Способ получения цвиттерионных соединений

(57) Изобретение отн бу получения цвиттер нении формулыН ится к спосонных соеди.07.88. Бюл. 1 Ф 25ьт Дьедьсерведьесет ор Бато Ласло П Грашше 6, ик . 198 ИТТЕРИО 4 ь СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРделАм изоБРетений и ОтнРытий(72) Андраш Мешшмер, ШаДьердь Хайош, Пал Бенколош, Луиза Петец, Катали Енине Сирт (Н 0)(51)4 С 07 Р 471/04 // А 61 где К 1 - галоидфенил; К- Н или галоид; К -С,-С -алкоксигруппа, обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной, анальгетической, местной анестезируюшей и антитреморной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующих солей органических или неорганических кислот и С 1-С -алкоф голята щелочного металла в среде низшего спирта7 табл.1409131 а б л н ц а 1 мид. 5 00 0 Амитриптилин Р (сравнительное 600 55 Изобретение относится к способу получения новых цвиттерионных соединений обшей формулы ВХ где К - галоидфенил;К - водород или галоид;К - С-С алкоксигруппа,обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной,анальгетической, местной анестезирующей и антитреморной активностью,Цель изобретения - получение новых производных ав-триаэина, обладающих более широким спектром биологической активности, чем известныйструктурный аналог -1-(4-хлорфенилаа-триаэино)6,1-а)изохинолиниум-броП р и и е р 1. Получение 1(4- хлорфенил) -1-этокси-хлор-ав-триази но(6,-а)иэохинолнн-иум-(Н)-идаК растнору 5 г (0,012 моль) перхлората 1-(4-хлор-фенил)-3 -хлор-автриаэино(6,1-а)изохинолиния в 50 мл зтанола добавляют раствор зтилата натрия, содержащего 0,012 моль натрия. В результате получают 3,2 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Выход 727. Т. пл. 283- 284 С. П р и и е р 2, Получение 1-(4- хлорфенил)-1-метокси-ан-триазино (6,1-а)изохинолнн-иум-(1 Н)-ида.Действуют по примеру 1, с той разницей, что в качестве исходных соединений используют перхлорат 1-(4-хлорфенил) -ав-триазино(6,1-а) иэохинолиния и метанол. В результат получают целевое соединение с ныходом 837. Т. пл. 158-159 С. П р и м е р 3, Получение 1-(4- фторфенил) --этокси-ав-триазино- (6, 1-а) -и эохинолни-иум(Н) -ида.3,85 г (0,01 моль) этансульфоната 1-(4"фторфенил) -ав-триазино-(6,1-а)- иэохинолиния растворяют в 50 мл этанола и прибавляют при охлаждении растнор этилата натрия, содержащего 0,012 моль натрия. Выделяют 3,0 г целевого соединения. Выход 903.Т, пл. 58-159 С. Определение острой токсичности вопытах на мышах. Опыты проводили насамцах и самках белых мышей весом8-22 г вида СРЬР, После оральноговведения активного вещества животныхнаблюдали н течение 7 дн. Каждаягруппа состояла наполовину нз самцов и наполовину иэ самок, Животныхдержали в пластиковых коробках(39 ф 12 ф 12 см) на древесных опилкахпри комнатной температуре. Животныеполучали стандартный кори и водопроводную воду в достаточном количестве.Токсичность рассчитывали по методуЬесЬСГ де 14 "Ы 1 сохоп.Испытуемые соединения вводили ввиде суспензий, приготовленных на0,53-ном растворе карбоксиметнлцел лилозы,Полученные результаты приведеныв табл. 1. спытуемое соединение ЕР , мг/кг Те трабена зннпто зисный антагонизм, определяемый в опытах на мышах и крысах при оральном введении, Испытуемое соединение вводили животным орально, Каждая группа подопытных животных состояла иэ 1 О мышей, Через 30 мин животным вводили внутрибрюшинно 50 мг/кг тетрабеназина и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками) . 50Оценку полученных результатовпроводили следующим образом, Рассчитывали на основании всех измерений среднюю величину птоза и выражаи отклонение от среднего значения, олученного н контрольном опыте (торможение), в процентах.Полученные результаты приведенытабл. 21409131 Таблица 2 Мьппи Испытуемое соединение ЕРф,мг/к г Крысы,ЕОмг/кг Те рапев тический индекс 2000 0,50 5,5 1680 0,25 0,6 19 11, 50 Амитрнптилин 12,0 0 (сравнительное) 3,2 88 5,6 Таблица 4 35 Таблица 3 35 р.о. 40 Терапевтический инЕРп, мг/к г Испытуемое соединение 34. декс 60 0 (сравнительное)45 Амитриптилин Около 140 200 5,0 280 1,5 0 (сравнительное) 65,0 3,45 Амитриптилин Антагонистическое действие при птоэе, вызываемом реэерпином, определяемое на мышах при оральном введении.Подопытным животным (по 10 мышей в каждой группе) подкожно вводили 6 мг/кг реэерпина. Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и 120 мин определяли количество животных с птоэом. Оценку проводили аналогичным образом,Полученные результаты представлены в табл. 3. Более 120 Менее 5,0 Антагонистическое действие при птоэе, вызываемом резерпином (на крысах). 1Крысам (по 10 животных в каждойгруппе) вводили подкожно реэерпин в 25 количестве 2,5 мг/кг. Через 60 миним вводили испытуемое соединение и через каждый час, вплоть до прекращения действия, определяли количество животных с птозом. Оценку проводили ана логичным образом,Полученные данные сведены втабл. 4. Испытуемое соединение ЕПп, мг/кг Потенцирование иохимбиновой ток сичности (на мьппах) . Животным (по10 мьапей в каждой группе) вводили испытуемое соединение. Через 1 ч животным каждой группы вводили внутрибрюфинно близкую к смертельной дозу иохимбина в количестве 20 мл/кг.Через 1 ч и 24 ч определяли количество погибших животных.Полученные результаты приведеныв табл. 5.1409131 5Таблица 5 6Таблица 7 ЕР , мг/кг Испытуемое соединение Терапев- тический ЕП, мг/к г Испытуемое соединение Терапев" тический индекс индекс 20 250 1 О 4,0 40 10,5 1,2 350 В Амитриптилин 12,5 18 Таблица 6 Испытуемое соединение Доза, Торможение,мг/кг Х 40,5 44,3 В Лидокаин 23,4 Антиаритмическое действие (на крысах). Опыты проводили по модицицированному методу Иапво. Животным под наркозом (этилуретан, внутрибрюшинно, 1,2 г/кг) вводили внутривенно аконитин в количестве 75 мг/кг. Изменения ЭКГ. регистрировала в течение 5 мин после введения аконитина по стандартной методике и оценивали по 6-балльной (от 0 до 5) шказУе.Предварительно (эа 2 мин внутривенно или эа 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.Полученные результаты приведены в табл. 6. Антитреморное действие (на мышах). Подопытным животным вводили внутрибрюшинно треморин в количестве 20 мг/кг и через 45 мин определяли вызываемое им характерное дрожание. Предварительно, эа 1 ч до введения треморина, животным орально вводили испытуемое соединение. Полученные результаты представлены в табл. 7Р (сравнительное) Не зффек тив но В укаэанных опытах использовалисьсоединение А : 1 в (4-хлорфенил) в-этокси-хлор-ав-триаэино(6,1-а)иэохинолин-иум(1 Н)-ид; соединениеВ: в (4-хлор-фенил) - 1-метокси-аз 20 фтриазино(6 1-а)изохинолин-иум(1 Н)-ид; амитриптилин: И,й-диметил 3-1 дибензоад -циклогептадиен-илиден-пропиламин; сравнительное соединение О: 1-(4-хлор-фенил)-ав-триаэино(6,1-а)изохинолиниум-бромид,Из результатов опытов следует,что предлагаемые соединения облада"ют высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью, По всейактивности (как в отношении абсолютной дозы, так и по терапевтическомуиндексу; опыты по определению антагонистического действия в отношениитетрабеназина на мышах и крысах)онив неколько раэ превосходят наиболееактивные иэ известных соединений.Как показали опыты по определению птоэа, вызываемого реэерпином,предлагаемые соединения превосходятсравнительное соединение, Кроме то 40го, качественно отличаются от структурного аналога спектром действия.Об этом свидетельствует их благоприятная с терапевтической точки зрения транквилизаторная, акальгетичес 45кая, местная анестеэическая и антитреморная активность. Дневная дозасоединений общей формулы (1) зависитот различных факторов и может варьироваться в широких пределах. В сред 50 нем оральная доМа находится обычнов пределах 5-150 мг, В крайних случаях она может быть увеличена до300 мг, Парентеральная доза обычнонаходится в пределах 5-50 мг,",5Формула изобретения Способ получения цвиттерионныхсоединений общей формулы409131 е ЕК эначения: л оты,С,-С,а н с Составитель Г. КонноваТехред М,Ходанич Корректор В. Гирняк дактор А. Коэоре акаэ 3363/ 8 Тирам 370 ВНИИПИ Государственного к по делам изобретений и 13035, Москва, Ж, Раушс46 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагород, ул. Проектная, 4 где К " галоиЕ - водорКо т л и ч а юсоединение оба фенил;д или галоид;алкоксигруппа,и й с я тем, чтй формулы д имеют укаэанныеА - анионорганическминеральной кис одвергают взаимодействию с лкоголятом щелочного метал е низшего спирта. Подписномитета СССРткрытийая наб., д.