Способ получения 1, 2-транс-арилгликопиранозидов

(51Ыыйа 8СЕИЕ 1 Гь.1" ЧСИЯ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ЕТЕПЬСТВУ Н АВТОРСКОМУ инюдением времен соверения инние относитсяому способу полх стереоизомер Изобреенствова х Форм идов, к ш дивидуал ьнь 1,2-трансторые облад иостью и я илгликопирано ют биологичес ои актив няе ными ляются промеж тивоопу- епаратов при полученииротивовирусных одуктамилевых и Цель из тил- ,1 г ощение про- пиранозиов - достиетения ния арилгление их вых цесса пол дов и погается пу в качест- хфторис- щ м использова тора эфирата а,атализ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Новик Е,Р., Соколов ВЛСтуденцов Е.П., Захаров В.И. Стерео"селективность реакции при гликозидном центре углеводородов У. Синтез1,2-транс-арилгликозидов по Гельфериху при катализе ортофосфорной кислотой. - ЖОХ, 1986, т, 56, Р 1,с. 181-.187.Ацй 1 сЬУа Т.0., 1 п 81 е Т.К.,Вове Т.1. Био 1 ез 3 п Ье зсаппссИогЫе саа 1 узей 81 усояЫаоп оЙрЬепо 1 ез, - 1 пйап. Л.Селеш. 1971,9, У 4, р. 315-317.(57) Изобретение относится к химий сахаров, в частности к получению дивидуальных стереоизомерных Форм 1,2-транс-арилгликопиранозидов, иможет быть использовано в медицине. Цель - увеличение выхода и упрощение процесса. Синтез ведут из ацетатовсахара и фенолов в присутствии катализатора - эфирата трехфтористога бора, при молярном соотношении реагентов 1:(1, 05-1, 15):(0,05-1,0), и 15-25 С (2-70 ч) в среде бензола или хлористого метилена, Выделение и очистку продуктов ведут кристаллизацией из этанола (без применения хроматографии). Эти условия в сравне нии с известными повышают выход до . 50-70%, т.е. в 1,5 раза 2 табл,того бора ВР (С Н)О и собл1,установленных температурных иных параметров процессов и соотнния реагентов.П р и м е р 1. Фенил-тетра-О148292 50 перемешивают от руки и оставляют при 20 С на 70 ч с защитой от влаги воздуха.Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, органический раствор5 промывают водой (1 х 100 мл), 1 н. раствором едкого натра (2 х 50 мл), опять водой до нейтральной реакции (2 х 100 мл), сушат над безводным суль фатом натрия, растворитель упаривают досуха в вакууме (остаточное давление 30 мм рт.ст.) при температуреобани не выше 40 С, Остаток перекристаллизовывают из минимального количества горячего этанола и сушат вовакууме при 75-80 С до постоянного веса. Выход 9.7 г (78%), тпл.125- 126 С, о 1 д, - 22 (с. 1, СНС 1) .Найдено, %: С 56.41, Н 5.,59.Со Н 2401 оВычислено, %: С 56,60 Н 5,70.По данным ЯМР С продукт однороден Р (С) 99,20 м.д.Аналогично получают 4-метилфенил -тетра-О-ацетил0 -гликопиранозид (табл. 1, опыт 5).фенил-тетра-О-ацетил0 -гликопиранозид получают с выходом 68% при соотношении ацетат. ( Р - Е) - фенол - 30 ВР(СК-)О 1:1,05:1,01 и 74% соответственно при соотношении 1;1,15: ;0,1 (табл. 1, опыты 2 и 3).П р и м е р 2. 4-Метилфенил-три- -0-ацетилР-ксилопиранозид (пояс 35 няет влияние продолжительности реакции)К раствору 9,5 г тетра-ацетил- -Р-Э-ксилопиронозы (30 моль) и 3,6 г 4-метилфенола (33 ммоль) в 100 мл сухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют 0,37 мл (3 ммоль). эфирата трифторида бора, перемешивают от руки и оставляют на 48 ч при 20 С с защитой от влаги воздуха. Обработку реакционной массы проводят, как описано в примере 1. Выход 7.1 г (65%), т. пл. 111-112 С Яр -45 (с, 1 СН 61).Найдено, %: С 58,90, Н 5,90.СНО. Вычислено, %: С 59,01, Н 6,05,По аналогичной методике получают другие 1,2-транс-арилгликопиранозиды (табл. 1, опыты 4, 6, 7, 10 и 26). Сократив продолжительность реакции до 22 ч, получают фенил-метил-фенил, 3-метил-фенил-метоксифенил- и 3-хлорфенил-тетра-О-ацетил 4аП-галактопиранозиды с выходами58-75% (табл, .1, опыты 12, 14-17),П р и м е р 3. 4-Метил-тетра-О-ацетил0-гликопиранозид (поясняет влияние температуры),К раствору 11,7 г пента-О-ацетил-Р-О-гликопиранозы (30 ммоль) и4,1 г 4-метоксифенола (33 ммоль) в100 мл сухого бензола (очищенного отсернистых соединений) прибавляют0,37 мл эфирата трифторида бора(3 ммоль), перемешивают от руки иооставляют на 48 ч при 20 С, предохраняя от доступа влаги воздуха. Послеобработки реакционной массы, какописано выше, выход продукта составил 9,3 г (68%), т,пл. 90-92 С,Я14 (с, 1, СНС 1).Найдено, %: С 55,38 Н 5,54,Вычислено, % С 55.,50, Н 5,77.8 (С ) 100,32 м,д,4-Метоксифенил-тетра-О-ацетил-Р-гликопиранозид получают с выходом.о63% при проведении реакции при 15 Си с выходом 69% при 25 С (табл. 1,опыты 8 и 9).П р и м е р 4. 4-Метокси-три-О-ацетил0-ксилопиранозид (поясняетвлияние количества катализатора).К раствору 9,5 г тетра-О-ацетилЭ-ксилопираноэы (30 ммоль) и 4,1 г4-метоксифенола (33 ммоль) в .100 млсухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют 3,7 мпэфирата трифторида бора (30 ммоль),перемешивают от руки и оставляют на4 ч при 20 оС, предохраняя от доступавлаги воздуха. После выделения продукта, как описано вышее, выход составил 7,8 г (68%), т. пл. 150-151 С,юЦр - 43 (с, 1, СНС 1).Найдено, %: С 55,29, Н 5,64.С,8 НооВычислено, %: С 55,54, Н 5,80.Аналогично с выходами 54-68% получают 2-метилфенил-,3-метилфенил-,.2-метоксифенил-, 4-метоксифенил-,2-хлорфенил-.и 2-фторфенил-три-О"б 14К раствору 9,54 г тетра-О-ацетил- Ь-арабинопираноэы (30 ммоль) и 3,1 г фенола в 100 мл сухого метиленхлорида прибавляют 0,37 мл эфирата трифторида бора (3 ммоль) перемешивают от руки и оставляют на 48 ч прио20 С без доступа влаги воздуха. Реакционную смесь разбавляют 100 мл ме". тиленхлорида и последовательно промывают водой (1 х 100 мл), 1 н. раствором едкого натра (2 х 100 мл) опять водой до нейтральной реакции промывных вод (2 х 100 мл), сушат над без- водным сульфатом натрия и раствори- тель упаривают досуха в вакууме (ос" таточное давление 30-40 мм рт.ст.) при температуре бани не выше 40 С,е Полученный бесцветный сироп растворяют в 15 мл абсолютного метанола, прибавляют 1,8 мл 1 н. раствора метилата натрия и абсолютном метаноле, раствор кипятят 30 мин охлаждают, обрабатывают катионообменной смолой КРС - 12 (Н ) до слабо-кислой реак+ции (по индикаторной бумаге) и упаривают метанол досуха в вакууме (температура бани 40 С). Кристаллический остаток перекристаллизовывают из минимального количества горячей воды и сушат в вакууме при 90 О100 .С до постоянного веса. Выход 82924 6Х;4 г (507), т. пл, 155-156 С (с,1, НО).Найдено, Ж; С 58,59, Н 6.19.5 С, НОВычислено, 7.: С 58,40, Н 6,23.Для определения оптимальностипредлагаемых условий получения 1,2-транс-арилгликопиранозидов представ лены примеры на "запредельные значе"ния" (табл. 2).Таким образом, данный способ поэволяет упростить условия проведенияреакции и выделение целевых продук,тов и повысить выход в 1,5 раза посравиению с известным.Формула и з о б р е т е н и я Способ получения 1,2-транс-арилгликопиранозидов взаимодействием ацетатов сахаров с фенолами в присутст"вии катализатора в среде инертногоорганического растворителя, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью 25 упрощения процесса и повышения выхо"да целевых гликоэидов, в качествекатализатора используют эфират трифторида бора и реакцию проводят при15-25 С в течение 2-70 ч и молярномсоотношении: полный ацетат сахара -фенол в .катализатор 1:(1,05- 1,15):1482924 ООИ.ФИБИО елл еСО ф О 1 О ф 01 01 01 01 О О ОООО- Ф с 4 (Ч (Ч ее- иЪ в л л Ос Ос Ос 01 01 01 Ос 01 01 Ос Н Н ОООСОСО л л ООс в а л л л ИИИИИ сС О Х сс а И (Ч И мЪ О О О Л О О ф СО а л в лИ сО сО,И И иЪ Л И иЪ Ф ОО л ееФИсОеО Х ООООИОООММО И И И И М сО со сО И И И 1 в л л л л л а а И И сО И (Ч со сО с 0 Л Л мЪ И цЪ мИ И И И И И иЪ мЪф ФСО ООИИЛ Олл л а ОС ОС СО СО СЧ иЪ ОС Се 4 О М 10 с 0 со л л л сО со сО мЪ И И ИИИИИиЪмЪ ььо О О О Ф Фь ь о О ОО и С.О О т ф О ОО О сС мс Сс 14 м Х 0 10 еа Сс (4ХммХ Ю е С 4 44 ХХХ СС С 4 СеО о с 4 С 1О ОО О О М о ОИ мЪ сЧ О мЪОМ Ф Осф сО а л е мЪ еО мЪ иЪ ОС иЪ Л Ос .бИ О О О (О ИЛЛИИИИ СОс 01 ОО л Ф а в л а в л в лцЪ цъ иъ цЪ И цЪ цъ и цъ цъ и с 0 СО л в л И СЧ е- О ф сО сЧ О мЪл лСЧ МЪ СО СЧ И И,И И-ОФ мУ И М лл а сО сО ал м И цЪ мЪО СЧ е л в СЧ Л 14 О.СЧ Ос Ос сЧ (1 Ъ сч л лСО Ос сО 10 цЪ И И мЪ ффф(Чф ОЪ О ОЪ СЧ ОЪ СЧ л л л вл ИИИЛГ И И И И цЪ мЪ цЪ И цЪ мЪ И И цЪ О О (Ч СЧ + 1 - М1 .1 + цЪ СО СЧ(ЧСЧО О 1(Ч (Ч (Ч Ь 4 е (Ч еСЧ СЧ1 1 1 111 1 1 Л сО СЧ СОе И е 1 1О О (4 СЧ ООО ООООО (Ч (Ч сЧ (Ч СЧ ООООО (Ч СЧ СЧ СЧ СЧ О О (Ч (Ч О 1 Нсб 11(ее О 1 С 1 Р О ф Л фСЧ (1 Ъ еФ И Оъ ОсЧ сЪмЪ 1- СЧ (Ч (Ч (Ч СЧ СЧ(Ч М е1. Х Г 1 Я Х ср ф О ЙР 1 а а о я в 1о Оо СО ОХАйСН с 0 со СЧ М е е 1 1 Ос цЪ И СЧ СЪ И е 1 ОС чО (Ч СЧ (Ч(О ММСЪ сдсО 0 СО влОсссосОСО ООООлл , ООООО 101 ФОЪ ОЪ еОСЬСЬСЬОС О ОЛ Л Л Л иЪ О СО еО (О СОл л лОСь Ос Лл л в сосО аИ И И цЪ цЪ И И И ЦЪ И И ъЬ 0 ОООО армс м 14 Се (4ее ь ь СС Са (4 (4 ОООО1 Причины снижения выхода целевого 1,2-транс-арилгликозида Условия проведения реакции Выход Характеризуетвлияние Опыт гликоВремя,ч Соотношение (-1) - Аенол - ВР вф Темперао тура, С зида,7 Низкая степень превращения исходной пента-О-ацетил-,р-Р-гликопиранозыф Низкая степень превращения исходной пента-О-ацетил-Р-гликопиранозы+ Дезактивация катализатораНизкая степень превращения исходнойпента-О-ацетил-0- -гликопиранозы То жеНеполная степень превращения пента-О", -ацетил-К-Ргликопиранозы и наличие в продуктах реакции фенилтетра-О-ацетил- -.Р-гликопиранозидафСильное осмоление реакционной массы То же 1 Температуры 10 70 р,51 2 Продолзитель ности реакции 24 3, 23 1:1,1 О,1 115 3 56 1:1,1:0,1 20 3 Количество ка тализатора 1 ф 1,1:0,02 . 70 20 4 Продолаитель ность реакции1 ф 1,1:1,21:1,1:1 1 ф 50,25 1:1,1:11:2,1 1 25 ос,45 80 5 Количество фе иола о,34Ф По данным спектров ЯМР С Составитель Г.КонноваТехред М,Дидык Корректор Л.Зайцева Редактор М,Недолуженко Заказ 2783/20 Тираж 338 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретенивм и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственноиздательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,301