Способ получения сложных эфиров 1, 1-диоксид-2 -метилпенам 2, 3 -дикарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН РЕТ И К ПАТЕНТУ подвергаюткалия в ин0 - 5 С,оформулы(и подвергают взаимгидридом щавелев ном растворителе еся соединение О ксиэтил Ю О Ф ли бенз с соответм раствоина придукт оббензил,й продукт талитичея т о ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ПИСАНИЕ И(72) Вайн Эрнест Барт (ПБ)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЪХЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИДМ,-МЕТИЛПЕНАМ,ЗК-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪ общейформулы О О.СО " СН":СОО де К, - низший алкил, ли карбометоксиметил; К - атом водоро2тли чающий оединение формулыТ сн,СООСН 2 СН.8012729 5 51) 4 С 07 0 499/00 // А окислению перманганатомртном растворителе приразующееся соединение"СООСН подвергают взаимодействиюствующим спиртом в инертнрителе в присутствии пирио0 С и выделяют целевой прщей формулы (1), где К2или переводят его в целенгде К - атом водорода, кским гидрогенолизом,Смесь перемешивают еще в течение 50 ч, а затем выливают в смесь воды (800 мл) и этилацетата (300 мл). ПоО.лученную смесь охлаждают до 15 С и добавляют раствор бисупьфита натрия при рН 2,5 до тех пор, пока не растворится коричневый осадок двуокиси марганца. Затем значение рН доводят до 1, 6 с помощьк 2 н.НС 1. Этилацетатную фазу удаляют и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом (300 мл); Этилацетатыые фазы смешивают, промывают рассолом (2 х 100 мл) и сушат (На БО). Выпареевание под пониженным давлением (аспнратор) да 45 50 4 12729Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, а именно сложньех эфиров 11 - -диоксид-метилпенам,3 с-дикарбоновой кислоты, которые обладают свойством усиливать эффективность действия антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.Цель изобретения - получение новых соединений, повышающих эффектив О ность действия антибиотиков пенициее- линового и цефалоспоринового ряца.Спектры инфракрасного поглощения измерены на дисках из бромистого калия (диски КВг), а характеристи ческие полосы поглощения указаны в волновых числах. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены при 60 мГц для растворов в 1 дейтерированном хлороформе (СРС 1) 20 или в пердейтеродиметилсульфоксиде ИМБО ), и положения пиков выражены в частях на миллион по убыванию поля от тетраметилсипана.П р и м е р 1. Бензиловый эфир25 1, 1-диоксидЗ-карбокси - 2 к-метил - в (5 К)-пенам-Зс-карбоновой кислоты.Порошковый перманганат калия (17,96 г) добавляют по порциям к раствору бензилового эфира 2-оксиметилК-метил-(5 К)-пенам-ЗМ-карбоновой кислоты (5,82 г) в ацетоне (100 мл) - воде (60 мл), охлажденных до 0-5 С в ледяной бане. После добавления каждой порции перманганата 35 видимое значение рН смеси доводят до 3,0 путем добавления 25%-ной фосфорной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 С после окончания добавления перманганата и 40 удаляют охлаждающую баню. Периодически регулируют рН, поддерживая его значение, равное 3,0. етсмолистое твердое вещество, которое поглощают в смеси этилацетата (50 мл) и воды (25 мл) и значение рН доводят до 8,5 с помощью 5%-ного водного НаОН. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом (25 мл). Значение рН водной фазы доводят до 1,6 с помощью 2 н. НС 1, а затем ее экстрагируют этилацетатом (50 мп). Этилацетатный экстракт промывают рассолом (2 х 20 мл), сушат (ИаБ 04 ) и выпаривают под вакуумом, получая 2,1 г названного продукта в виде твердого вещества.Перекристаллизация из смеси этилацетата и простого эфира дает аналитический образец; т,пл. 122- 124 С(ЗН,Б); 3,48 (2 Н,т); 4,84 (1 Н,сЫ Е=2,4 Гц); 5,22 (2 Н,Б); 5,46 (1 Й,Б)р7,33 (5 Н,Б),П р и м е р 2. Бензиловый эфир1,1-диоксид-хлоркарбонилк-метил-(5 К)-пенам-Ъ-карбоновой кислоты,Хлористый оксалил (0,37 мл) добав ляют при перемешива нии к раствору бензилового эфира 1,1-диоксид- -карбоксим-метил-(5 К)-пенам-Зю-карбоновой кислоты (1,25 г) в хлороформе (12 мл) при 0 С в атмосфере азота. Сразу же добавляют диизопропилэтиламин (0,68 мл) в виде одной порции. Полученную коричневую пенящуюо ся смесь затем нагревают до 50 С на водяной бане и перемешивают в течение 30 мин. Полученный таким образом неочищенный хлорангидрид используют без дальнейшей очистки.ЯМР (СРС 1 ), б е 1,70 (ЗН,Б), 3,57 (2 Н,еее); 4,78 (18 да.,1 = 2,4 Гц);5,23 (2 Н, АВ ц, 1 = 12 Гц); 5,47 (1 Н,Б); 7)34 (5 Н,Б),П р и м е р 3. Бензиловый эфир 1,1-диоксид)- карбометокси.2 о- -метил-(5 К)-пенам-ЗФ.-карбоновой кислоты.Пиридин (10 капель) и метанол(8 капель) добавляют к О, 1 ммоль бензилового эфира 1,1-диоксид127293-Зс-карбоновой кислоты (продуктпримера 2) в атмосфере азота приохлаждении на ледяной бане и смесьперемешивают в течение 90 мин. Затем ее распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл) и значение рН доводят до 3,0. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой(20 мл), после чего сушат (Иа БО, ).Удаление этилацетата под вакуумомдает 35 кг названного продукта.Его очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя вкачестве элюанта смесь 2: 1 гексанаи этилацетата. И = 0,25.ЯМР (СВС 1 ), Р: 1,52 (ЗН,Б);Зу 50 (2 н,ш) 3,86 (ЗН,Б); 4,63(5 мл) подвергают гидрогенолизу ваппарате Паара над 1 ОХ палладиро- З 0ванным углем (200 мг) при давленииводорода 3,52 кг/см в течениег20 мин при комнатной температуре.Катализатор удаляют фильтрованиеми промывают смесью метанола и воды. 35Фильтрат выпаривают под вакуумом,чтобы удалить метанол и водный остаток экстрагируют этилацетатом прирН 1,б (2 х 20 мл). Смешанные этилацетатные экстракты сушат (ХагБО 4) и 40выпаривают под вакуумом, чтобы полу,чить стекловидный остаток. Продуктмедленно кристаллизуют из дейтерохлороформа,ЯИР (СЭС 1),8 : 1,75 (ЗНрЯ); 45353 (2 Нэш); Зф 90 (ЗНеБ) 4 68 ( 1 Н,ш);5,49 (1 Н,Я).(0,065 мл) добавляют к 0;283 ммольбензилового эфира 1,1-диоксид,-хлоркарбонилЫ-метил-(5 Н)-пенам-ЗК-карбоновой кислоты (полученного 55по примеру 2, но с .использованием вкачестве растворителя СН С 1 вместохлороформа) в хлористомАетилене 95 4(3 мл) в атмосфере азота при 0 С,6смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ее нагревают до комнатной тем- пературы и хлористый метилен удаляют под вакуумом. Остаток распределяют между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл) при рН 3,0. Этилацетатную фазу отделяют и промывают последовательной водой (15 мл) при рН 3,0 водой (10 мл) без доводки значения рН, водой (15 мл) при рН 8,5 рассолом (15 мл) и сушат (МагЯЯ). Выпариванием этилацетата под вакуумом получают 106 мг продукта в виде масла.ЯМР (СРС 1.1),В : 1,26 (ЗН,С, 1 = 7 Гц); 1,54 (ЗН,Я); 3,49 (2 й,ш)ф 4,31 (2 Н,о, 1 = 7 Гц); 4,58 (Н,ш) 5 э 17 (2 НфАЬ; 5 у 48 (1 НуБ) 7 ф 30 (5 Н,Я).П р и м е р 6, 1,1-Диоксид- -карбэтоксиК-метил-(5 Н)-пенам-Зк-карбоновая кислота. Смесь бензилового эфира 1,1-дидксид-карбэтоксик-метил-(5 К)-пенам-Зк-карбоновой кислоты (160 мг)., тетрагидрофурана (25 мл) воды (10 мп) и 53 Рй/СаСО(300 мг) подвергают гидрогенолизу в аппарате Паара при давлении водорода 3,37 кг/см в тег чение 15 мин при комнатной температу ре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и промывают смесью тетрагидрофурана (15 мл) и воды (6 мл). Фильтрат выпаривают под вакуумом, чтобы удалить тетрагидрофуран. Эфир (20 кп) добавляют к водномуостатку (рН 7,8), смесь тщательно перемеши,вают и фазы разделяют. Водную фазу подкисляют до рН 1,6 (2 н. НС 1) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстракт сушат (Ва БО ) и выпаривают под вакуумом до прозрачного амар ного остатка. Остаток поглощают в этилацетате (5 мл) и выпаривают под вакуумом. Эту стадию повторяют еще раэ. Чтобы удалить следы этил-. ацетата, к остатку добавляют хлороформ (5 мл), а затем его удаляют выпариванием под вакуумом. Добавление и удаление хлороформа повторяют еще раз получая 100 мг названного продукта в виде прозрачной аморфной массы (стекло).ЯМР (СВС,), ; 1,ЗЗ (ЗН,с, - = 7 Гц); 1,74 (ЗН,Я); 3,50 (2 Н,ш);4,34 (2 Н,Ч, 1 =7,Гц)р 4,65 (1 Н,Я);5,48 (1 Н, Б) .(20 мл) и водой (10 мл), смешанныефильтрат и промывку выпаривают подвакуумом, чтобы удалить большую частьтетрагидрофурана, оставив водныйраствор, К водному остатку доб,авляют этилацетат (20 мл) и значениерН доводят до 8,0. Фазы смешивают,азатем разделяют. К водной фазе добавляют свежий этилацетат (20 мл)и значение рН доводят до 1,6. Послетщательного перемешивания отделяютэтилацетатную фазу, промывают рассолом (10 мл) и сушат (Ха БО). Зтил -ацетат выпаривают под вакуумом и клостатку добавляют хлороформ (.5 мл),Выпарив хлороформ под вакуумом, получают 15 мг названного продукта ввиде стекла, которое кристаллизуетсяпри стоянии,ЯМР (ацетон-с 1 0; 1,74 (ЗН,Б);1,90 (ЗН,Б); 3,58 (4 Н)ш); 4)32 (2 Н,1 = 5,6 Гц); 4,68 (2 Н, широкий);4,97 (1 Н, сЫ, Е = 2,4 Гц); 5,47 (1 Н,Б) .П р и м е р 7. Бензиловый эфир 1)1-диоксид-(2-оксиэтоксикарбонил) - 2)с-метил в (5 К)-пенам ЗсС-карбоновой кислоты. Раствор бензилового эфира 1, 1 - -диоксид-хлоркабонилК-метил- -(5 К)-пенам-Зм-карбоновой кислоты (0,53 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) добавляют при хорошем перемешивании к раствору этиленгликоля (1,1 мл) и пиридина (0,3 мл) в хлористомометилене (3 мл) при О С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. К смеси добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл), значение рН доводят до 2,5 путем добавления 2 н.фосфорной кислоты и смесь тщательно перемешивают. Фазы разделяют и этилацетатную фазу промывают водой (10 мл) при рН 2,5. Затем ее отделяют, промывают водой (4 х 10 мл), рассолом (15 мл) и сушат (Иа БО). Выпаривание под вакуумом дает О, 192 г названного продукта в виде масла.ЯМР (С 1)С 1 з 3; 1,53 (ЗН,Б);, 2,94 (1 Н, широкий Б); 3,50 (2 Нш);3,76 (2 Н)т); 4,33 (2 Н)в); 4,66 ( 1 Н,ш); 5)2 1 (2 Н,Б); 5 ) 52 ( 1 Н) Б);7,35 (5 Н,Б).99 г 5 1 О 15 20 25 за 35 40 50 55 бП р и и е р 8. 1,1-ДиоксидГ 1- в(2-оксиэтоксикарбонил)-2 с-метилв(5 К)-пенам-.сс-карбононая кислотаБензиловый эфир 1,1-диоксид- (2-оксиэтоксикарбонил)-2 К-метилв(5 К)-пенам-Зс-карбоновой кислоты (192 мг) подвергают гидрогенолизу в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (5 мл) над 107 Рс 2/С (300 мг) при давлении водорода 3,37 кг/см при комнатной температуре в аппарате Паара в течение 20 мин. Катализатор удалявт фильтрованием, промывают смесь этилацетата (30 мл) и воды (10 мп) и смешанные фильтрат и промывочный раствор охлаждают в ледяной бане. Значение рН доводят до 1,6, фазы смешивают, а затем разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (30 мл) и смешанные этилацетатные экстракты промывают рассолом (20 мл), . а затем сушат (ИаБ 04). Выпариванием под вакуумом получают названный продукт (120 мг) "в виде стекла.ЯМР (ацетон-с 1 Я : 1,79 (ЗН,Б);3 36 (1 Н, сЫ, 1 = 2, 17 Гц); 3 77 (1 Н, сЫ, 1 = 4,17 Гц); 3,80 (2 Н,)1 = - 5 Гц); 4,35 (2 Н, г.) 1 = 5 Гц);4 98 (1 Н, сЫ, 1 = 2 4 Гц); 5 46 (1 Н)Б); 6,93 (2 Н) широкий).П р и м е р 9. Бензиловый эфир 1, 1-диоксид-(2-карбометоксикарбонил)-2)-метил-(5 К) -пенам-З-кар-, боновой кислоты. Раствор пиридина (0,3 мл) и метилового эфира гликолевой кислоты(1 мл) добавляют к раствору бензилового эфира 1)1-диоксид-хлоркарбонилк-метил-(5 К)-пенам-Зр-карбоновой кислоты (0,53 ммоль) в дейтерохлороформе (продукт примера 2)приоО С в атмосфере азота. Смесь перемеошивают при 0 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 9, получая 256 мгназванного соединения в виде масла.ЯМР (СПС 1 ), : 1,63 (ЗН, Б);3,49 (2 Н.ш): 3,73 (ЗН,Б); 4,70 (ЗН,ш);5,21 (2 Н,Б) ) 5,53 (1 Н,Б); 7,32 (5 Н,Б),П р и м е р 10. 1)1-Диоксид)в (2-карбометоксиметоксикарбонил)-2 к-метил-(5 К)-пенам-ЗИ.-карбоновая кислота,Следуя методике примера 10, ноиспользуя смесь ацетона и воды (5:1)в качестве раствори. еля и 400 мг 10 Ж272995 8пициллином или цефаэолином, взятыми в равных массовых количествах, существенно усиливает антибактериальную активность ампициллина или цефаэоли 5 на против некоторых патогенных микроорганизмовВ таблице приведены результатыиспытаний смесей в сопоставлении с активностью ампициллина и цефазолина против тех же микроорганизмов,Организм Соединение (1) (формула (1), где К, =ОСН , В =Н) Цефа- эолин Ампициллин Эффект соединение + Эффект + (1) ампицил- цефаэолин лин 0,78+ 6,25+ ЗС3,21+ О ЯСарЬ. алагема 01 А 400 200 51 А 266 200 51 А 129 )200 Е. со 11 12, 5+ Е.со 11 ЗС 100+ Рз.аегцр 1 поза 52 А 104 200 12,5+ ЗС К 1 еЬ. рпеишо-п 1 а 1 1,56+ 0 50 1,56 53 АО 79 200 12,5+ С Яегг. шагсез 12)5+ ЗС 200 200 12,5+ ЗС 100 )200 63 А 095 200 6, 25+ ЗС 6,25+ ЗС сепз Епег.с 1 оаса 1 67 В 009 200,шогд.шогаапздз 97 АО 01 200 1,56+ ЗС 12 у 5+ ЗС 100 100 Примечание. ЗС - значительный синергиэм; С - синергиэм; О - отсутствие эффекта. Составитель З,ЛатыповаРедактор В.Петраш Техред И.Попович Корректор И. Муска Заказ 6353/59 тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д,4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4 7 1 Рй/С, из бенэилового эфира 1,1-диоксид-(2-карбометоксиметоксикарбонил)-К-метил-(5 К)-пенам-Зк-карбоновой кислоты получают названное соединение (130 мг).ЯМР (СРС 11), 3 : 1 р 82 (ЗН) Я);3,55 (2 Н, ш) 3,80 (ЗН, Я);. 4,84 (ЗН, ш) ) 5,50 (1 Н, Я).Соединение (1) (формула (1),где КОСН, Кь = Н) в сочетании с амО 100 0,783,12 1,56 ЗС ) 200 200 С 200 200