Способ получения бромгидрата 2, 2, 6, 6-тетра метилхинуклидина

262633 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ависимое от авт. свидетельствааявлено 18,1 Ч,1968 ( 1233977/23-4) С 07 д 39/06 с присоединением з риори Комитет по деламбретеинй и открытийри Совете МинистровСССР Опубликовано 18.1 Ч,1973, Бюллетень19 Дата опубликования описания 24 Ч 11.1973 ДК 547.834.4.07(088,8 Авторыизобретен и Е. С. Никитская, Е. И, Левкоева, В, С, Усовская, Л И, М, Шарапов и М. Д. Машковский он Заявите сесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтичес институт им. Серго ОрджоникидзеСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОМГИДРАТА 2,2,6,6.ТЕ МЕТИЛХИНУКЛИДИНА чения 2,2,6,6- анметилен) ацетонамина й кислоты в ония в среде ния бромгидна отличаетенный в про- арбэтоксициИзвестен способ получения бром гидр ата 2,2,6,6- тетраметилхинуклидина, заключающийся в том, что триацетонамин подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бром- уксусной кислоты в среде бензола в присутствии цинка, на полученный при этом 2,2,6,6- тетраметил - 4 - окси - 4 - карбэтоксиметилпиперидин действуют тионилхлоридом, образовавшийся 2,2,6,6-тетраметил - 4 - карбэтоксиметил-Л-дегидропиперидин восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (р - оксиэтил) - Л - дегидропиперидина, который гидрируют с платиновым или палладиевым катализатором до 2,2,6,6 - тетраметил - 4- р - окспэтилпиперидина, с последующей обработкой последнего концентрированной НВг, циклизацией при нагревании и выделении целевого продукта известными приемами. Выход 71%,Известен также способ полу тетраметил - 4 - (карбэтокспци пиперидина взаимодействием три с этиловым эфиром циануксусно присутствии уксуснокислого амм бензола. Предлагаемый способ получе рата 2,2,6,6-тетраметилхинуклиди ся от известного тем, что получ цессе 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (канметилен) - ппперидпн гидрируют в присутствии платинового или палладиевого катализатора до 2,2,6,6-тетраметпл-(карбэтокспцианметил) -пиперидина, на последний действу ют смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот. Полученную при этом 2,2,6,6 - тетраметилпиперидил - 4 - уксусную кислоту этерифицируют алюмогпдридом лития с последующим восстановлением образо- О вавшегося сложного эфира известным способом.Преимущества данного метода:1) замена трудновоспроизводимой реакцииРеформатского легко доступной для заводско го применения реакцией Кневенагеля;2) гидрированпе двойной связи, находящейся в экзоположенпи, что требует меньшего времени (6 - 7 час) и меньшего количества платинового катализатора (1% от веса вос станавливаемого вещества);3) применение для замены оксигруппы нагалоид в 2,2,6,6-тетраметил- (р-окспэтил) -пиперидине более доступных реагентов, чем 65 - 68%-ная бромистоводородная кислота, в част ности применение продажной 40%-ной бромистоводородной кислоты;4) увеличение выхода конечного продукта -темехина, считая на триацетонамин, с 12,2% по первому варианту и 16,8% по второму ва- ЗО ранту до 25,9%,П р и м е р 1. Получение 2,2,6,6-тетраметил- (карбэтоксицианметилен) - пиперидина,100 г триацетонамина, 72,2 г этилового эфира циануксусной кислоты, 20 г уксусно- кислого аммония кипятят в 200 юг бензола в приборе Дина и Старка 1 час. Реакционную массу охлаждают, обрабатывают избытком 50 О/о-ного раствора поташа и экстрагируют бензолом.После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 155 г технического 2,2,6,6- тетраметил- (карбэтоксицианметилен) - пиперидина, который без очистки идет в следующую стадию.П р и м е р 2, Получение 2,2,6,б-тетраметил- (карбэтоксицианметил) -пиперидина.155 г технического 2,2,б,б-тетраметил- (карбэтоксицианметилен) -пиперидина растворяют в 900 мл абсолютного этилового спирта, прибавляют 1,5 г окиси платины и гидрируют на качалке при комнатной температуре и давлении водорода 20 - 30 см вод. ст. Гидрирование заканчивают после поглощения 15,5 л водорода. Катализатор отфильтровывают, спиртовый раствор упаривают в вакууме, Получают 145 г технического 2,2,б,б-тетраметил- (карбэтоксицианметил) - пиперидина, который без дополнительной очистки используют в следующей стадии,П р и м е р 3. Получение метилового эфира 2,2,6,6-тетраметилпиперидил- уксусной кислоты.145 г технического 2,2,6,6-тетраметил- (карбэтоксицианметил) -пиперидина, 725 мл концентрированной соляной кислоты и 725 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником. Смесь кислот отгоняют в вакууме, остатки влаги удаляют нагреванием реакционной массы в приборе Дина и Старка со 150 мл бензола. Бензол отгоняют. Остаток перемешивают со 185 мл метанола и при охлаждении льдом приливают 70 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу нагревают при кипении и перемешиванпи 8 час, затем обрабатывают избытком 50 О/о-ного раствора поташа и экстрагируют дихлорэтаном. После сушки экстракта и отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 67 г (48,5 О/о, считая на триацетопамин) вещества с т. кип. 111 - 116 С при 11 мм,Найдено, о/о: С 67,75; Н 10,50; 1 Ч 6,57, С 12 Н 231 2Вычислено, %; С 67,57; Н 10,87; Х 6,57, П р и м е р 4. Получение 2,2,6,6-тетраметил- (р-оксиэтил) -пиперидина.67 г метилового эфира 2,2,б,б-тетраметилпиперидил-уксусной кислоты восстанавливают алюмогидридом лития (11,9 г) в среде эфирбензола (1: 2) .Получают 53,85 г (93,4/о) белого кристаллического вещества с т. пл, 66 - 68 С.Найдено, /,: С 71,50; Н 12,35; И 7,75.Сг гН 23 КО.Вычислено, /о. С 71,29; Н 12,51; К 7,56,25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 5. Получение бромгидрата 2,2,6, 6-тетраметил- (р-бромэтил) -пиперидина.53,85 г 2,2,6,6-тетраметил- (Р-оксиэтил)- пиперидина растворяют в 145,5 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты и реакционнуго массу нагревают при перемешивании так, чтобы шла медленная отгоика разбавленной бромистоводородной кислоты, При этом температура в колбе повышается со 110 до 130 С. Отгоняют 111 лг,г 20%-ной бромистоводородной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 70 С, приливают 54 лгл воды, перемешивают и оставляют кристаллизоваться на 8 - 10 час. Затем осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 78,9 г (82%) желтоватого кристаллического вещества с т. пл, 200 - 202 С.Найдено, %. Вг 48,91; Х 4,47,СН 29 Вги, НВг.Вычислено, %: Вг 48,68; И 4,26. П р и м е р 6. Получение 2,2,6,б-тетраметил-(р-бромэтил)-пиперидина.К раствору 53,85 г 2,2,6,6-тетраметил-(роксиэтил) -пиперидина в 430 мл сухого бензола при перемешивании прикапывают раствор 51,2 г трехбромистого фосфора в 160 м,г сухого бепзола. Затем реакционную массу кипятят 3 час, обрабатывают избытком 50%-ного раствора поташа и извлекают бензолом, После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 51 г (71%) бесцветной подвижной жидкости с т. кип. 106 - 108 С при 4 лгм.Найдено, %: С 53,46; Н 8,90; И 5,82; Вг 32,30.СН 22 ВгХ,Вычислено, %: С 53,22; Н 8,93; Х 5,64; Вг 32,19.П р и м е р 7. Получение бромгидрата 2,2,6, б-тетраметил-хинуклидина-темехина.а) 78,9 г бромгидрата 2,2,6,6-тетраметил- (Р - бромэтил) -пиперидина обрабатывают 160 мл 20% -ного едкого натра и извлекают ксилолом. Ксилольный экстракт сушат безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывают, а ксилольный раствор выдерживают на масляной бане при кипении 6 час, Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (70%) белого кристаллического вещества с т. пл. 265 - 267 С.Найдено, /,: С 52,89; Н 8,71; И 5,63; Вг 31,93.СН 2 гИ. НВг,Вычислено, о/,: С 53,22; Н 8,93; К 5,64; Вг 32,19.б) 51 г 2,2,6,6 - тетраметил - 4- (Р-бромэтил)- пиперидина растворяют в 408 мл ксилола и выдерживают при кипении 6 час. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (81,1%) белого кристаллического вещества с т. пл. 265 - 267 С.267633 Предмет изобретения Составитель С. Дашкевич Техред Т. МироноваРедактор Б. федотов Заказ 9872 Изд.487 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Ксмитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мгншстров ГССР Москва, Ж, Раушская наб., д 415 Типография, пр. Сапунова, 2 5Найдено, 7 о: С 52,81; Н 8,69; И 5,95; Вг 32,56.СНв 1 Ч. НВг,Вычислено, : С 53,22; Н 8,93; И 5,64; Вг 32,19. Способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина из триацетонамина и этилового эфира циануксусной кислоты с применением гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализатора, омыления и декарбоксилирования, восстановления алюмогидридом лития, обработки полученного в процессе 2,2,6,6-тетраметил-(р-оксиэтил) -пиперидина галоидсодержащим соединением, например бромистоводородной кислотой, циклизацией и выделением продукта 5 известными приемами, отличающийся тем,что, с целью упрощения и интенсификации процесса и увеличения выхода продукта, полученный в процессе 2,2,6,6-тетраметил- (карбэтоксицианметилен) -пиперидин гидриру ют с последующей обработкой образовавшегося продукта смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, этерификацией полученной при этом 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-уксусной кислоты в соответст вующий сложный эфир и восстановлениемпоследнего известным способом.