Способ получения слабительного средства

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИ КРЕСПУБЛИК И 9) Ш) 4( 61 К 35/78 РЕТ АТЕНТУ юл. В 10с и Клаус Гер Ко. (ФРГ)88. 8.)11035201публик. 197 ототип ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛАБИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА путем обработки размо- .лотых семян подорожника водой, высушивания, гранулирования с последующим дражированием, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью устранения побочного действия веществ,сопутствующих плодам сеяны, семенаподорожника смешивают с раздельноразмолотыйи плодами сенны при соотношении плодов и семян (4-5): 1 сдобавлением размолотой шелухи отсемян подорожника в количестве 3 -4 мас.Ж от смеси, затем добавляют30-40 мас.7 воды и гранулируют при50 атм до размера гранул 2-2,5 мм,далее высушивают во взвешенном состоянии в потоке воздуха в течение0,5 ч до остаточной влажности 3,50 мас.Ж воды.1145Изобретение относится к химикофармацевтической промьппленностии касается получения слабительногосредства.Известен способ получения слабительного средства путем обработкисемян подорожника водой, высушивания,гранулирования с последующим дражированием 1,Однако препарат, полученный известным способом, вызывает нежелательные побочные действия, которыесводятся к сильному раздражению слизистой оболочки при массированномвоздействии чувствительных к щелочами предрасположенных к окислению содержащихся в плодах сенны веществсеннозидов и отрицательному действиюпродуктов их разложения.Целью изобретения является устранение побочного действия веществ,сопутствующих плодам сенцы.Цель достигается тем, что согласно способу получения слабительногосредства путем обработки размолотыхсемян подорожника водой, высушивания,гранулирования с последующим дражированием, семена подорожника смешиваю с раздельно размолотыми плодамисенны при соотношении плодов и семян4-5):1 с добавлением размолотой шелухи ат семян подорожника в количестве 3-4 мас.% от смеси, затем добавляют 30-40 мас.% водь." и гранулируютпри 50 атм до размера гранул 2-2,5 мм,далее высушивают во взвешенном сосЭГтоянни я потоке воздуха в течение0,5 ч до остаточной влажности 3,50 мас.7. воды,П р и и е р. Семена Р 1 апй адо орла О Са освобождают от примесей и других6 семян, сушат примерно при 80 С до содержания влаги 3,57 и размалывают до гранулометрического состава, который соответствует примерно следующе му ситовому анализу:99% мельче, чем 500 цш857 мельче, чем 400 щп507 мельче, чем 200 цшВо время помоламатериал нагревают не выше 80"С.Отдельно в плодах сенны (Яеппае Ргцссцз апдцз 1 Го 1 дае), в случае необходимости путем смешивания различных партий устанавливают содержа-ние сеннозидов 2,27 Помол осуществляют до соответствующего указанному ситовому анализу размера зерен в две 911 2стадии с предваритепьным размолом и тонким помолом,Оба продукта помола при добавке размолотой семенной кожуры Р 1 ап 1 аяо очага смешивают сухими со средой-но- сителем из траганта в следующем количественном соотношении:104,0 кг семян подорожника(продукт помола)24,8 кг плодов сенны4,4 кг семенной кожурыподорожника1 5 кг траганта 134,7 кгЭту порошкообразную смесь из сме- .сителя переносят в смесительныйтракт экструдера и смешивают непрерывно с 30-407 воды. В увлажненномсостоянии массу оставляют на 1-2 ч,чтобы содействовать.расстиланию Мцс 11 аро-слоев на частицах плодов сенны.Затем материал прессуют в экструдере с большим П-соотношением придавлении примерно 50 ати и на выходеиз пресса раздробляют с помощьюотдельно управляемого ротационногоножа на гранулы длиной 2,1-2,2 мм,Содержание влаги в грануляте должносоставлять 35%,Последующее высушивание осуществляется в сушилке, содержащей псевдоожиженный слой, с вибрационным подающим механизмом вплоть до содержаниявлаги не более 3,57 в течение примерно 25 мин при температуре воздуха 125"С и пропускании воздуха8000 мз/ч,Высушенные гранулы перерабатываютс применением суспензии для дражирования (кроме сахарозы может содержать обычные в фармацевтической технологии. ароматические эссенции, какмасло перечной мяты, тминное и шалфейное масло, а также пигменты).Полученное слабительное в суточных дозах 1-5 г применяют при запорах и для регулирования стула.Предлагаемое слабительное имеетследующий состав, кг на 100 кг дражироваиного гранулята:Продукт помола семянР 1 апад 1 пхз очасае 52,000Продукт помола семенной кожуры Р 1 апад- птв очагае 2,200Продукт помола плодовБеппае ацяцзТгЕо 1 ае 12,400,5 30 35 По окончании исследований всех животных умерщвляли и подвергали полной аутопсии: вес селезенки, печени, сердца, почек, надпочечников, щитовидных желез, яичек и гипофиза не показал никаких заметных аномалий по сравнению с контрбльны 3 1.17,600О,ОЗ 5 О,ОЗ 5 Саха01 ецщ Сагч 101 ецш Ба 1 ч 1 ае01 ецш МепгЬае р 1- регСае 0,070Тальк 12, 459Гуммиарабик 1,400Трагант 0,750РагаГГ 1 пщп зцЬ 11- ящ.йпп 0,240РагаЛ 1 пщп Йцгцш 0,110Гегг 1 цш охуйащп 0,697Испытание на токсичность и побочные действия.Острую токсичность испытавалина крысах и мышах обоего пола (группы по 40 животных). Им вводипипульверизированное слабительноеуказанного состав.а в свежесуспендированной в воде форме перорально.Затем животных наблюдали в течение8 дней.Точное определение ЛД, оказалосьневозможным, так как токсичностьслабительного слишком мала, Дажестократное превышение рекомендуемойдля людей суточной дозы не приводило ни к какому вредному действиюна животных. Таким образом, можноуказать лишь. следующие минимальные. значения ПП: для крыс5 г/кг,для мышей1 О г/кг,Дополнительно исследовали сверхострую токсичность.на крысах и мышахпутем ежедневного введения лекарствав количестве 0,5, 1,0 и 2 г/кг перорально в течение 15 дней. Смертельных исходов не было,Для испытания хронической токсич 1ности слабительное вводили двумгруппам крыс Бргаяце Эап 1 еу обоегопола весом по 150 г в дозе 0,5 г/кги 1,0 г/кг. У животных до и послеобработки определяли прирост.в весе;количество эритроцитов, лейкоцитов,дифференциальную гемограмму, сахарв крови, количество протромбина,трансаминазы и остаточный азот, При1 этом не установлено никаких заметныхизменений по сравнению с необработаиной контрольной группой животных. ми животными. Гистологический анализ це показал никаких отклонений: клеточной и жировой инфильтрации, аденоматозной гиперплазии печени, нефроза, синусоидального расширения надпочечников, клеточной инфильтрации сердца, аденоматозной гиперплазии щитовидной железы и клеточной инфильтрации селезенки и яичек.Для определения сверхострой ток сичности предлагаемого состава в течение 30 дн его вводили перорально крысам и собакам обоего пола в количестве, в 5 и 10 раз превьппающем дозу, рекомендованную для человека. Отмйчено, что предлагаемое средство хорошо переносится. Далее определяли хроническую токсичность при пероральном введении на крысах и собаках в течение 180 дн, Крысам Бргаце Эап 1 еу и гибридным собакам обоего пола вводили дозу в 2,5 и 5 раз превьппающую рекомендуемую для человека, которую хорошо переносили животные. Во время и после обработки не наблюдали никаких изменений в развитие веса тела, гематологических и урологических функциях, составе крови, тот же результат дали макроскопические и микроскопические исследования основных органов. Особенно нужно заметить, что не было никакого кровотечения или образования гнойников в желудочно-кишечном тракте. Исследования самцов и самок крО- ликов при суточном введении вещества 1,0 г/кг перорально в ечение 6 недель не показали никаких вредных воздействий на вес тела, количество эритроцитов.и лейкоцитов, дифференциальную гематограмму, остаточный азот и сахар крови.Тератогенное действие предлагаемого слабительного испытывали на крысах и кроликах при суточных дозах 1 г/кг перорально, которые вводили крысам с 7-го по 21-й день беременности и кроликам с 7-го по 15-й день беременности. Плоды извле. кали из животных соответственно на 21-й и 27-1 день и исследовали. Спе цифическое тератогенное действие предлагаемого слабительного не установлено: очевидно, слабительное не оказывает никакого влияния на эмбриональное развитие.Испытание слабительного действия,Разовые дозы 2,5 и 5 г/кг перорально предлагаемого слабительного вводили соответственно мышам и,крысам. Спустя 3-4 ч после введения наб людается действие вещества в зависимости от дозы (увеличение количества и размягчение фекалиев).Влияние слабительного на кишечную моторику и на длительность., прохож дения содержимого кишечника исследовалось на крысах Бргадпе-Рап 1 еу обоего пола весом по 240 г. Группам по 1 О животных после 24-часового голодания ввоцили 22 мл/мг водной 15 суспензиии с 10% животного угля и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, а также 2,5 и 5 г/кг испытуемого слабительного. Спустя 40 мин после введения животных умерщвляли и измеряли 20 общую длину тонкого кишечника, а такЖе длину его части, заполненпой суспензией.Иследовали мьшей (штамм 5 Мтзз) со средним весом 24 г и крыс Ргаяце-Пап 1 еу со средним весом 230 г. После 3-часового голодания животных помещали в клетку с перегородками, дно которой выстлано фильтровальной бумагой, чтобы можно было собирать ЗО Фекалии.Животных, стул которых мягкий, не подвергают опытной проверке. Оставшихся животных помещают в клетку для обработки. Им перорально (с по- З 5 мощью орального шприца) вводят 2,5 и 5 г/кг слабительного. В регулярные интервалы времени до 8 ч после введения слабительного оценивают число и вид Фекалиев. Результаты представлены в таблице. Результаты показывают отчетливое слабительное действие предлагаемого слабительного, которое выражается45 в увеличении количества фекалиев и в значительном повьппении количества мягких шариков фекалиев по сравнению с твердыми шариками,Исследованием также установлено, что предлагаемый продукт не обладает никаким холеретическим действием.Проверка диуреза показала уменьшение секреции почек, которое, повидимому, связано с кишечным выделением жидкости.Продукт, введенный в дозах 1,0 и 2,0 г/кг самцах крыс весом 280 г, не вызывает никаких заметных изменений артериального кровяного давленияи сердечной деятельности. Также необнаружено никаких воспалительныхизменений в желудочно-кишечном тракте.Таким образом, предлагаемыйсостав обладает хорошим слабитель -ным действием, при этом его токсичность чрезвычайно низка, а непереносимость не наблюдается. Не установлено никаких воспалительных изменений в желудочно-кишечном трактеживотных, которых обрабатывали высокой дозой слабительного или подвергали продолжительной по времени обработке этим слабительным.Предлагаемое слабительное не влияет на эмбриональное развитие (никакого отклонения от нормального развития плодов, их количества, веса ненаблюдалось),Слабительное действие средствапроявляется спустя 3-4 ч после введения подопытным животным. Оно прямозависит от дозы и проявляется в ускорении времени прохождения содержимого кишечника, а также в увеличениии размягчении стула.Исследование обработанных животных на диурез показывают уменьшение .мочевьщеления, которое может бытьсвязано с увеличением кишечного выделения жидкости. Не установлено никаких изменений в вьщелении желчи,Функции гладкой мускулатуры, в артериальном кровяном давлении или всердечной деятельности. Введениепредлагаемого слабительного такжене влияет на ежедневный прием пищи,1145911 Среднее количество шариков фекалнев в зависимости от времени после введения препарата, ч Доэа слабительного, г/кг Т МТ М"ти ти Крысы (группы по 10 животных) 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1 2,4 Контроль 0,2 3,8 3,1 2,5 4,1 3,9 3,3 Мьппи (группы по 20 животных) 0,1 4,4 3,1 Контроль 2,1 5,1 2,4 2,5 2,6 5,6 4,6 3П р и м е ч а н и е. В таблице приняты обозначения: Т - твердые фекалии,М - мягкиеФ Составитель А.МодльРедактор М.Циткина Техред Л.Коцюбняк Корректор В.Бутяга Заказ 1194/45 Тираж 722 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отк;ытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5