Способ получения 7-n-1-(s)-карбоэтокси-3-фенилпропил)-(s) аланил-1, 4-дитиа-7-азаспиро(4, 4)нонан-8-х-(s)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 3-Л 0631 Ч 11ф ) ПИСАНИЕ ИЭОБРЕТПАТЕНТУ проли ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-И-(Я)-КАРБОЭТОКСИ-ФЕНИЛПРОПИЛ)-(Я)-АЛАНИЛ 1-1, 4-ДИТИА-АЗАСПИРО (4, 4) НОНАН-Х-(Я)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностк получению 7-К-(Я)-карбоэтоксифЗ фенилпропил-(Я)-аланил 1 -1,4-ди, тиа"7 -азаспиро(4,4)нонан 8-х-(Я)-кабоновой кислоты или ее фармацевти-.чески приемпемых солей, являк 1 цихся Изобретение относится к усовер шенствованному способу получения 7-М-(Я)-карбоэтокси)3 фенилпроепил-(Я)-аланил 1,4 дитиа "7=азаспиро(4,4)конан-(Я)-карбоновой кислоты, являющейся ингибитором для сни-. жения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений.Цель изобретения - снижение за грязнения окружающей среды, что дос " тигается окислением 1 карбобензйл окси 4 гидрокси-(Я)-пролина комплексом трехокись серыпнридин в ди-. метилсульфоксиде в присутствии тризтиламина и двуокисью рутения в при сутствии гипохлорита натрия,801671163 51)5,С 07 Р 409/04//(С 07 Р 409/ 207: 04, 339: 02) ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудйс тых нарушений. Цель изобретения снижение загрязнения окружающей сре. ды. Получение ведут окислением 1 е.карбобензилокСи 4-гидрокси-(Я)на до 1 е.карбобензил окСи 4-кетопролин комплексом трехокись серы пиридин в диметилсульфоксиде в присутствии триэтиламина или двуокисью рутения в присутствии гипохлорида натрия. Полученное соединение обрабатывают этандитилом в присутствии трифторида бора с последующим бт. щеплением карбобензокси=группы бро мистоводородной кислотой с получени- ае ем 1,4 дитйа) 7 азаспиро (4,4) конан)8-(Я)-карбоновой кислоты - гидробромида, которую подвергают действию И-(Я)-этоксикарбонйльЗс-фенилпрое" С)в пнл 1- (Я) -аланинсукцинидиламида,П р и м е р 1, 7-1 Н-(1-(Я)-Карбоэтокси -3 фенилпропил-(Я) -аланил -1,4 -дитиа 7 азаспиро(4,4) нонан(Я)- карбоновой кислоты.1) . 1 ф БензилоксикарбонйлМ-кето - (Я) -пролин.Способ а. 69,5 г 1 бензилоксикар- бонил транс 4 гидрокси-(Я)-пролива растворяются в 94 мп диметилсульфоксида в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре и в полученный раствор добавляют 188 мп триэтиламина, причем получается двухфазная смесь.Затем в течение 40 мин пр 0 35 С суспензию в количестве гокомплекса трехокись серы ф- пиридин добавляют в виде порций в 450 мл этилметилкетона таким образом, чтобыо не превышалась температура 35 С. Приточный сосуд дополнительно промывают еще с помощью 50 мл этилметилкетона,После того, как при добавлении комплекса трехокись серы - пиридин возникает слабое нагревание,рекоман . дуется периодически охлаждать водой реакционный сосуд. Затем в течение 5 ч осуществляют перемешивание при комнатной температуре, При последую щей технологической операции реак ционный сосуд охлаждают ледяной воф. дой и при 5 - 20 С при перемешиванииов течение 10 - 15 мин в этот реак. ционный сосуд сначала добавляют 200 мп соляной кислоты (1 ОХ) и затем 20 при комнатной температуре примешива ют 200 мп водного раствора хлорида натрия (267). Ыля удаления образо " вавшегося диметилсульфица сильный поток азота пропускают в течение 25 около 20 мин через реакционный раствор. Фазы разделяются к нижнюю (вод ную) Фазу (эмульсию) перемешивают с 500 мп этилметилкетона.В нижнюю (водную) фазу (эмульсию) вплоть до получения прозрачного раствора добавляют воду и 500 мп этила. метилкетона при перемешивании. Этил . метилкетоновые фазы соединяют и два раза промывают с помощью 300 мп асыщенного водного раствора хлорида натрия и затем осушают через Фильт рат магния, Фильтруют и полностью выпаривают под вакуумом. Из получен ного .1 бензилоксикарбонил:"4.-кето" 40 -(Б)-пролина еще в течение 1 ч при 70 С/ торр осуществляют удаление газовПолученный продукт составляет 47,6 г (72,37. 61 Ь). Это соединение расплавляется при 95 ОС.Способ б, 0,268 г двуокиси рутения при комнатной температуре вводят в колбу, Затем при перемешивании добавляют 100 мп воды и 240 мл уксусного эфира, причем образуется серо-черная суспензия, В нее при комнатной тем пературе в течение 5 мин добавляют по каплям 33,6 мп водного раствора гипохлорита натрия и еще в течение55 около 30 мин осуществляют перемешивание. При этом температура возрастает до 26 С и можно обнаружить ела бое выделение хлора. После этого в течение 5 мин до бавляют по каплям 100 мп серной кис лоты. В полученную смесь вливают раствор 74,5 г 1 бепзилоксикарбонйлетрансегидрокси-(Я)-пролина в 240 мп уксусного эфира (молочномут-. ный раствор, который бып получен при температуре ванны 50 С) и осу=о ществляют еще дополнительную промйвеку с помощью 120 мп уксусного эфира, Затем осуществляют охлаждение с по мощью охлаждающей ванны лед - спирт до 2 С, После этого при 24 ОС до бавляют по каплям 369,6 мп водного раствора гипохлорита натрия и поЛученную смесь дополнительно переме шивают в течение 3/4 ч при 2 С. Наконец, добавляют по каплям 32 мп водного раствора сульфита натрия в течение 10 мин при 2 " 5 С (рН 4,4). Охлаждающую ванну удаляют и реак ционную смесь в течениеч нагре-.овают до 16 С. Реакционная смесь йвляется двухфазным раствором. Ыля раз деления загружают 8,0 г обесцвечивающего угля, смесь в течение 10 мин перемешивают и Фильтруют. На фильтре (нутче) осуществляется промывка с помощью 100 мп уксусного эфира и за тем с помощью 200 мп воды. Состоящий из двух фаз Фильтрат разделяют на фазы.1Водную Фазу однократно экстраги руют с помощью 200 мп уксусного эфи ра. Соединенные фазы уксусного эфира последовательно промывают один раз с помощью 200 мп воды и два раза с помощью соответственно 200 мп насьвщенного водного раствора поваренной соли. Затем к фазе уксусного эфира добавляют 4 г обесцвечивающего угля, в течение 10 мин осуществляют перемешивание и фильтрование через фильтр (нутч) с прокладкой из целлюлозных хлопьев, На фильтре (нутче) осуществ ляют дополнительное промывание с помощью 120 мп уксусного эфира, фильтрат сгущается на ротационном испарителе при 50 С температуры ванны иопри вакууме в 11 торр (вакуум, полу чаемый с помощью водоструйного насоса) и затем дегазируется при 1 Торр.1 -Бензилоксикарбонил 4 кето-(Я- пролин с т. кип95 С получают согласно этому способу с выходом 67,22 с 1 Й.пропил )-(Б)-аланинбецэилэфирполумалеат в виде белого твердого веществас т, пл, 127 - 128 С,Я = 0 (вН О).7 г вышеуказанного полумалеатасуспендируют в этилацетате и с помощью насьпценцого водного растворабикарбоната натрия устанавливают зцачение рН 8. Органический слой промьпвают с помощью насьпценного водногораствора хлЬрида натрия, осушают через сульфат магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом при комнатнойтемпературе в бесцветное масло, Этомасло растворяют в 100 мл этанола,содержащем 0,7 г 107-ного катализатора палладий - уголь и прн 1,3 атм.давления водорода и комнатной температуре гидрируют в течение 2 ч. Затемсуществляют отфильтровывание от Осатка и растворитель выпаривают подвакуумом. Получаются 4 г И-(1-(Б)карбоэтокси-фенилпропил) в (Б)-алаина в виде твердого вещества с т.пл,147 - 148 С,М= +24,8 (в метайос.ле).5). И(Б)-ЭтоксикарбонйлЗ фенилпропил 1 в (Б)-аланин-сукцицимидиламид в виде масла,К раствору 8,9 г И-. 1-(Б)-карбо .этоксиЗ-фенилпропил в (Б)-аланина и4,42 г И-гидроксисукцинцмида в 64 млсухого диметилформажда добавляют7,3 г 1(3-диметиламицопропил)гЗ-этил "карбондиимид-гидрохлорида и смесьперемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь вводят в 320 ип этилацетата, промывают с помощью 100 ипводы и 100 ип водного раствора пойа-.ренной соли и осушают над безводнымсульфатом магния, После выпариванияпод вакуумом получают И(Б)-этоксикарбоцил 3-. Фенилпропил в (Б)-аланин-сукцинимидил-. амид в виде масла,6). 7-М(Б)-Карбоэтокси-фенилпропил";Б)-аланнл,4-дитиа-айаг.спиро(4,4)цонац(Б)-карбоновой кйсфлоты,Полученный согласно стадии 5Ю-Г 1-(Б)-этоксикарбоцил "3 фецилпРопил 1-(Б)-аланын -сукццнимидил-амид и9,6 г подученного согласно стадии 314-дитиа-азаспиро(4,4)ноцац-В(Б)-3 чпдроброкюда карбоцовой кислотырастворяют в 155 ип диметилформакщаи раствор охлаждают до О-. 5 ьс Затемпо каялям добавляют 8,9 иг триэтилфаенв в течение 5 мин и капельную йоф 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рокку промывают 5 ил дцметилформамида. Смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом до 50 ил и разбавляют с повмощью 150 щг воды. Посредством до-. бавления 1 н. соляной кислоты раствор устанавливают рН 4,0. Образовавшийся резинообразный коричневьп осадок 4 раза экстрагируют каждый раз порцией 100 мл этилацетата, экстракты соединяют и затем промывают с помощью 20 мл воды и 20 ип водного раст вора поваренной соли, Органическую фазу осушают через безводный сульфат магния и выпаривают, причем получают целевое соединение в виде коричнейо го масла.Для очистки сырьевой продукт (3,3 г) растворяют в 10 ил метанола, вводят в колонну Яерпадех .Н 20 (2,5 х 5,5) и отснда вымывают с помо-. щью метанола. Желательные фракции собирают, растворитель выпаривают и получают целевое соединение в виде белой пены. Аналитически чистое со единение имеет Я - -29,5 (в эта26 о ноле) .П р и м е р 2. Гидрохлорид 7- И(Б)-этоксикарбонил 3 фенилпро пил- (Б) -ала цил-1, 4-дити а 7-аз аспидно -(4,4)нонан(Б)-карбоновой кислоты.Сырой продукт, полученный согласно примеру 1, (27 г, 5,8 ммоль), растворяют в ацетонитриле (18 ип), добавляют концентрированную соляную кислоту (0,5 мл, 6 ммоль) и помещают затравку, После начала кристаллиза ции охлаждают в течение 10 ч. Соби- рают кристаллы, промывают холодным ацетонитрилом, затем эфиром и высушивают с получением кристаллов, имею щих т.пл, 176 ф"178 С (с разложением).Для рекристаллизации укаэанного вьппе продукта растворяют кристаллы (0,5 г) в горячем метаноле (1 ип), разбавляют ацетонитрилом (5 мл) и помещали затравку, Охлаждают в течение 10 ч, собирают кристаллы и высушивают их с получением соединения, названного вьппе. Т. пл. 176 -178 С, п( щ 11,2 (этанол) (аналитичес 6ки чистое вещество).П р и и е р 3, Полумалеат 7- И- -1(Б)-этокснкарбоцил"3 фенилпропил- -(Б)-аланил 1"1,4 ф-дитиа -7 с-азаспироф- (4,4)ф"нонан(Б)-карбоновой кислоты,Сырой продукт примера 1 (2,9 г 5,2 ммоль) и малеиновую кислоту2). 7=Бензилоксикарбонил,4 -дитиа=7-азаспиро(4,4)нонан 8(Б)-карбоновой кислоты.15,7 г 1-бензилоксикарбонил 4 вкето-(Б)-пролин растворяют в 45 млуксусной кислоты и 45 мл этилацетатаи в раствор добавляют 6,2 г 1,2-этандитиола. Полученную смесь перемешивают в среде азота, Затем добавляютредистиллированный бортрифторидэтерати осуществляют перемешивание в течение 4 ч,После этого реакционную смесь вводят в смесь 175 мл воды, 120 млэтилацетата и 60 мл эфираОрганическую фазу промывают 3 разас помощью соответственно 175 мл водыи 150 мл и 50 мл 1 н.водного раствора бикарбоната натрия,Водную фазу подкисляют с помощьюконцентрированной соляной кислоты дорН 1 и два раза экстрагируют с помо-.щью эфира (сначала 150 мл, затем50 мл). Органическую фазу промываютводным раствором поваренной соли,осушают через сульфат магния и выларивают под вакуумом, причем получается 7 бензилоксикарбонил,4-дитиа 7"азаспиро(4,4)нбнан(Б)-карбоновойкислоты в виде масла3). 1,4-Дитиа-. 7-. азаспиро(4,4)нонан(Б)-гидробромид карбоновой кисвлоты.Получаемый согласно второй стадии7 бензилоксикарбонил 1,4 дитиа 7.- азаспиро(4,4) нонан(Б)-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл уксуснойкислоты в атмосфере азота при перемешивании. Затем 50 мл 237 ного раСтвора бромистого водорода добавляют вуксусную кислоту и смесь перемешиваютв течение 3 ч и, наконец, в течение5 мин разбавляют с 320 мл эфира Образовавшийся осадок отфильтровывают,два раза промывают с помощью соответственно 150 мл эфира и осушают навоздухе, причем получается порошокпурпурного цвета, Этот сырьевой про"дукт растворяют в 120 мл кипящего этаиола, и в раствор добавляют б г дарко(Пагсо) (град, 6-60) После этогоосуществляют отфильтровывание в горячем состоянии и два раза производятпромывку с помощью соответственно10 мл горячего этанола. Фильтрат разбавляют с помощью 300 мл эфира и затем выдерживают в течение 1 ч Обра-.зовавшийся осадок отфильтровывают и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 два раза промывают с помощью соответственно 50 мл эфира и осушают навоздухе. Получают 1,4 дитиа 7-азаспиро(4,4)нонан(Б)-гидробромид карбос"новой кислоты в виде кристаллов бежевого цвета,4). М-(1(Б)-КарбоэтокСи "3 вменил"пропил-(Б)-алании.В пятилитровую колбу, снабженнуюмагнитной мешалкой, капельной ворднв"кой и вводящей трубкой для азота,вводят 190 г Б-аланинбензилэфир-ртолуолсульфоната и раствор 258 г2 оксо 4-фенилбутаноата в 1400 млэтанола, Смесь перемешивают в течеф"ние 2 ч в среде азотаЗатем 17,7 гнатрийцианоборгидрина добавляют втечение 90 мин при еремешивании.Раствор перемешивают в течение ночии после этого выпаривают под вакуумомпри комнатной температуре до полнойосушки, Остаток распределяют между500 мл воды и 2000 мл эфира.Раствор эфира осушают с помощьюсульфата магния и фильтруют, Затемс помощью 1,3 11 хлористого водородав эфире устанавливают рН 4, Под вакуумом удаляют эфир и излишний хло.ристый водород при комнатной темпесратуре. Остаток суспендируется в250 мл эфира и суспензию разбавляютс помощью 750 мл гексанаЗатем надосадочную жидкость декаптируют и осуществляют многократную промывку порциями эфира в300 мл. Остаток перемешивают с300 мл эфира и фильтруют в средеазота, причем получают твердый сырьеф.вой продукт. Этот продукт суспенДивруется в эфире и с помощью насыщенного водного раствора бикарбонатанатрия устанавливают щелочное значение рН. Органическую фазу осушают спомощью сульфата магния, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом прикомнатной температуре, причем получают 135 г И-(1-карбоэтоксифенола.пропил)-(Б)-аланинбензилэфира в видемасла янтарного цветаЭто .масло янтарного цвета раствовряют в 510 мл этилацетата и к раСта.вору добавляют горячий раствор 40,5 гмалеиновой кислоты в 895 мл этилацетата, Затем осуществляют охлаждениедо комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывают, Послеперекристаллизации из этилацетатаполучают М(Б)-карбоэтокси-феннл1671163 нан 8-(Б)-карбоновой кислоты формуалы 1 Ч 10 Формула из обр ет ения Способ получения 7-1 Х-(Б)-карбоэтокси -3 фенилпропил- (Б) -аланил15 1,4 -дитиа 7 азаспиро(4,4)нонан"8 хф.(3СООН 1Н В 1 или ее фариацев тически приемлемых 25солейокислением 1 карбобензилоксиа-гидрок-.си-(Б)-пролина формулы 11 НОСООНИ 30 Е 10 ОСН СНэтНИ СООВедо 1 а-карбобензилокси 4-кетоформулы 111 О О 35 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью снижения загрязнения окру"жающей среды, окисление 1-карбобензилокси 4 гидрокси-(Б)-пролина форйуб"0 лы 11 до 1 а-карбобензилокси 4 а"кето-Бпролин формулы 111 проводят комплексом трехокись серы " пиридин вметилсульфоксиде в присутствии тэтиламина или двуокисью рутения5 присутствии гипохлорита натрия. Н 1СООВ днарив одеистви оторый подвергают взаи тандитилом в присутств ора, полученную 7 бенз нйлб"1,4 -дитйац 7 азаспир ии трифторидилоксикарбоа- -(4,4)-но И.Еочаровадюкова Корректор В.Гири Составит ц ТехредЛедактор Н,Ки Заказ 2760 Тираж 225 Подпис ноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытия113035, Иоскваэ Ж, Раушская наб., д. 4/5 ГКНТ СССР роиэводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,30(0,7 г, 60 ммоль) растворяют в горячем ацетонитриле (18 мл) и охлаждаютв течение 1 О ч, Собирают кристаллы,промывают холодным ацетонитрилом иоставляют сушить с получением названного вьппе соединения в виде таннированных кристаллов (1,6 г), аналитически чистое вещество имеет т, пл,124126 оСф -14,3 (этанол). Е 100 С нН СН 31 й и СООН О вСООН1СООБЩА отщеплением карбоб ензоксигруппыбромистоводородной кислотой переводят в 1,4 дитйа 7 азаспиро(4,4) нонан(Б) - карбоновая кислота-гидро"бромид формулы Ч