Способ получения 2, 2, 6, 6-тетраметил-4-( -оксиэтил) пиперидина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоеетскивСециалистичесииаРеспублик(23) ПриоритетОпубликовано 07.12.82. Бюллетень Йо 45Дата опубликования описания 07, 12. 82 151) М. Кп.з С 07 О 211/22 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Всесоюзный научно-исследовательский институтсинтетических и натуральных душистых вещеСтв "и Ордена Ленина институт химической физикиСССРЛ ОН ОН 2 н Р 1(га) ЫАНА Недостатками этого способа явля- большой расход дорогостоящего плаются низкий выход целевого продукта, тинового или палладиевого катализа 30 Изобретение относится к способу получения 2,2,б,б-тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина - полупродукта для синтеза темехина, широко применяемого в качестве ганглиоблокирующего и гипотензивного средства,Известен способ13 получения 2,2,6,6-тетраметил-(р-оксиэтил) - -пиперидина (1), заключающийся в том, что 2,2,б,б-тетраметил-пиперидин (триацетонамин) ( й ) подвергают взаимодействию с этиловым эиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка в среде бензола (реакция Реформатского), на полученный при этом 2,2,б,б-тетраметил-окси-карбэтоксиметилпиперидин ( ф.) действуюттионилхлоридом, образовавшийся 2,2,б,б-тетраметил-карбэтоксиметил з-й -дегидропиперидин (ч ) восстанавливают алюмогидридом лития до2,2,б,б-тетраметилоксиэтил)- -йз-дегидропиперидина (т), которыйгидрируют 30 ч с платиновым или палладиевым катализатором (в количестве 1 г на 10 г продукта) в 2,2,6,6-тетраметил(р-оксиэтил)-пиперидина.Выход целевого продукта составля"ет 39 в расчете на исходный триа цетонамин. Схема реакции(Й стади тора, связанный с необходимостью гидрирования эндоциклической двойной связи в соединении (ч), а также использование огнеопасного алюмогидрида лития.5 Наиболее близким к предлагаемому является лятнстадийный способ(.21 лолуО МС СООЕ На первой стадии триацетон( Й ) конденсируют с циануксуснымэфиром, полученный продукт (Ч )гидрируют в течение 6-7 ч на платиновом или палладиевом катализаторе до (2,2,6,б-тетраметил-пилеридил) циануксусного эфира ( чк ) .Последний кипячением с концентрированной НСР в течение 15 ч переводятв (2,2,б,б-тетраметил-пиперидил)уксусную кислоту (Ви ), которую втечение 8 ч кипятят с метанолом иполученный метиловый эфир ( Ю ) восстанавливают алюмогидридом литиядо 2,2,6,б-тетраметил-(р-оксиэтил)пилеридина (Е). Все превращения от( 11 ) до ( Й ) проводят без выделенияпромежуточных продуктов. Выход эфира ( а ) составляет 48,5 от теорческого, считая на исходный триаамин ( П ) . Восстановление эфираалюмогидридом лития проходит с93-ным выходом.Выход 2,2,б,б-тетраметилоксиэтил)-пиперидина (1) составляет45 в расчете на исходный триацетонамин,Недостатками указанного способаявляются низкий выход целевого продукта, технологическая сложность,обусловленная использованием огнеопасного алюмогидрида лития и метанола, большая продолжительностьпроцесса (30 ч) .Цель изобретения ие выхода 2,2,б,б-тетрам оксиэтил)-пиперидина и ацияпроцесса.Указанная цель достигается согласно способу получения 2,2,6,6 тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина, заключающемуся в том, что 2,2,6,б-тетраметил-липеридон обрабатычения указанного соединения, которыйпозволяет снизить расход платинового или палладиевого катализатора инесколько повысить выход продукции.Согласно этому способу 2,2,б,б-тетраметилоксиэтил)-пиперидин(1) получают из триацетонамина ( к )по схеме вают ацетиленом в жидком аммиаке вприсутствии спиртовой щелочи (1 стадия), полученный 2,2,6,6-тетраметил-этинил-оксипиперидин нагревают лри 100-180 ОС в присутствииэфира ванадиевой кислоты ( Й стация),полученную смесь 2,2,б,б-тетраметил-пипарилиден) -ацетальдегида и(2,2,б,б-тетраметил-Д -дегидролиперидил)ецетальдегида гидрируют вприсутствии никелевого катализатора при 80-130 С и начальном давленииводорода 90-150 атм ( 1 п стадия),Схема реакции При нагревании 2,2,б,б-тетраметиэтинил-оксипилеридина в качестП р и м е р 5. Смесь 12,0 г2,2,б,б-тетраметил-этинил-оксипиперидина, 200 мл ортоксилола,1,5 г трибутилортованадата и 2 гдифенилсиландиола 1 нагревают (120122 ьС) при перемешивании в течение4 ч, после чего обрабатывают, какн примере 2. Выход смеси альдегидов (Я 1) и (Хп) 3,8 г (32),П р и м е р б. Получение 2,2,6,6 тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина 5,0 г смеси (2,2,б,б-тетраметил-пиперидилиден)-ацетальдегида ве эфира ванадиеной кислоты предпочтительно используют поливанадийорганосилоксан, 1-оксованадатран или триалкилортованадат.Зтинилирование (Т стадия) заканчивается за 5 ч, выход 2,2 б,б-тет раметил-этинил-оксипиперидина (Х) количественный.Вторую стадию (перегруппировку соединения Х) проводят в среде угленодорода (ароматического или алифа тического), например в о-ксилоле, ундекане и др.В зависимости от температуры и выбранного ванадиевого катализатора, перегруппировка длится 1-3 ч. Наилучшие результаты получены с использованием в качестве катализатора поливанадийорганосилоксана, обеспечивающего выход смеси альдегидов (х), ( хи ) до 67 в расчете на исходный карбинол (Х).Третья стадия способа заключается в гидрировании смеси альдегидов (х 1) и (хн ) водородом в присутствии скелетного никеля н спирте. Несмотря на различия в положении двойной связи н альдегидах (Х 1) и (Х 11 ), оба альдегида гидрируются за 3,5 ч с образованием одного и того же продукта, т,е. 2,2,6,6-тетраметил- в з-оксиэтил)-пиперидина (1) с высоким выходом (90), считая на смесь альдегидов (х 1) и (х 11Таким образом, выход целевого продукта 2,2,6,б-тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина при синтезе по 35 предложенному способу достигает 60,3 в расчете на исходный триацетонамин ( 11 ), что на 15 выше, чем по известному способу, Предложенный способ исключает использование огне опасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола и позволяет тем самым упростить технологию процесса. Бремя проведения процесса сокращается с 30 до 9,5 ч, т.е. более чем 45 на 20 ч, К преимуществам предлагаемого способа относится также то, что полностью отпадает необходимость применения дорогостоящих платиновых и палладиевых катализаторов, 50П р и м е р 1, Получение 2,2,6,6- -тетраметил-этинил-оксипиперидина (Х) .В стальной автоклав емкостью 1 л помещают раствор 155 г триацетонамина (2,2,б,б-тетраметил-оксопиперидина) в 150 мл этилового спирта, 250 мл 20-ного раствора едкогокали в зтиловом спирте, 300 мл жиджда автолав сухим льдом, насыщают реакционную смесь ацетиленом при давлении 14- 18 атм, затем автоклав оставляют на 5 ч при 20 С. Выпавший осадок отделяют промывают водой до нейтраль/65 ной реакции и сушат в вакууме, получают 181 г (выход 100) 2,2,6,6 тетраметил-этинил-оксипиперидинав виде белого кристаллического порошка, т,пл. 213 С,П р и м е р ы 2-5. Получение сме-.си (2,2,6,6-тетраметил-пиперидилиден)-ацетальдегида (Х 1) и (2,2,б,б-тетраметил-ЬЗ-легидропиперидил)-ацетальдегида (х 11 ).П р и м е р 2. Смесь 12,0 г2,2,б,б-тетраметил-этилин-оксипиперидина, 185 мл о-ксилола и 3,0 гполиванадийорганосилоксана, содержащего 4 ванадия, перемешивают ватмосфере азота постепенно (30-40 мин),повышая температуру смеси 100-146 С.Смесь перемешивают при 146 С еше1,5 ч, после чего о-ксилол отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют350 мл гексана или петролейного эфира, смесь фильтруют, гексан удаляютв вакуум, остаток перегоняют, получают 6,05 г (выход 67) смеси-4- й -дегидропиперидил)-ацетальдегида в соотношении примерно 3:1,т.кип. 85-93 С (2 мм рт.ст.),во 1,5098.П р и м е р 3. Смесь 12,0 г2,2,б,б-тетраметил-этинил-оксипиперидина, 210 мл о-ксилола, 0,8 г1-оксованадатрана и 1,5 г дифеиилсиландиола перемешивают в атмосфереазота постепенно (в течение 1 ч),повышая температуру смеси от 100до 146 С. Смесь перемешивают при146 ОС еще 2 ч, после чего обрабатывают как в примере 2, получают 6,3 г(ныход 52,5) смеси альдегидон (Х 1 )и (Х 11 ).П р и м е р 4. Смесь 12,0 г2,2,б,б-тетраметил-этинил-оксипиперидина, 210 мл уыдекана, 3,0 гполиванадийорганосилоксана и 1,5 гдифенилсиландиола перемешивают в токе азота постепенно (в течение0,5 ч), повышая температуру смеси100-180 С, Смесь выдерживают 20 минпри 180 ОС, после чего разгоняютв вакууме, собирая фракцию ст,кип.85-94 С (2 мм рт.ст.), получают 5,9 г (выход 49) смеси альдегидов (Х 1 ) и (Х 11 ) .979340 Составитель Ж,СергееваТехред Е.Харитончик Редактор А.Долинич Корректор М.Коста Заказ 9268/1 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент 1, г. Ужгород, ул. Проектная, 4(ф ) и (2,2,б,б-тетраметил- д-дегидропиперидил)-ацетальдегида (КЙ) в 15 мл этилового спирта гидрируют в присутствии 1 г скелетного никеля во вращающемся стальном автоклаве емкостью 50 мл при начальном давлении водорода 90 атм и 130 С, После поглощения расчетного количества водорода (примерно через 3,5 ч после начала нагревания), автоклав охлаждают, смесь отделяют от катализатора, 1 Р спирт отгоняют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из гексана, получают 4,6 г (выход 90) 2,2,6,6- тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина, т.пл. 67-68 дС строение продукта 15 подтверждается данными ИК- и ПМР" спектров.П р и м е р 7, Получение 2,2,6,6- тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина осуществляют в условиях примера б, 20 но гидрирование проводят при начальном давлении водорода 150 атм и 80 С.о Выход целевого продукта (1) составляет 89.Предложенный способ позволяет уве личить выход целевого продукта на 15, сократить длительность процесса более чем на 20 ч, исключить использование огнеопасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола, 30Формула изобретения1. Спсаоб получения 22,6,6-тетраметил-(р-оксиэтил)-пиперидина из 2,2,б,б-тетраметил-пиперидона,.о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью повышения выхода целевогопродукта и интенсификации процесса,2,2,б,б-тетраметил-пиперидон обрабатывают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи, полученный 2,2,б,б-тетраметил-этинил-оксипиперидин нагреваютпри 100-180 фС в присутствии эфираванадиевой кислоты и полученнуюсмесь (2,2,б,б-тетраметил-пиперидилиден) -ацетальдегида и (2,2,6,6 тетраметил-ьэ-дегидропиперидил) -ацетальдегида гидрируют в присутствииникелевого катализатора при 80-130 Си начальном давлении водорода 90150 атм,2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве эфира ванадиевой кислоты при нагревании 2,2,б,б-тетраметил-этинил-оксипиперидинр используют поливанадийорганосилоксан, 1-оксованадатранили триалкилортованадат.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Никитская Е.С. и др. Синтез2,2,б,б-тетраметилхинуклидина. -Химия гетероциклических соединений, 1971, Р 2, с, 230.2. Авторское свидетельство СССРР 267633, кл. С 07 П 453/02, 1968