Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1, 1 диоксидом пенициллановой кислоты

,СН г 3 -сн, / ф СООТГ гд СЛОТЫ СНз гена,рганическогомнатной темп Н,. : сн Я д СНсоюз советснихсоцидлистичеснихРЕСПУБЛИН госудАРственный номитет сссРпо делАм изОБРетений и ОТНРытий(72) Эрик Кливлэнд Бигхзм (США).(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНО1, 1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ К.формулы За) С 07 0 499/00; С 07 П 499/46 с и а 996 П(А Мщ ца енил или феноксигруппа, а ю щ и й с я тем, что е К имеет указанные значения;И - катион щелочного металла, одвергают взаимодействию с соедиением формулы О, Оц фг= з нзГ 1 ен,оф "СООСН, где На 6 - атом гало в среде полярного о пособ по п. 1, о т л и ч я тем, что процесс веду твии йодида натрия.Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксида пенициллановой кислоты Формулы 7 ОФ где К - Фенил или Феноксигруппа, которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине,Известен способ получения биолог чески активных бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы Агде К 1 - имеет указанные значения; В - Э-азидогруппа, защищенная Р-аминогруппа или защищенная 0,1,-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу 11 .Исходные соединения Формулы Б можно получить взаимодействием щелочной соли соответствующего пенициллина с галоидметиловым эфиром 1,1-диоксида пенициллановой кислоты.Цель изобретения - получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается основанным на известной реакции получения сложных бис-эфиров метандиола способом получения новых соединений Формулы (Т), который заключается в том, что соединение формулы 71Н- СОМН где К имеет указанные значения;М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соеди нением формулы Й О. О 8 "СНзСНзСООСННО где На с, - атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной температуре.Процесс предпочтительно ведут в присутствии йодида натрия.Подходящимй растворителями явля ются Ч,И-диметилформамид, Б,И-диметилацетамид, Я-метилпирролидон, диметилсульфоксид и гексаметилфосфортриамид. Продолжительность протекания реакций зависит от различных Факторов, но обычно при 25 С реако ция заканчивается через несколько часов, например 12-24 ч. Йодид натрия целесообразно для ускорения реакции добавлять к. реакционной смеси в количестве около 1 моль-эквивалента,Соединение Формулы (1) выделяют из реакционной смеси слудующими спо1122 45 Штамм Микроорганизм В 0,3912,5 01 АО 05 01 А 400 0,3912,5 собами. При использовании растворителя, смешивающегося с водой, достаточно просто разбавить реакционную смесь избытком воды, а затем экстрагировать из нее целевой продукт не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом, и- выделить его из экстракта путем отгонки растворителя. При использовании растворителя, не смешиваюшегося 1 О с водой, реакционную смесь обычно промывают водой, а затем раствори- тель отгоняют. Соединение формулы (1) может быть очищено, например, путем перекристаллизации или с по мощью хроматографии. При этом однако следует учитывать неустойчивость циклической системы бета-лактама,Соединения Формулы (1) обладают антибактериальной активностью дп чдчо в случае млекопитающих. Эта активность может быть обнаружена способами, использующимися в случае производных пенициллина. Для этой цели соединение формулы (1) вводят, 25 например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием путем внутрибрюшинного введения стандартной культуры патогенных бактерий. Величина дозы культу.ры бактерий для заражения выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1-10 1 Л)(1 Л) - минимальная доза, необходимая для 100-процентного умерщвления контрольных мы 35 шей). В конце испытаний оценивают активность соединения по количеству оставшихся в живых мышей, которые были заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (1). Соединения формулы (1) можно вводить орально и подкожно. Активность предлагаемых антиоактериальных соединений с п чиччо делает их подходящими для контроля, бактериального заражения млекопитающих, включая человека. При этом они могут вводиться как орально, так и парентерально. Указанные соединения могут использоваться для контБйарЬУ 1 ососсцв ацгецв БСарЬУ 1 ососсцв ацгецв з 1 4роля инфекций, вызываемых бактериячи, к которым чувствителен организм человека, После введения соединения Формулы (1) в организм млекопитающего (независимо от того, вводится оно орально или парентерально) оно распадается на эфир соответствующего пенициллина или соответствующую ему свободную кислоту и 1, 1-диоксидпенициллановой кислоты. При этом образующийся 1,1-диоксид пенициллановой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина.Была получена эффективность соединений формулы (1) по отношению к штаммам ЯгарЬУ 1 ососсцв ацгецв, один из которых (штамм 01 А 400) обладает сопротивляемостью по отношению к пенициллину 0 и пенициллину Ч. Соединение А(К-Фенил в Формуле (1) соединение В(К-Феноксигруппа)в Формуле (1).Измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений А и В по отношению к двум штаммам ЯгарЬУ 1 ососсцв ацгецв. В методике измерения использовали агар на основе сердечно-мозгового экстракта (СМЗ),и прибор по воспроизведению засева. Содержимое пробирок, в которых рост осуществляется в течение ночи, разбавляли 100 раз и испольэовали как стандартный посевной материал(200000-0000 клеток в приблизительно 0,003 мл помещают на поверхность агара: количество СМЗ-агара в одной чашке Петри равно 20 мл) . Применяли 12 2-кратных разбавлений испытуемого соединения с первоначальной концентрацией испытуемого лекарства, равной 200 мкг/мл. Единичные колонии исключали из рассмотрения при оценке чашек Петри после выдерживания в течение 13 чОпри 37 С. Чувствительность МИК испытуемого организма представляет собой наименьшую концентрацию соединения, способную вызывать полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом ( см. табл.) МИК, мкг/мл, соединений1122226 Состамктель 3 ЛатыповаРедактор А. Долинич Техред 3. Палий Корректор А, Зимокосов Тираж 409 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб., ц. 4/5Заказ 8010/46 у;г Штамм Ф 01 А 005 БарЬу 1 ососсцз ацгецз чувствителен к действию пенициллина С (бензилпенициллина) и пенициллина Ч (Феноксиметилпенициллина).Штамм тт 01 А 400 Барбу 1 ососсцз ацгецз не подвергается действию пенициллина С и пенициплина Ч.ИК-спектры снимали на.дисках КВч. Диагностические линии погпощения характеризуются волновыми числами (см ). Спектры ЯМР снимались при 60 мГц в растворах дейтерированного хлороФорма (СЭС 13) или дейтерированного диметилсульФоксида (ОМСО-с 1 ),6 Положения пиков приведены в миллионных частях, считая от тетраметилсилана. Для обозначения Формы пиков использованы следующие сокращения"., Б - синглет; т 1 - дублет;- триплет; Ч - квартет; тп - мультиплет.П р и м е р 1. 1,1-диоксид-б в (2- Фенилацетамидо)пеницилланоилоксметил пеницилланат.К перемещиваемому раствору 1,3 г 6-(2-Фенилацетамидо)пеницилланата калия в 20 мл диметилсульФоксида добавляют 845 мг 1,1-диоксида хлорметил- пеницилланата,а затем несколько мг йодистого натрия . Смесь .переьтептива-. ют в течение ночи при.температуре около .5 С, а затем вьцтивают ее вчсО140 мл ледяной воды. рН смеси уста-. навливают равным 8,5 и проводят из нее экстракцию этилацетатом. Объединенные зтилапетатные вытяжки про . мывают водой, высутпивают с помощью Иа 2 БО 4 и упаривают в .вакууме, В результате получают 600 мг сырого ма.- териала.Полученный сырой материал подвепт"ают хроматограФии на силикагеле с испоттьзованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в соотношения 1;1. В результате получают200 мг целевого продукта (выход127), Волновое число линии поглощения в ИК-спектре (КВг - диск) 1783 см .В ЯМР-спектре (СЭС 1) имелись следующие линии поглощения: 7,4 (Б),6,3 (с 1), 5,9 (Б) 5,8-53 (тп)4,б 5 , 4,45 (Б), 3,65 (Б),3,45 (й), 1,62 (Б) тя 1,48-1,4 (тп)рртп. П р и м е р 2. 1,1-диоксид б -(2 Феноксиацетамидо)-пеницилланоилоксиметил пеницилланат.Смесь 1,4 г 6-(2-Феноксиацетамидо)пеницилланата, 845 мг 1,1-диоксидахлорметилпеницилланата, 20 мл диметилсульФоксида и нескольких миллиграмм йодистого натрия перемешиваютв течение ночи при температуре около25 С. Смесь затем выливают в 140 млОледяной воды и устанавливают ее рНравным 8,5. Из полученной водной системы проводят экстракцию этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой высушивают над ь 1 а 2 БО иунжаривают в вакууме, В результатеполучатот 660 мг сырого продукта.31 Сырой продукт поцвергают хроматограФии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана, взятых в соотношении 1;1, В результате получают230 мг целевого продукта (выход 133),Волновое число линии поглощения ИКспектра полученного соединения1786 см ", В .ЯМР-спектре (СЭС 19) присутствовали следующие линии поглоще 40 ния; 7,4 (Б) 5,85 (Б) 5,45 (Б)505 (Б), 46 , 4,43 (Б), 44(Б),3.45 (т 1), 1,62 (Б), 1,48 (Б)ф 44 (Б) и 1,4 (Б) рртп