Способ получения производных рифамицина

,тем, ч Формул ния Бил. рзил анфи Карл 7 джованни Франиппо (Италия)Эрба С.п.А.)о заявкеС 07 0 498/08,088.ССР ОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДщей формулы где г имее дихлорглета подвергают ОСсхлор формулы где В и В 2 юеют ук ния, в присутствии тр тем реакционной смеси до комнатной температ целевой продукт крист органического раствор петролейного зфира. аэанныеиэтилаг гидают науры и выдаллизациителя, н начеа,заретьсяеляютй изпример и изоогзомбраагидтилйся где тпропилазотазуют.роазепипер СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙраствор соединения обще указанное значение, в е или тетрагирофуране взаимодействию при(-40) ормиминохлоридом общей1047391 Изобретение относится к способуполучения новых производных рифамицина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Цель изобретения - пол;.чение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия наживой организм,Известен способ синтеза веществ,основанный на .известной реакции Формилирования аминов 1 .30Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения производных рифамицина обцей Формулы (1) гдеизопмомразугидртилпчто о- об 3 ом,0 де Х ихло 4 е значение, в рагидрофуране ствию при -40 хлоридом обцейимеет указанн метане или те гаит взаимоде хлорформимино лы (111) С сорму СЯ 01й.,Х С 1где Ви ни я в п затем ре ться доделяют ццией изнапример т, нагреры и выталлиза орителя,о-деокси(Зфн)-2 фино ют в 100 мл яит 10 млу снижают обретения дейс гвием грамотриСоединладаитотив гр-, СОСН , В и В- метил или опил, или В и В вместе с а зота, с которым они связаны, т пиперидил, морфолино, гекса азепинил, пирролидил или 4-ме перазинил, заключающемуся в т оединение Формулы (11) В имеют указанные исутствии триэтила кционной смеси даю омнатной температу левой продукт крис рганического раств петролейного эфира ения рифамицина из антибактериальным амположительных и цательных бактерий и против Мусодас 1 егцщ Тцдегсц 1 оа 1 я. Соединения общейформулы (1) представляют собой желто-оранжевые твердые вещества Ониобычно растворимы в большинстве орга"нических растворителей, таких какхлорированные растворители, спирты исТожные эфиры и частично растворимыв ароматических углеродах. Соединения общей Формулы (1) обычно растворимы в водных растворах при рН в пределах 7-8. Соединения рифамицина изобретения ложно смешивать с,фармацевтически приемлемы носителем или разбавителем и получать таким образом Фармацевтические композиции. Соединеничизобретения как таковые или в видетаких композиций могут быть использованы для введения в удобных дозированных формах.В примерах атомы углерода в спектрах ЯМР.обозначены согласно правилам 1 УРАС.П р и м е р 1, 3-Амино-деокси-мино,4-имндазолил-.(3 Н)-2 ф(Б-пиперидил рифамицин 8 Ч,8 г 3-амино-деоксо-имино-рифамицина 8 растворяют в 100 мп дихлорметана, добавляют 7 мл триэтиламинаи раствор охлаждают до -40 сС, Раствор 8 г хлорпнперидилформиминохлорида в 50 мл дихлорметана по каплям приливают к первому раствору и температуру смеси поддерживают при -40 С вотечение 60 мин. Раствор осторожнонагревают до комнатной температуры,промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. После высунивания с помощью безводного сульфатанатрия раствор концентрируют до.объема 30 мл. Добавляют 10 мл петролейного эфира и оставляют раствор кристаллизоваться. В результате получают0,6 г оранжевого соединения общейФормулы (1), где Х - СОСН 3 и НВ 1 Впиперидил.пмР (свс 1 ); -0,35 д (а, сн -с(22)10,4 Зд" а, сн,-с(20)3 р 0,88 д а,спс(16)3 р 1,0 сГа, сн с(18(1,02 д,; СН -С(2),7; 2,00 сфдо ОфС и небольшими порциями добавляют 8 г хлорморфолиноформиминохлорида. Прсле перемешивания в течение 60 мин фин при 0 С и 120 мин при комнатной температуре раствор по каплям приливают к 6600 ил воды, содержащей 15 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем растворяют в500 мл диэтилового эфира Органический раствор экстрагируют Фосфатным буферным раствором при рн 7,5,После этого водную фазу подкисляютдо рН б уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. После промывания водой и высушивания безводнымсульфатом .натрия дихлорметановыйраствор концентрируют до объема10 млмл и затем добавляют 30 мл петролейного эфира. В результате получают 0,45 г сырого продукта, который 20затем очищают на хроматографическойколонке с силикагелем, элюируя смесьюхлороформ:метанол 96.4. Выход 0,400 гсоединения общей Формулы (1), гдеУ - СОСНЗ и ИНВ - морфолиногруппа, 25пмР(сос 1 ); .-0,49 д а, сн -с(22);0,33 д Са, сн -с(20 )1; 0,87/а,сн -с(16)1 р 1,01 д (а, сй -с(18 р1,80 д Я, СНз-С(2 Д ; 2,00 д" Б,СН-СОО-С(21)1 ; 2,10 дЯ, СН -С(12)1;2,22 д" Б, сн-с(4) ;3,03 д" я,сн -о;: И(3)Н ; 12,27 и 13,60 д"ЬБ, с(5)ОНи С(6)ОН 1.МС: 806 (М ). 40П р и и е р 3. 3-Амино-деокси-амино,4-имидазолил-(3 Н)-2 (гексагидроН-азепин-илрифаиицин ЯЧ,8 г 3-амино-деоксо-имино-рифамицина .", растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 8,5 мл триэтиламина и температуру снижают доа0 С. Добавляют небольшиии порциями7 г хлоргексагидроазепинилформиминохлорида и раствор переиешивавт в течение 120 мин при комнатной температуре. Добавляют 300 мл дихлорметана,органический слой промывают разбавленной уксусной кислотой, а затемводой и окончательно сушат безводным сульфатои натрия. Растворитель 55выпаривают и полученный продукт очищают на хроматографической колонкес силикагелеи, элюируя смесью хлороФорм;метанол 99: 1. Выход 0,75 г соеди-.нения общей формулы ( 1 ), где У - СОСН 60и ИВ 1 В- гексагидроазепинил.ПМРГСВС 1 ): -0,24 д 1, СН-С(22)0,43 сГ а сн 3-с (20 11; Оф 85 даСН -С(16,; 1,03 д 1, С;:,1 С 18)Д;1,83 д"Я, сн-с(2) ; 1,99 дЯ, 65 СН 3-соо-с( 21 )3; 2, 1 зс Я, сн -с (12 )2,20 дБ СН - С 4( )1, ЗОбдЬ, СН6 Н 23,3-3,8 дю,-У4,82 д ЬБ,Сн -2с(21)н; 5,35 (и, С(24)н); б,06,5 д щ, С(13)Н, С(14)Н, С(15)Н,С(25)К 3; 8,43 сГя,И(Зф )Н 1; 11,70 и1 2, 97 д"ДЬ Б, с ( 5 ) о Н и с ( 6 ) Он Д.МС; 818 (М ).П р и м е р 4. 3-Амино-деокси-амино,4-имидазолил-(3"Н)-2-И-диметиламйнорифамицин Б(,8 г 3-амино-деоксо-имино-рифамицина Я растворяют в 40 нл дихлорметана, добавляют 8 мл триэтиламина и температуру снижают до ОфС.Порциями добавляют 5,5 г хлордиметилфорииминохлорида и раствор перемешивают в течение 30 иин при температуре окружающей среды. Добавляют100 мл дихлорметана, органическийраствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затеи водой иокончательно сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрования добавляют 100 ил петролейного эфира,выпавший осадок ФиЛьтруют и растворитель выпаривают, Сырой продукт,полученный таким образои, очищаютна хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:метанол 95:5,Выход 1,0 г соединения ббией Формулы (1), где У - СОСН 3 и В =В=СИПМР (01)С 1 ): -О, 35 д, Сн -С ( 2 Д;О, 39 д" а, сн -с(20)1; 0,86 д Га,снз-с(16)7; 1,03 д а, сн-с(18)3;1,80 д",", СН-С(2)Д; 1,97 д ГЯсн -Соо-с(21)3; 2,08 д"Я,снэ-С(12)3;2,19 дЯ, с 1 -с(4)Я 1 3,04 д"Б,сн -01;Зю 21 д Гяъ И(СН Я; 4 фб 5 ф 5 д Гп 1 ф 21)ни с(24)НЯ; 6,0-6,7 ди, С(13)н,С(14 ) Н, С (15) Н, С(25) Н Д; 8,53 дЬЯ,И(3 )Н"1; 12,00 и 1 3,23 дЬБ, С(5)ОНи С(6)ОИ .МС: 764 (М+) .П р и м е р 53-Амино-деокси-амино,4-имидазолил-(Зфн)-2 ф -в (И-пирролидинил )1 рифамицин БЧ,8 г 3-амино-деоксо-имино-рифамицина Б растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, порциями добавляют10 мл триэтиламина и 7,5 г хлоРпирролидинилформиминохлорида, температуруподнимают вице 40 фС, после чего раствор перемешивают в течение 30 мин.Добавляют 100 мл хлороформа, раствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затеи водой, органическуюфазу сушат безводным сульфатом иатрия, а затем упаривают до 30 мл Добавляют 10 мл петролейного эфира, раствор оставляют кристаллизоваться на 3 ч при 0 С. Получаюто3,5 г оранжевого соединения общей. 0,005 0,005,Составитель Г. КонноваТехред С. Мигунова Корректор А, Ильин Редактор Л, Курах Заказ 7768/60 Тираж 418 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, П, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4