрилфенокси) -2;3-пропана растворяют в 100 мл этанола и прибавляют к 25 мл (2 люль) раствор а 1-метилциклогексил амина. После кипячения в течение 2 час с обратным холодильником отдистиллируют растворитель, а остаток настаивают 200 мл воды. Раствор подкисляют НС 1, нагревают до 60 С и отделяют от нерастворимого остатка, Охлажденную водяную фазу поеле извлечения эфиром подщелачивают Х)аОН, а вьппадающее основание экстрагируют эфиром, Органическую фазу промывают водой и высушивают цад МЯО. После отдистиллирования эфира остающееся кристаллическое основание перекристаллизовывают из уксусного эфира с прибавлением петролейного эфира. Сухое вещество растворяют,в небольшом количестве ацетоиитрила, затем прибавляют эфирный НС 1, а кристаллический гидрохлорид отсасывают, Выход продукта 5,8 г т.,пл. 163 - 165 С.П р и м е р 2, Гидрохлорид 1- (2-нитрилфенокси) -2-гидрокси - 3 - (1-метилциклопецтиламино) пропана.7,8 г (0,45 моль) эпоксида 1- (2-ццтрилфенокси) -2,3-пропана растворяют в 100 мл метанола, затем прибавляют 5,5 г (0,55 моль) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1-метилццклоцецтиламица и в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. После отдцстиллирования растворителя остаток настаивают 1 ц. НС и отделяют нерастворимые компоненты. После извлечения эфиром водцой фазы последнюю подщелачивают хаОН, и выпадавшее основание поглощают эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат цад МдЯО. После отдистиллировавия эфира кристаллическое основание растворяют в этацолеприбавляюг эфирный НС 1, а выпадающий гидрохлорид отсасывают. Его перекристаллизовывают из этанола с прибавлением эфира. Выход продукта 4,5 г, т. пл.132 в 1 С,П р и м е р 3. Гидролорид 1-(2-бромфецоюси) -2-гидрокси - 3- (1 - метилциклопентиламицо),пропана.1( 7,5 г (0,33 моль) эпоксида 1-(2-бромфецокси) -2,3-пропана после растворения в 80 мл этацола прибавляют 5 г (0,05 моль) 1-метилциклопецтиламица и 2 час кипятят с обратным холодильником, После отдистиллировация этацола в вакууме остаток растворяют в небольшом количестве этанола и прибавляют эфирный НС. Выпадающее в виде кристаллов вещество перекристаллизовывают из этацола с агрибавлением эфира. Выод продукта 8,2 г, т. пл. 156 - 157 С.П р и м е р 4. Гидролорид 1-(2-хлор-метилфенокси) - 2-гидроюси- (1 - метилциклопентил а мино),прон ан а.6 г (0,04 мо гь) эцоксида 1-(2-лор-метилфецокси) -2,3-пропана растворяют в 80 мл этацола, затем, прибавляют 5 г (0,05 люль) 1-метилциюлопентиламина и 2 час с обратным холодильником нагревают до кипения. После отдистиллирования растворителя в вакууме остаток растворяют в этаноле и лодкисляют эфирным НС 1. Выделенный кристаллический продукт перекристаллизовывают из этанола с прибавлением эфира. Выход продукта 8,2 г, т. цл. 170 - 172 С.П р и м е р 5, 1 идрохлорид 1-(2-бромфецокси) -2- гидрокси -3-(1-метилциклогеюсиламицо) пропана.1( 6,9 г (0,03 моль) 1-(2-бромфенокси)-2,3- пропацового эпоксида после растворения в 80 мл этанола прибавляют 4,5 г (0,04 моль) 1-метилццклогексиламица и в течение 2 час кцпятят с обратным холодильником. Получаемый после огдистиллирования растворителя в вакууме остаток растворяют в этаноле, затем прибавляют эфирный НС 1. Выпадающий гидролорид перекристаллизовывают из этанола(эфира. Выход 5,2 г, т. пл. 157 - 158 С,1 р и м е р 6, Гидрохлорид 1- (2-пропаргилоксифецокси) -2- гидрокси- (2-метилциклогексиламицо)пропана,6,1 г (0,03 моль) эпоксида 1-(2-пропаргилоксифенокси)-2,3-пропана растворяют в 75 мл этацола, затем прибавляют 4,5 г (0,04 люль) 1-метилциклогексиламина и 2 час нагревают до кипения, Затем отдистиллируют раствори- тель, остагок растворяют в этацоле и подкис 328562лякт эфирным 1 С. Кристаллический гцчрохлорид отделяюг и перекрцсталлизовыва)от из этацола с прибавлением эфира. Выход 6,2 г, т. пл. 137 - 138 С.П р и м е р 7. Оксалат 1-(2-аллилоксифецокси) -2-гидрокси-(2 - метилциклогексилам)шо) пропана.6,2 г (0,03,)голь) эпоксида 1-(2-аллилоксифецокси) -2,3-пропана растворяют в 60 л этацола, после чего прибавляют 4,5 г (0,04 )голь) 1-метилциклогексиламица и в течегцие 2 час кипятят с обратным холодильником. После отдистиллировация растворителя остаток растворяют в эфире, а к раствору прибавля)от эфирный раствор щавелевой кислоты. Кристалл:)ческий оксалат церекристаллизовывают из этацола с прибавлением эфира. Выход 5,9 г, т. цл. 141 - 143 С.П р и м е р 8. Гидрохлорид 1-(2-этицилфецокси) - 2 - гцдрокси- (1-метилциклопецтиламино)пропана.7,5 г (0,04 люль) 1-(2-эти)гилфсцокси)-2,3- эпоксицроцала растворя)от в 80 .л этацола, к распвору лрибавляют 5 г (0,05 яо.гь) 1-метилциклопецтиламица и в течение 2,5 гас нагревают с обратным холодильником. Оста)ощийся после отдистичлирования растворителя остаток растворяют в этано.че, а к рас. твору прибавляют эфирный НС 1. Вы:)адающий бесцветный кристаллизат перекристаллизовывают из этацолаэфира. Выход продукта 6,7 г, т. пл.71 - 173 С.П р и м е р 9. Гидрохлори;) 1-(2-хлор-метилфецокси) -2 - гичрокси -3-(1-метилцик чогекси,чамицо) пропана.Согласно примеру 4, из 1-(2-хлор-метилфецокси) -2,3-эпоксипропаца и 1-метилниклогексилахгина готовят основание вышеуказанного вещества. Со чь хляористоводородцой кислоть) лолучак)т расгворением в этацоче ц подкисле)гнем эфирным НС 1. Т. цл. 174 - 177"С.П р и м с р 10. Гцдрохлорид 1-(2-хлор-метилфецоксц) - 2- п)дрокси -3- (1-этилциклогексил с)х) и но) пропал)1.Как ог)исано в примере 4, взаимодействием 1-(2-хлор- метилфецокси) -2,3-эпоксипропаца с 1-этилциклогексиламином готовят основание указанного выше вещества. Т. гьц полученной из него в соответствии с примером 4 соли хлористоводородцой кислоты 179 - 180 С.П р и м е р 11. Гидрохлорид 1-(2-цитрилфенокси) - 2-гидрокси - 3- (1 - этилциклогсксиламицо)пропана.Согласно примеру 1, из 1-(2-цигрилфенокси) -2,3-эпоксипропаца и 1-этилциклогексиламица приготовляют основание вышеуказанного вещества. Получаемая цз цего соль 11 С 1 имеет т. пл. 157 - 158=С.П р и м с р 12. Гцдрохлорид 1-(2-пропарги,чоксифецокси) -2- п)дрокси- (1-метили)гклопецтиламицо) цро:)аца.Как указа;)о в примере 6, из 1-(2-пропаргилоксифецокси) -2,3-эпсксипропаца и 1-метил- циклопе)гтилахги)га получают свободное осцо 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ванне вышеназванного вещества. Его т. пл. после црсвращеция в соль НС 167 - 168 С.П р и м е р 13. 1 идрохлорид 1-(2-аллифенок:и) -2-пгдрокси - 3- (1- метилциклопентиламицо)пропана.Аналогично примеру 7 пз 1-(2-аллилфецокси) -2,3-эпоксипропана и 1-метилцик.чопентиламина готовят основание вышеуказанного вещества. Т. пл. соли НС 110 - 111 С.П р и м е р 14. Гидрохлорид 1-(2-этинилфеггокси) -2 - гидрокси -3- (1-метилциклогексиламцнопропана.Согласцо примеру 8, из 1- (2-этилилфенокси) -2,3-э )оксипропана и 1-метилциклогексиламица получают свободное основание. Т. пл. хлористоводородцокислой соли 184 - 185 С.П р и м е р 15. Гидрохлорид 1-(2-метил- цитрилфецокси) - 2-п)дрокси -3- (1-метилциклогексиламццо) пропана.По примеру 1 из 1-(2-метил-нитрилфенокси) -2,3-эцоксипрог)ана и 1-метилцпклогексиламица готовят свободное основание. После превращения в соль НС 1 т. )пл. 206 - 207 С.П р и м е р 16. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфецоксц) -2-гидрокси- (1- изопропилциклогексиламшго) пропана.Взаимодействием 1- (2-нитрилфецокси) -2,3- эпоксипро;)аца с 1-изопропилциклогексиламицом, согласно примеру 1 приготовляют указанное вещество в виде овободцого основания, Получаемый из последнего растворением в этацоле и цодкцслецием эфирным НС гидрохлорид пл авится при 200 в 2 С.П р и м с р 17. Гилрохлорид 1-(2-хлор-метилфг покои) -2 - ги,чрокси-(1 - метилциклогептил амино)пропана.Аналогично примеру 4 из 1-(2-хлор-метчфецокси)-3,3- эпоксцпропана и 1-метилццк,чогептилам;)ца получа)от свободное основание, а из последней - подкислециег эс)ир)гым НС вышеуказанный тидрохдчорич с т.,пл.191 в 1 С.Г 1 р и м е р 18. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфецокси)- 2 - гидрокси - 3 - (метцлциклогептиламино)пропана.Согласно лримеру 1, из 1- (2-нитрилфенокси) -2,3-эпоксипропаца и 1-метилциклогептиламица можно лолучить основание и соответствующую указанную соль с т. п.гчи 160 - 16 сСГ 1 р и м е р 19. Гидрохлорид 1-(2-пропаргилоксифецокси) -2-гидрокси -3-(1-метилциклогептиламино) пропана.Гз эпоксида 1-(2-пропаргилоксифенокси)- 2,3-пропана и 1-метилциклогептиламина готовят основание, а из последней растворением в этаноле и )подкислением эфирным НС 1 - вышеназванную соль с т. )пл. 110 - 111 С.П р и м с р 20. Гидрохлорид 1-(2-аллилфенокси) -2- гидрокси- (1-метилциклогептиламицо)пропана.Из 1- (2-аллилфенокси) -2,3-эпоксипропаца и 1-метилциклогептиламица, как описано в при,гере 7, получают свободное основание вышеуказанного вещества. Изготовленный из него гидрохлорид имеет т. пл, 124 в 1 С.П р и м е р 21. Гидрохдорид 1-(2-аллилоксифенокси) -2- гидрокси -3 (1-метилциклогексиламино)пропана.По примеру 7 из 1-(2-аллилоксифенокси)- 2,3-зпоксипропана и 1-метилциклогексиламина приготовляют свободное основание. Т. пл, получаемого из него гидрохлорида 97 - 99 С.П р и м е р 22. Оксалат 1-(2-аллилоксифеноиси).2-гидро 1 сси- (1- метилциклэпентиламино)пропана.Согласно аримеру 7, 1- (2-аллилоксифенокси) -2,3-эпоксипропан подвергают взаимодействию с 1-метилцоклопентиламином. Получаемое свободное основание растворяют в этаноле и л 1 одкисляют раствором щавелевой кислоты в эфире. Т. пл. оксалата 100 - 101 С.П р и м е р 23, Оксалат 1- (2-гидроксиметилфенокси) -2 - гидрокси - 3- (1-метилциклогексиламино) прот 1 ана.Из 1- (2-гидроксиметилфенокси) -2,3 - эпоксипрот 1 ана и 1-метилциклогексиламина, как указано в примере 1, получают основание вышеуказанного вещества. Изготовленный из него оисалат п,лавится при 211 - 212 С.П р и м е р 24. 1- (2-нитрилфенокси) -2-гидрокеи- (1-метилциклогексиламино) пропан НС 1.19,5 г (0,1 моль) 1- (2-,нитрилфенокси) -2,3- эпоксипропана растворяют в 100 мл спирта и к раствору прибавляют 13,5 г (0,12 моль) 1-метилциклогексиламина. Затем раствор,кипятят с обратным холодильником 2 час, после чето отдистиллируют растворитель, Остаток два раза.перекристаллизовывают из уксусного эфира с прибавлением кипящего при 40 С петролейного эфира. Выход продукта 20,4 г.5 г основания при помощи эфирной соляной кислоты превращают в гидрохлорид. Выход эфира после перекристаллизации из спирта 4,6 г, т. пл. 166 - 168 С.П р и м е р 25. Гидрохлорид 1-(2-нитрил- метилфенокси) -2- гидрокси -3- (1-метилциклогеысиламино) пропана,Согласно примеру 1, из эпоксида 1-(2-нитрил-метилфенокси) -2,3-пропана и 1-метилциклогексиламина в этаноле при натревании получают сначала основание, а затем гидрохлорид с т. пл. 173 - 176 С.П р и м е р 26. Гидрохлорид 1- (2-нитрил- метилфенокси) -2 - гидрокси - 3- (1-метилциклогептил а мино) прои ап а.Аналогично примеру 1 из эпоксида 1- (2- нитрил- метилфенокси) -2,3-пропана и 1-метилциклогептиламина в этаноле нагреванием с обратным холодильником тотовят основание, а из непо - соль НС 1,с т. пл. 192 в 1 С.Пример 27. Гидрохлорид 1-(2-нитрил- метилфенокси) -2- тидроиси - 3) - 1-метилциклопентил амино) пропана.Из эпюксида 1-(2-,нитрил-метилфенокси)- 2,3-пропана и 1-метилциклопептиламина готовят в соответствии с двумя предыдущими примерами сначала основание, а из н";го - соль КС 1. Т. пл. 143 - 146 С.Аналогично нрсдыдущим примерам получают 1-(2-,нитрил- хлорфенокси) -2-гидрокси- (1 - метилциклогеисиламино)пропан НС 1 с тпл. 194 - 196 "С и 1- (2-аминофенокси) -2- гидрокси- (1 - метилциклогексиламино) пропан 2 НС 1 с т. пл. 235 - 237 С. Предмет изобретения 10 1. Способ получения 1-фенокси-гидрокси 3-циклоалкиламинопропанов или их солей общей формулы К 1 0 СН - СНОН- СН, - 11 Н - С (,СНг)пн 3 К35 45 осн, - г,й 50 где К и К имеют вышеуказанные значения; 2 - СН, - СН или - СНОН - СН, - Х; О 55 Х - атом галогена,подвергают взаимодействию с циклоалкиламином общей формулы 1 Н С СН 2)д60 где Р и п имеют вышеуказанные.,значения,65 в :реде спирта при нагревании и полученное где 1 - алкил, содержащий до 5 атомов20углерода;Р - нитрило-, карбокси-, гидрокси-, амино-, нитро-, алкилтио-, алкокси-,алкенилокси-, алкинилокси-, алкил.амино-, диалкиламино-, арилокси-,25аралкокси-, ацилоиси- или ациламиногруппа, содержащая до 5 атомовуглерода, ариламиногруппа с содержанием до 10 атомов углеродалибо трифторметильная группа, а30также алкил, алкенил, алкинил, гидро 1 ссиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, нитрилалкил, алкоксикарбонил, алкоксиаминокарбонил,ацил, атом галогена;В - водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атомгалогена, нитрило-, алкоксигруппа;Кс - водород, атом галогена, алкил или40ал.кокситрупп а, содерж ащая до5 атомов углерода;и - целое число от 2 до 7,отличающийся тем, что соединение формулы328562 10 Составитель М. Меркулова Техред Е. Борисова Редактор Л. Ильина Корректор Е, Зимина Заказ 812 г 5 Изд. М 2 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раутпская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 при том основание выделяют или переводят известном способом в хлористоводородную соль. 2. Способ по п. 1, от,гичаюгцнг 1 ся тем, что процесс ведут при температуре кипения растворителя.