Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее эфира или ее соли

ОП ИС ИЗОБР К ПА(23) П итет 15,08,7 осударственими комит Совета Министров ССС по делам изааретенийи атирытий(45) Дата опубликов ностран ельмут ойфель, Эонст Зеегер 72) Авторы изобретения льфхард Энг Иозеф Никкль и Гю ельгардт Г И УДстранная фирмаКарл Томэ ГмбХ(ФРГ) 1) аявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННОЙ БИФЕНИЛМА КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРАИЛИ ЕЕ СОЛИЙ Изобретен ния новых пр замещенной б формулы 1В 1 я к способифенилаяной кис ие относи оизводных а именно,лоты общей илма Не - СООН 1 СН- СНа - МдНа 1 где Ы - атом галогена,или ее эфира, или ее сопи с неорганическими или органическими основаниями. 10Основываясь на известной в органическойхимии реакции получения кислот карбоксилированием реактива Гриньяра двуокисью углерода с последующим кислотным гидролизомполученных соединений, получены норьте, не 15описанные в литературе соединения, которыепо сравнению с известными соединениямитого же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами,Соединения общей формулы Г получают 20путем взаимодействия соединения Гриньяраобщей формулы 11 где радикал Ы имеет вышеуказанноезначение и На 6 - атом гапогена,с двуокисью углерода в растворителе.В качестве растворителя для соединенияГриньяра общей формулы 11 предпочтительноприменяют эфир, например диэтиловый эфир.При этом освобожденный от остатков магния, эфирный раствор выливают на твердуюизмельченную двуокись углерода; После испарения избыточной двуокиси углерода, ралагают минеральной кислотой, отделяютэфирную фазу и из нее изолируют кислотуобщей формулы 1Соединения общей формулы 1, которыепопучают не из оптически активных промежуточных продуктов, получают в виде рацематов, которые легко могут быть расщеплены посредством фракционированной кристаллизации их сопей с оптически активнымиоснованиями в два оптически активных изомера, Особенно выгодным при этом оказалось расщепление рацемата с хинином,Кислоту общей формулы 1, в случае желания, затем можно переводить в нее эфирыизвестным способом, или в соли, напримерв соли с неорганическими или органическими Основаниями, В качестве органических оснований особенно выгодными Оказались диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пиперазин, 5Исходные соединения Общей формулы 11 получают из 2-(4-бифенилил)-1-пропилгалогенида общей формулы Л 1 СНзСН - СН 2 На 1 10 СН 2 переводимыи при нагревании с тригалогенидом фосфора, например с трпбромидом фосфора, в соответствующее соединение общейформулы П 1,П р и м е р 1, 3-(2-фторбифенилил)-масляная кислота.2,1 г (0,086 г атом) магния подвергают взаимодействию с раствором из 24,6 г-пропилбромида (попучен из 2-(2-фтор-бпфенилил)-1-пропанола; т,пл. 72-73 ОС; стрибромидом фосфора) в 400 мл сухогоэфира при 30-35 С в реактив Гриньяра. Йеокантпруют охлажденный раствор от остатковмагния и наливают его, размешивая, в небольших попциях приблизительно на 50 гтвердой размельченной двуокиси углерода,После выпаривания избыточной двуокиси углерода расщепляют соляной кислотой, отдегде На 1 означает атом галогена, пред;почти" ельно атом йода или брома, путемпереведения в сое, инение Гриньяра,15Взаимодействие проводят в простом эфире, например в диэтиловом эфире или в диоксане при температурах до точки кипения применяемых растворителей, Соединения Об.цей формулы 111 могут быть получены, например взаимодействием замешенногосоответственно бифенила с хлоридом моноэтилового эфиращавеле "кислоты и безводным хлоридом алюминия, причем попучают соответствующий эфир 2-(4-бифенилил)-.глиок иловой кислоты, из которого вместес л. моль бромпда метилового магния получают 2- (4-бифенилил)-2-Оксипропионовуюкислоту,.свестными методами восстановления,например посредством йодистоводородной1 полоты в уксу сной кисл Оте) можно иолунить соответствующую 2- (4-бифенилил)-цропионовую кислоту; восстановлением этойкислоты алюминийгидридом лития в простомэфире получают 2-(4-бифенилил)-пропанолОбщей формулы 1 Ч) ащающу ную ки ана); Й Формула изобрете Способ получения замещенной бифмасляной кислоты общей формулы 1 СН,СН-СН,-СООН- атоме эфира г алогена,или ее сопи, о тл и ляют эфирную фазу и водный раствор полностью извлекают эфиром, Получаемый изобъединенных эфирных растворов сухой остаток поглощают в уксусном эфире и смешивают с циклогексиламином, Получают 14,4 гсоли циклогексиламина (47% от теории)т.пл. 160-162 С,)Свободная 3-(2-фтор-бифенилил)-масоляная кислота плавится при 97-98 С.Аналогичным образом попучают следующие соединения:3-(4-фтор-бифенилил)-масляная кислота; т,пл. 141-143 С (этанол);3- (2-хлор-бифенилил)-масляная кислота; т. пл. 128-129 С;3-(3-хлор-бифенилил)-масляная кислота; т.пл. 106-108 ОС.П р и м е р 2, Разделение рацемической 3- (2-фтор-бифенилил) -масляной кислоты на оптически активные составные части.77,5 г (0,3 моль) 3-(2-фтор-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в 1,5. лэтанола и смешивают с раствором из 97,2 г(0,3 моль) хинина в 1,5 л этанола. Попучают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б, Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л),причем получают правовращающуюся 3- (2-фтор-бифенилил) -масляную кислоту, т,пл.о87-88 С (из циклогексана); Щ +34,4,Выход 5,5 г.Из фильтрата Б удаляют растворитель иостаток поглощают в горячем метаноле(500 мл). При охлаждении осаждается осадок, который отсасывают и выкидывают.фильтрат еще 4 раза обрабатывают такимже образом метанолом, Оставшийся привыпаривании метанола остаток растворяютв 5 ОО мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаплизовывают приблизительно из 500 мл уксусного эфира.520030 Составитель Н. ТокареваРедактор Л, Герасимова ТехредО, Луговая Корректор Н. Бабурка Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП фПатент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 5ю щ и й с я гем, что соединение Гриньяраобщей формулы Ц СНщ-сн;мнм где К имеет вышеуказанное значение,На 1 - атом галогена,подвергают взаимодействию с двуокись углерода в растворителе с последуюшим кислотным гидролизом и выделение:;. "целевого продукта в свободном виде, или в виде зфира, или в виде соли, или в виде рацемата, или в виде оптически активных изомеров.