Способ получения простагландина 2 или его аналогов

1291587 НО 3 у - У ная группа.большинства иэ Оф стных способо зготовления простаг иологически активны ндинов вещест руппы осо- ступе- исполь- котогде мет енно в ряде Рц., в ях многоступенчатог последни синтеза мулы (а,) ые гр- хлор- тилфезуется л рый имее ктолдио гидроксиль в форме эфи илилпроизво е тетрагидр уппь нь шищтриго т или Х -па или ного, ч пиранокс схеме: в идроксильная етоксигруппа форасно едую соО нь)ьР = снсн) сО СН)СООН В- С 5 Н 1) Н/Н 20- С 5 Н 11 02 О тал где 2 Согла эфи триалкилаще всего лил спос изготовления рои дно ран етра- простаг пользуюндина Р с и едля синтеза лный бис-ацеталформулы го аналога и дроп ко и выгодлактолдио-о дост а обще И 2 Б е У ные К С значениК СНОК4 2 меет указ защитнаягде руппа,К омами алкил да, а лера 5 с 1 -К - водород изатомами уПри реакции бислы (11) с илидом алкок да.аля о- а и форы111) общеи форму 5 (С Н ) Р СН(СН ) где Х имеет указанное значение,в растворе полярных безводородныхрастворителей на гидроксильных груп-,Изобретение касается способа изготовления простагландина Ри его аналога общей формулы н-амил, 2,2-дифтор-З-бутен-илокси-,фенокси-, 3-трифторноксигруппа; Требуемые производные простагландиня Ри его аналога приготавливаются из этого вещества реакцией Виттига, т.е. реакцией с илидом формулы (С Н) К=СН(СК ) СООН, и после последующего удаления защитных групп в кислой среде, обычно при помощи хроматографии, изолируется продукт указанной формулы (Ь) (ТоСа 1 БуптЬезз оГ Ргозйар 1 апйхпв Рс апй Е - 1. Ашер. СЬеш. Яос, 19 б 9, 91, 5675),Недостатком этих способов является то, что удаление тетрагидропиранильных групп производится разбавленной уксусной кислотой при повышенной температуре, длится несколько %асов, причем требуемый продукт загрязнен поликонденсатами, возникающими из освобожденных защитных групп При этом, применяемая уксусная кислота довольно трудно удаляется из реакционной смеси и вызывает затруднение при последующей хроматографической очистке продукта, что значительно повышает трудоемкость целой операции и понижает выход продукта,А - гидроксильная группа иливодород;В - водород или гидроксильнаягруппа, причем в случае если А - гидроксильная группа, то В - водород, а если А - водород, то В гидроксильпах образуется защищенное производное общей Формулы. НОСОХ 1291587ляционный остаток растворяют в 10 мл бензола. Раствор снова промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульФатом магния и растворители отгоняют в вакууме. При хроматографировании дистилляционного остатка (3,7 г) получают 0,9 г продукта, Физико-химические . константы которого совпадают со станртом,у г занные ею ч ия.уппа К 1легко удаляети реакционнойором щавелевой щитнаяе при0,4-2ты илинеско зложен см раст ри вст ких ми ивани тенноим в е т реакц катиони с,7 спи ьнокисл с 10-80 меси с сил среде воды20-80 С,Этот ме п ьно упр щаетобщейстота значитбуемогопричемются б выделениеформулы (продуктаи позволя продукта ыход и ч лее высо ми,получить новые со не П р и м е р 1, 1 д. (7.), 2 )В (1 Е, ЗБ ), Зд 5 с 7-(+) - 7-2-Л-(3-хлорфенокси)-З-гидроксибутенил 7-3,5- -дигидроксициклопентил-гептеновая кислота общей формулы (1), где А - ОН, В - Н, Х - ОН, У - О-С Н -шС 1, и).К раствору 4.,7 г трифенил-(4- -карбоксибутин) фосфониумбромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 20 мин добавляют 12 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде, образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, Затем добавляют 2 г (3,5 ммоль) лактола общей формулы (11),где К, - С Н СНОСН , У - О-С Н -шС 1, п=1, растворенного в 35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бен эола, После 3 ч перемешивания при 25+5 С реакционную смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты рН смеси доводят до значения 1,5-2, Кислый раствор перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют 4 раза 50 мл этилацетата соединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, растворители упаривают и дистил М ают 0,49 г ппектральнаяствует предлример 4.Зы, 5 осЗ-(+)си)-гидрокси П р и м е р 2, 1 Ы (7,), 23 (1 Е,ЗБ)Зы 5 ы 7-(+)-7-2-3-гидрокси-октенил 7-3,5-дигидроксициклопентил)-5-гептеновая.кислота общей формулы (1), где А - ОН, В в . Н, Х - ОН,У - СН , п=4.К раствору 2,35 г трифенил-(4-карбоксибутил)фосфониумбромида в10 мл диметилсульфоксида добавляютв течение 25 мин 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульФоксиде при комнатной температуре, К возникшему таким образом раствору илида добавляют 1,72 г(2,5 ммоль) лактола обшей формулы(11), где У - и-С НР., - С Н СНОС Н )п=0, в 8 мл диметилсульфоксида и2 мл бензола. После такой же обработки, как в примере 1, получают0,53 г продукта, спектральные характеристики которого соответствуютпредложенной структуре.П р и м е р 3. 1 сс(Е), 2 Р (1 Е;35 38 ), 3, 5 Ы 7-(+)-7-2-7,7-дифтор-З-гидрокси-метил-окса,8-нонадиэнил,5-дигидроксициклопентил-гептеноат метиловый общей формулы (1), где А - ОН, В - Н, Х - ОСНз, 40 У - ОСН СР С(СН)=СН , п=1.К раствору 2,40 г трифенил-(4-метоксикарбонилбутил)фосфониумбро-.мида, растворенного в 12 мл диметилсульФоксида, добавляют 4,8 мл 1,77 45 раствора диметилсульфоксид натрияв диметилсульфоксиде в течение 20 минпри 25 ф 5 С. Затем к реакционной смеси добавляют 1,59 г (2,5 ммоль) лактола общей Формулы (11), где У - 50 ОСН СГ С, (СВСН , К СН ОС ЮСНОп=1, растворейного в 8 мл дйметилсульФоксида, После аналогичного процесса и обработки, как в примере 1,получ родукта в виде мас ла, С характеристика со-ответ оженной структуре.П 1 К(7,), 2)3 (1 Е,ЗЯ), -7- 1,2- 4- (3-хлорфенок -1-бутенил 7-3,5Способ получения простагландинаГ, ы. или его аналогов общей форму лы (1) НО ОХ гидроксильная где ли метоксиль. 5-дигидроксициклопентил 1-5-гептеноваякислота формулы (1), где А - ОН,В - Н, Х - ОН, У - ОС Н -шС 1, п=1.К раствору 4,7 г трифенил-(4-карбоксибутил)фосфоний бромида в 20 млдиметилсульфоксида в течение 25 миндобавляют 12 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде. После 15 мин перемешивания этой реакционной смеси при 1 Окомнатной температуре в атмосфереазота добавляют 2.г (3,5 ммоль) лактола общей формулы (11), где В.С ДСНОСН, У - ОС Н -шС 1, и=1, растворенного в 35 мл диметилсульфоксидаи 7 мл бензола. После 3 ч перемешивания при 25+5 С реакционнчю. смесьразлагают 35 мл воды и добавлениемконцентрированного раствора щавелевой кислоты -рН раствора доводят дозначения 3-4. Полученный растворэкстрагируют 2 раза 30 мл смеси гексан - эфир (1:1), а затем 5 раз40 мл этилацетата, Соединенный этилацетатный раствор промывают 2 раза5 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают твердой солью(отделяется остаток воды и диметилсульфоксида) и растворители отгоняют, Получают 4,1 г дистилляционного остатка, который хроматографируют на колонке силикагеля (Ж. орг,хим, 1982, 47, 1351), получают1,65 г продукта общей формулы (1)(где В, Х, У, п имеют указанныезначения, а ОН-группы на 11 и 1535углероде защищены С Н СНОСН -груп 6 зпой), физико-химические характеристики которого совпадают со стандартным препаратом.- ъ 40После растворения этого продукта в 50 мп водного метанола (80 об,7добавляют 2 г Доуекса 50 в Н -форме, осуществляют перемешивание в течение 15 мин, после чего тонитдофильтровывают, растворители отгоняют в вакууме и продукт после очистки методом хроматографии показывает инфракрасный спектр, сходный состандартным веществом.П р и м е р 5, 1.1 д (7), 2 Д (Е 50ЗР ), Зы, 5 Ы, - (+)-7-2-4-(3-трифторметилфенокси)-3-гидрокси-бутенил 3-3,5-дигидроксициклопентил-гептеновая кислота формулы (1),где А - ОН, В - Н, Х -ОН, У - 3- 5-СР -Г Н О п=1ФК раствору 31,2 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида,растворенного в .155 мл безводного 7 6диметилсульфоксида, добавляют 55 млдиметилсульфоксида натрия в диметилсульфоксиде, после чего по истечении 15 мин перемешивания этой смесипри комнатной температуре добавляют0,8 г лактола общей формулы (11),где К - Сб Нв СНОСН 3 У - 3-Сгз -С Н О,и=1, растворенного в 160 мл дйметйлсульфоксида. После 3 ч перемешивания реакционную смесь обрабатываюттак, как указано в примере 1, и получают 3,1 г продукта, физико-химические константы которого совпадают с стандартом,Формула изобретения ная группа;п=1,4;У - н-амил, 2,2-дифтор-Э-метил-З-бутен-илокси-, 3-хлорфенокси-, 3-трифторметилфеноксигруппа;А - гидроксильная группа или водород;В - водород или гидроксильнаягруппа, причем в случае, если А - гидроксильная группа,то В - водород, а если А -водород, то В - гидроксильная группа,путем взаимодействия лактола общейформулы (1) щитная группа Виттига общей формулы1 291587 8где К , - алкил С, -СЕ - водород илй С -С -алкоксилз Фи кислотный гидролиз проводят в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или5 с использованием катионита в Н -форме в водно-спиртовой среде с 1 О 80 мас.7 спирта.Признано изобретением по результатам экспертизы, осуществленной Ведомством по изобретательству Чехосло.- вацкой Социалистической Республики. где Х имеет указанные значения;в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктовспособа, используют лактол общей формулы 11, где в качестве защитнойгруппы К, используют группу К К С Н СНОВ Составитель Е,йершавова Редактор Н.Гунько Техред А.Кравчук Корректор Е. РошкоЗаказ 203/28 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5