Способ получения (-)-1 -этил-1 -(оксиметил)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 -октагидроиндоло(2, 3 )-хинолизина или его гидробромида

(51) 4 С 07 Р 471/14 ЙСРХОжя ВОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(72) Чаба Сантаи, Лайош. Сабо, ДьердьКалауш, Жолт Сомбательи, Эгон Карпати, Бела Кишш, Каталин Чомор, ИштванЛасловски, Эржебет Лапиш, ЛаслоСпорны, Лилла форгач, Чаба Кутии Анико Гере (НО)(57) Изобретение относится к гетероЯО 1438612 А 3 циклическим соединениям, в частностик получению (-)-1/Ь-этила(-(оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12 Ь а"октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или егогидробромида, который обладает сосудорасширяющим действием и противогипоксической активностью, Цельразработка способа получения новыхсоединений, обладающих указанной активностью. Синтез ведут из смеси 1 а(этил-.1 ф-(ацетилоксиметил)"1,23,4,6,7,12,12 Ь о-октагидроиндоло(2,3-а) -хинолизина и 1 р-зтилЫ-(ацетилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12 Ь а-октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина в соотношении 1:1, которую разделяют на оптически активные изомеры, предпочтительно используют Э винную кислотуеПолученное промежуточное соединениеподвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободчом виде или ввиде гидробромида, 1 з.п. ф-лы,2 табл,)-1 р-эидроинд в 8 Изобретение относится к получениюнового оптически активного соедине-.ния - (-)"-1"этилс-(оксиметил)-1,2,3,4,6, 7, 1 2,2 Ьо"октагидроиндоло (2 33а)хинолизина формулы: НО-СН, С 2,или его гидробромида, обладающим со. судорасширяющим действием-и противо:. гипоксической активностью,Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, обладающего ценными фарма; кологическими свойствами при низкой токсичностиИзобретение иллюстрируется следу, ющими примерами.П р и м е р 1, (+ цетоксиметил)-1 о(-этил 2,3, 12,12 Ьроктагидроиндоло (2,3 олизин и (-) - М- (аце токсиметил тил, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 ЬЫ-октаг оло(2,3- а)-хинолиэин.2,4619 г (7,54 ммоль) (+)-1"(ацетоксиметил)-1-этил,2;3,4,6,7,12,12 Ь с,-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизинарастворяли в 25 мл безводного ацетона, К нагретому до температуры кипения раствору прибавляли раствор 1,1319 г (7,54 ммоль) Р-винной кислоты, приготовленный с 25 мл безвод, ного ацетона. Смеси давали возможность кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 24-28 ч, Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством ацетона, В результате получали 2,00 г тартрата. Соль .растворяли в 50 мл дистиллированной воды, после чего при охлаждении водой со льдом растворподщелачивали до рН 8 прибавлением5%-ного раствора углекислого натрия, Щелочной раствор три.раза зкстраги.ровали дихлорметаном, применяя каждый раз по 20 мл последнего., Объединенные органические растворы сушили над безводным сернокислым магнием, а затем упаривали в вакууме. Полу,ченное в виде остатка маслообразное вещество кристаллизовали из метилового спирта. В результате получали , 1,20 г (97,4%) указанного в заголовке (+)-соединения в кристаллической 612 2форме, Т.пл. 122-123 С, (Ы 3 +38,7 (с=1, дихлорметан).Оставшийся после отделения фильтрованием тартратной соли маточный раствор упаривали в вакууме. В виде остатка получали 1,65 г твердого пенообразного вещества, После его обработки описанным способом получали продукт, который кристаллизовали из метилового спирта, В результате получали ,0 г (81,2%) указанного в заголовке (-)-соединения в форме кри сталлического вещества. Т,пл, 122- 123 С, с =-37,5 (с=1, дихлорметан).П р и м е р .2. (+)-1 о-Зтилр-(ок симетил)-1,2,3,4,6,7,12,12 Ър-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизин и (-).- 1-этило-(оксиметил)"1,2,3,46,7, 12, 12 Ь Ы-октагндроиндоло (2,.3-а) -хинолизин. а, 1,95 г (5,97 ммоль) полученного в примере 1.(+)-1-(ацетилоксиметил)- 1 о-этил,2,3,4,6,7,12,12 Ь 3-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизина растворяли в 100 мп нагретого до температуры кипения безводного метилового спирта. К раствору прибавляли 0,05 г (0,92 ммоль) метилата натрия, после чего смесь в течение 30 мин нагре али при температуре ее кипения с об" ратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливали в 300 мл дистиллированной воды. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество белого цвета отфильтровывали и промывали холодной водой. В результате получали 1,65 г (97,6%) указанного в заголовке (+)-соединения. Т.пл. 220-221 С, о=+110,4 (с,диметилформамид).Ь, Из полученного в примере 1 (-)-, 1 о-(ацетилоксиметил)-1 р-этил,2,3,4- 6,7,12,12 Ьс-октагидроиндоло (2,3-а) - хинолизина получали описанным в пункте ю способом указанное в заголовке левовращающее соединение. Выход 1,60 г (94,2%) кристаллического вещества, т.пл,220-221 С, Ы=-10,0 (с=.1, диметилформамид).Полученное вещество растворяли в десятикратном количестве ацетона, нагревали раствор лри температуре кипения и смешивали с 48%-ным водным раствором бромистоводороаной кислоты,тполучали гидробромид указанного в заголовке левоврашающего соединения, Т,пл,280-282 С (после перекристалли38612 314зации иэ метилового спирта т,пл.285287 о С)Сосудорасширяющее действие нового левовращающего транссоединенняформулы (Т) исследовали на подвергнутых наркозу собаках. В АгСегда Гешога 1 з и Аггегз.а сагойэ 1.пгегпаживотных вводили электромагнитныепроточные измерительные головки и измеряли количество крови, протекающейчерез сосуды. С помощью чувствительного к давлению БГаГЬаш-элемента, который был помещен во введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеряли среднее артериальное давление. Число ударов пульса в минуту определяли с помощью счетчика-частотомераиз пульсаторной компоненты кровяногодавления. Все измеренные значения непрерывно регистрировали с помощью. многоканального самописца,При изучении действия в качествесравниваемых веществ применяли соответствующее правовращающее транссоединение, а также (+)-рацемат обоихтранссоединений,Левовращающее транссоединение формулы (1) в примененной дозе не оказало влияния на исследуемые параметры кровообращения, а именно на числоударов пульса и ток крови в А.сагоГз. В случае всех трех исследован"ных веществ давление крови временнопонижалось в небольшой степечи, Этодействие наиболее сильно наблюдалось(с 20 ) в случае применения рацемического соединения, в более слабойстепени (с 6%) - в случае (+)-изомера и с 7-10 . - в случае (-)-изомера.Фармакологическое действие соответствующего изобретению левовращающеготранссоединения проявлялось в повышении кровотока в Аг 1 ег 1 а гешогаЫэ,Поэтому для сравнения также исследовали действие пентоксифилина, который по структуре отличается от соответствующего изобретению соединения,но с успехом применяется в качествесредства для расширения сосудов конечностей.Действие каждого соединения исследовали . на нескольких (и) животных, Из полученных результатов рассчитывали среднее значение. Из табл. видно что сосудоргсширяюшее действие соответствующего изобретению нового транс-(-)-стереоизомера превосходит действие пентоксифилина, действие (+)-стереоиэомера более чем в сто ргэ, а действие рацемата - примерно в тридцать раз,Кроме того, известный рацемат и правовращакщее транссоединение являются наиболее активными в дозах 1,0 мг/кг, а соответствующее изобретению левовращаюшее транссоединение наиболее активно в очень малой дозе (0,03 мг/кг), Если же рацемат и правовращающее соединение применяют в такой же малой дсэе, то правовращающее соединение вообще не оказывает действия, а действие рацемата составляет приблизительно шестую часть от действия соответствующего изобретению соецинения и продолжается лишьмин. Соответствующее же изобретению соединение действует в течение приблизительно О мин.Противогипоксическую активность нового левовращающего соединения исследовали на ненаркотизированиых мышах в условиях гипоксии.Пять самцов мышей помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л.Стеклянный сосуд непрерывно продували газовой смесью 962 азота и 4% кислорода. Измеряли время между моментом помещения в цилиндр и гибелью животных, Средняя продолжительность переживания необработанных контрольных жщотных составляла 6,2 мин, а жи" вотных, которые через в два раза больший промежуток времени (12,4 мин) еще были-живы, рассматривали как защищенных. В каждом отдельном случае 20 животным за 30 мин до начала опыта вводили внутрибрюшинно взятые для 5 10 15 20 25 30 35 40 45 сравнения вещества в дозе 50 мг/кг,а соответствующее изобретению соединение в дозе 25 мг/кг. Прошедшее досмерти обработанных животных время (среднее значение) сравнивали со 50 средней продотакительностью пережива,ния обработанных животных, причем,разницу выражали в процентах. Противогипоксическую активность соответствующего изобретенью нового55 левовращающего транссоединения срав В табл,1 показано действие различных соединений на кровоток в Аггега Гешога 11.э при внутривенном введении,нивали с активностью соответствующего правовращающего стереоизомера ис активностью состоящего из обоихизомеров рацемата..НзС 2 С 2 Н 6 СН с-о-си, с,нсмеси в соотна оптическиенное промежулы 111 рисутс твуют;), разделяюиэомеры, полединение фор торые шенин активныеточное со оп дукт в ви обретени у л тлич аюразделения11 Ь на онтииспользуют Ф й 11 с-(ооктагформу Способ получения симетил)-1,2,3,4, идроиндоло(2,3-а)- ы 1 3-этил, 12 Ьс" лизина смес н есв Осн Продолжитель нос ть Максимальное Соединени п изме деиств мин+135 9,5 496 60,6 ентоксифилин 5 14386Результаты эксперимента приведены в табл.2.Иэ приведенных в табл,2 данных следует, что соответствующий изобретению новый левовращающий стереоизомер в отличие от соответствующего правовращающего стереоизомера, а также рацемата проявляет значитель; ную противогипоксическую активность, т.е, значительно повьппает сопротив ляемость тканей и органов организма против гипоксии уже при пониженныхдозах. При связанных с сужением со ,судов заболеваниях снабжение тканей , и органов кровью значительно ухудшается, наступает гипоксия, в ре-зультате чего ткань отмирает,поэто, му сосудорасширяющее действие при повышении устоичивости клеток противю, гипоксии благоприятно с точки зрения,терапевтических показаний.Известное правовращающее транссоединение и рацемат даже в повьппенных дозах не обладают противогипоксичес ; кой активностью, а именно 107-ная частота защищенности незначительна (у необработанных животных защищенность нахоцится в этой области).Токсичность соединения 1 состав ляет 150,3 мг/кг р,о. для мьппей. НО-СНг С 2 Н, или его гидробромида, о т л и ч а ющ и й с я тем, чтосмесь. М-этилр(ацетилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12 Ъ а-октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина Формулы 11 а и 1 р-этил"1 о-(ацетилок= симетил)-1,2,3,4,6,7,12,12 Ьс.октагид; роиндоло(2,3-а)"хинолизина формулы 11 Ь СНЗС 0-СН 2 С 2 Н 5ргают гидролизу и целевойвыделяют в свободном видее гидробромида,Способ по п,1, ос я тем, что длясоединений 11 а иактивные изомерыную кислоту.Таблица1438612 Таблица 2 Еоли- честСреднее изменеСоединение ние продолживо тельности пению к конт 10+38 20 О ВНИИПИ Заказ 5972/58 Тираж 370 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Известное (+)-1-(оксиметил)- производное (патент ФРГ У 2520131, соединение ЕЕ сК Н) Новое (+) -1-(оксиметил) -производное Новое (-)-1-(океиметил)-про-.изводное формулы Е (доза2,5 мг/кг) Известное (+)-1-(ацетоксиметил)-производное (патент ФРГ В 2520131, соединение ЕЕ с3) Известное (+)-1-(пропионилоксиметил)-производное (патент ФРГ 2520 131, соединениеЕ с К =С Н )(-1-(пропионилоксиметил)- производное соединение ЕЕЕ сВ.=СН2 реживания, по отновероль нымживотХ защищенныхживот