Способ получения гексагидрокарболинов или их солей

Союз Советских Социалистических Республик(51)М. Кл.з С 07 Э 471/04 Государственный комитет ССС Р по делам изобретений и открытий.07(088.8) Иностранец Биллард Маккован Велч (младший)(72) Автор изобретения Иностранная фирмаУказанные соединения получают взаимодействием 4 а,9 в-транс-гексагидрокарболина общей Формулы О и У имеюния,обще вышеуказанные значес карбоновой кислотой формулы с)-с С Н 3) - СООН М-(СН,) СНОНгде 2 и и имеютния, или ее галоорганического раПримерами расможно использоваявляются дихлормтетрагидрофуран,зол.Процес ведутПри этой темперазавершается в те ные или е или разли я,водородом ри температуре от 0уре реакция обычно ение нескольких ча 2 Изобретение относится к получению новых производных гексагидро-)ф-карболинов, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот с аминами в присутствии карбодиимида 1.Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа.получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается способом получения гексагидрокарболина общей формулы2 в .одинаковыи являютсФторомводород, фтор или меоксигруппа;- 3 или 4. вышеуказанные значеидангидридом в среде створителя.творителей, которые ть для этой цели,етан, хлороформ, этиловый эфир и бенсов. Продукт выделяют, например.,фильтрованием для удаления нерастворимого вещества и выпариванием растворителя. Полученный продукт обычно является достаточно чистым для использования его на следующем этапе,Затем промежуточное соединение подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в среде такого инерТного растворителя, как этиловый эфир или тетрагидрофуран, продукт выделяют и очищают, например,на хроматографической колонке с силикагелем.Полученные основания могут образовывать соли присоединения кислот. Такие основные соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии оснований с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработкасоли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов, либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к форме свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединения кислоты.Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорйая, уксусная молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая и глюконовая кислоты.Предлагаемые соединения можно легко приспособить для терапевтического использования в качестве транквилизаторов для млекопитающих. Предлагаемые транквилизаторы отличаются тем, что снимают такие проявления шизофрении у человека, Как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напряженность.Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самостоятельные терапевтические агенты, или как смеси терапевтических агентоь. Их можно вводить отдельно, обычно их принимают с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного выбранного способа применения и обычной фармацевтической практики. Например, их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар или определенные типы глин и т.д, Кроме того, возможно применение в виде эликсиров или суспензий для орального приема, когда активный ин 5 10 15 20 25 30 35 4 О 45 50 65 гредиент соединен с эмульгирующим илисуспендирующим айентами. Их такжеможно вводить парантерально путеминъекций и для этого их или соответствующие производные можно получитьв виде стерильных йодных растворов.В такие водные растворы следует вводить соответствующий буфер в случаенеобходимости и они должны содержатьдругие растворы, например физиологический или глюкозу для придания нужной изотоничности.Все соединения формулы 1 содержатпо крайней мере два асимметричныхцентра, образующихся при восстановлении двойной связи 4 а,9 в в транс-конденсированные системы,Полученные новые соединения включают как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры,П р и м е р 1.Хлоргидрат с 11-транс,(4-окси-фенилбутил)-5-фенил,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо,3-в)индола.А). К суспензии, полученной присмешивании 865 мг (4,20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 748 мг(4,20 ммоль) 3-бензоилпропионовойкислоты в 30 мл дихлорметана при 0 Сдобавляют 1,0 г 4,0 ммоль)ЙЕ-транс-фенил,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4,3,в-)-индола в 10 мл тогоже самого растворителя. Полученнуюсмесь перемешивают и нагревают до ком-.натной температуры в течение 2 ч.После повторного охлаждения до 0 Среакционную смесь отфильтровывают,промывают дихлорметаном и полученныеФильтраты выпаривают, в результатечего получают в остатке с 11-транс- (бензоил)пропионил -5-фенил,3,4,4 а,5,9 в-гексагидроН-пиридо(4 3-в)индол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.В Остаток, полученный из предыдущего опыта, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником,Отфильтрованный раствор литийалюминийгидрида в том же растворителе добавляют до тех пор, пока происходит выделение газа (молярный избыток) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после чегоэту смесь охлаждают. Добавляют порошкообразный безводный сульфат натрия(17 г), а затем добавляют 0,5 мл воды.Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин,фильтруют и полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку,содержащую 80 г силикагеля,и элюируютсмесью этилацетата и метанола (4: 1 объем), в результате чего получают свободное основание соединения гексагидро -карболинов после того, как вы841589 паривают растворитель. Свободное.основание превращают в хлористоводороднуюсоль, растворяющуюся в эфире, добавляя насыщенный раствор безводногохлористого водорода в эфире до зав .ршения образования осадка, отфильтровывают и высушивают, в результатечего получают 1,04 г продукта, температура плавления 222-224 фС,Инфракрасный спектр(КВг) М: 3,97;3,43;4/00 (широкая);6,25;6,68;6,88;7,61; 7 у 96; 8.18;8,15; 9,82; Масс спектр,М/е:398, 292, 263, 249,220, 207,192 4(100); Уф(метанол)А 245/Я=0,653 м 10;270/ Й = 0,914 Х 101П р и м е р 2 Используя соответствующие исходные соединения, выбранные каждый раз из свободных оснований,и соответствующую 3-бензоилпропионовуккислоту, получают в соответствии спроцедурой примера 1 следующие д 1 транс-соединения. Все продукты выде- Юляют в виде солей хлористоводороднойкислоты, за исключением особо указанных случаев.В табл,1 приведены состав и показатели свойств предлагаемых соединений. 5Таблица 1 Продолжение табл. 2 3 Г Н Пара-фтор 3 Н 3 Н Н Н 3 Н Мета-Фтор Н 3 Н Мета-Фтор 4 Г 4 Г Орто-фтор Н Н Н 4 Г Мета-метокси 4 Н Пара-фтор Н Г Г Н 3 220-223 Н Н Г 3 239-245 18 4 Н 39 4 Н,35 Орто-метокси 4 Н Н 3 Н 31 3 Н 40 3 Н Пять грамм хлоргидрата д 1-транс- -8-фтор-(пара-фторфенил)-2-(,4-окси(пара-фторфенил)бутил( -2,3,4,4 а, 5,9 в-гексагидроН- пиридо-(4,3-в ) индолав 75 мп воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натрия,и освобожденное свободное основание экстрагйруют 150 мл диэтилового эфира. Эфирный слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и обрабатывают 1 мл ледяной уксусной кислдты. Органический растворитель ,и избыток уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении, и полученТаблица 2 60 Х У Е и Температура Выход,Ъ плавления, С оЗО Н Н СН 0 3 Аморфно-твер 3дое вещество(в). - точка плавления и выход указаныдля свободного основанияП р и м е р 3. Исходя из соответствующих д 1-транс-гексагидроН-пири 50 до- (4,3-в) индолов, выбранных из соответствующих замещенных 3-бензилпропионовой или 4-бензоилмасляной кислот, аналогично примеру 1 получают следующие соединения, состав которых приведен в табл.2. 55 Состав д 1-транс-соединений п Х 3 Г Пара-фтор Мета-Фтор3 Г Пара-Фтор Орто-метокси Состав д 1-транс-соединений841589 0с-(сн,), - сопа Формула изобретения У (сну)и-СнI ОН- с -сн,), - с -Составитель И.БочароваРедактор Н.Кончицкая Техред Т.Маточка КорректорО.Билак Эаказ 4876/85 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул.Проектная,4 ный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают.Аналогичным образом получают и другие соли присоединения, особенно те, которые являются фармацевтически приемлемыми. 1. Способ получения .гексагидро-карболинов общей формулы где Х и У - одинаковые или различные и являются водородом или Фтором; водород, фтор или метоксигруппа; и = 3 или 4; или их солей, о т л н ч а ю щ и й с я 25 тем, что 4 а,9 в - транс-гексагидро ;карболин общей формулы1 УН где Х и У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы где 2 и и имеют вышеуказанные значения, или ее галоидангидридом в присутствии дициклогексилкарбодиимидав среде органического растворителяпри охлаждении до 0 С. с госледующимвосстановлением образовавшегося приэтом соединения общей формулы где Х, У,2 и п имеют вышеуказанныезначения, литийалюминийгидридом всреде инертного с;ганического растворителя и выделением целевого продуктав свободном виде или в виде соли2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве инертного органического растворителя длявосстановления используют этиловый,эфир или тетрагидрофуран,Источники информации,принятые во.внимание при экспертизе1. Бюлер К. и Пирсон Д, Органические синтезы. 1973, ч.2, с.384.