Способ получения окисей хиназолинона

ОП ИСАНИЕИЗОЬРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик 1 ц 797575 61)оополнительиы атенту 22) Заявлено 15.06,78 (21) 51) М. Кл,27504/23-0416,06.77 23) Приоритет.81 н еткрмт Дата опубликования оп Иностранецьем Джосеф Ми-ЛщГ тэ Иностранная фирма де Немур энд Компании 71) Заяви СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ОКИСЕЙ ЛИНОН Изобретение относится к улучшенному способу получения окисей хиназолинона, которые могут найти применение в синтезе лекарствен ных препаратов.Известен способ получения 6-хлор-феннл 2(1 Н)-хиназолинон-оксида путем взаимодействия 2 амико-хлорбензофенон-а-оксима с фосгеном в, бензоле с выходом 37% 11.Недостатком известного способа является невысокий выход окисей хиназолинона,Цель изобретения - повышение выхода и расширение, асСортимента производных окисей хиназолинона.Эта цель достигается способом получения соединений формулы 1 е гд Х - атом хлора ил У - атом водорода Я - атом водорода 1 заключающимся в том,формулы 11 а иили 1брома;н фтора;нли метил ение общей что бИС - МН 1 ОХ ли ф е й - С 1 й - ат ил) зтил;кислой солью водорода илиимодействиюна в среде низпри температуре 20по двергают в идроксилами го спирта онной масс,мнаэолинон.З. оксида 85%.К спиртам, применимым для этой реакции,следует отнести (но не только) этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, 2.метоксиэтанол, зтиленгликоль и пропиленгликоль,К солям гидроксиламина пригодным для1этой реакции, относятся соли с органическими",или неорганическими кислотами со значениемрН менее 2, такими как гидроксил амингидрохлорид, гидроксиламингидообоомид и)гидроксиламин сульфат.Исходные соединения общей формулы (11 а)и ( 1 б) получают путем взаимодействия 2-амино.бензофенонов с органическими изоцианатамии в зависимости от условий получают соединения (11 а) и (Пб) или их смесь.П р и м е р 1. Часть А. 6-Хлор,4-ди.гидроокси-З.метил.фенил(1 Н) -хинаэолинон,Раствор 100 г (0,43 моля) 2-амино-хлорбензофенона и 40 г (0,7 моля) метилизоцианата в 300 мл хлористого метилена кипятят собратным холодильником 2 сут, затем растворохлаждают, Осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Выход 119,8 г-3 о ксид.Смесь 86,6 г (0,3 моля) б-хлор,4-дигидро. окси.З-метил.4-фенил 2 (1 Н) -хиназолинонаи 62,5 г (0,9 моля) гидроксиламингидрохлорида в 1500 мл этанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником 187 ч,охлаждают, и осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат на воздухе. Выход67,9 г (83%), т, пл, 267-269"С (в виде желтых кристаллов) .П р и м е р 2, Часть А. 6-Хлор-З.этил..3,4-дигидро.4-окси-фенил(1 Н) -хиназолинон.Раствор 28,4 г (31,7 мл; 0,4 моля) этилизо.цианата и 46,3 г (0,2 моля) 2-амино-хлорбензофенона в 100 мл хлористого метилена20 ч нагревают с обратным холодильником.Реакционную смесь охлаждают, твердую частьсобирают на фильтре и промывают хлористымметиленом, получая 50,72 г (84%) названногосоединения в виде бесцветных кристаллов,т. пл. 182.184 С,Найдено,%: С 63,29; Н 4,83; й 9,46.С, НС 1 О.2 .Вычислено,%: С 63,57; Н 4,99; й 9,25.Часть Б. 6.Хлор.4-фенип.2(1 Н).хиназолинон З-оксид. 4Перемешиваемую смесь 12,11 г (0,04 моля)6-хлор-этил,4-дигидро. окси.фенил(1 Н)-хиназолинона и 8,34 г (0,12 моля) гидроксиламин гидрохлорида в 200 мл этанола 3 днякипятят с обратным холодильником, затемохлаждают, Осадок собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат, Выход 9,27 г (85%)названного соединения в виде желтых кристаллов, т, пл. 267-269 С.П р и м е р 3. Часть А. 6.Хлор 3,4.дигидро4-окси 1,3-диметил.фенил(1 Н) -хинаэолинон,Раствор 2,3 г (0,05 моля) 5-хлор.2-метиламинобензофенона и 6 мл (0,1 мл) метилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 дня нагревают с обратным холодильником, затемохлаждают, Осадок фильтруют и промываютхлористым метиленом, получая 7,05 г (47%)названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл, 174-175 С,Найдено,%: С 63,44; Н 4,96; й 8,84.С.6 Н 15 С 1 МО УВычислено,%: С 63,47; Н 4,99; й 9,25.Часть Б. 6.Хлор-метил-фенил(1 Н)-хинаэолинон-З-оксид.рЪ Перемешиваемую смесь 3,03 г (0,01 моля)б-хлор,4.дигидро-окси.1,3-диметил.4-фенил(1 Н)-хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля)гидроксиламингидрохлорида в 50 мл этанола5 дней кипятят с обратным холодильником.Реакционную смесь охлаждают, осадок фильт.руют, промывают этанолом и сушат на воздухе,получая 1,75 г (61%) названного соединенияв виде желтых кристаллов, т. пл. 289.291 С.П р и м е р 4, Часть А, 1-(2-Бензоил4-хлорфенил) -З-изопропилмочевина.Смесь 14 г (0,06 моля)2-амино.хлорбен.зофенона и 40 мл изопропилизоцианата 3 чкипятят с обратным холодильником. Полученный твердый продукт переносят в 25 мл гек.сана, фильтруют и перекристаллизовываютиз этанола, получая 12,0 г (63%) названногосоединения в виде бесцветных игл, т. пл. 190192 С.Найдено, %: С 64,21;Н 5,40; й 8,78,С.,Н.,С 1 йО.Вычислено,% С 64,21; Н 5,41; й 8,85.Часть Б. б-Хлорфенил(1 Н)-хиназолинон З-оксид,Перемешиваемую смесь 6,34 г (0,02 моля)1. (2.бензоил.4.хлорфенил) -З.изопропилмочевины и 4,17 г (0,06 моля) гидроксиламингидро.хлорида в 100 мл этанола 48 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Крис.таллы фильтруют, промывают спиртом и сушатна воздухе. Выход 4,60 г (84%) названногофф соединения в виде желтых кристаллов, т. пл.267-269 С (с разложением),П р и м е р 5. Часть А. 1(2-Бензоилхлорфенил) -З.фенилмочевина.797575 1 О 5Раствор 13,1 г (0,11 моля) фенилизоцианата и 23,17 г (0.1 моля) 2 амино 5-хлорбензо,фенола в 70 мл хлористого метилена 20 чнагревают с обратным холодильником, затемвййаривают досуха при пониженном давлении,Остаток перекристаллизовывают из этанола,получая 31,71 г (90%) названного соединенияв виде бесцветных. кристаллов, т. пл, 145-147 С,Найдено,%: С 68,21; Н 4,50; й 8,02.С, Н,5 С 1 й, О.Вычислено,%: С 68,21; Н 4,50; й 8,02.Часть Б, 6-Хлор.4-фенил(1 Н) -хиназолинон З-оксид.Перемешиваемую смесь 7,02 г (0,02 моля)1(2-бензоил-хлорфенил)3-фенилмочевины 1 зи 4,17 г (0,06 моля) гидроксиламинпщрохлорида в 100 мл этанола 22 ч кипятят с обрат.ным холодильником, затем охлаждают. Взвешен . ный твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, по.лучая 3,82 г (70%) названного соединения ввиде желтых кристаллов, т. пл. 267.269 С,П р и м е р 6. Часть А, 1(2-Бензоил.4-хлорфенил)1-метил-З-фенилмочевина. 25Раствор 12,3 г (0,05 моля) 5-хлор-метиламинобенэофенона и 11,9 г (0,1 моля) фенилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 днякипятят с обратным холодильником и отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении. Полученное масло смешивают с эфиромдо кристаллизации. Кристаллы собирают нафильтре и промывают эфиром, получая 12,06 г(66%) названного продукта в виде светложелтых кристаллов, Пробу продукта перекристал 35лизовывают иэ этанола, получая бесцветные кристаллы, т. пл. 158-160 С,Найдено,%: С 68,82; Н 4,73; .й 7,48;С Н 1 тС 1 ИО,Вычислено,%: С 69,13; Н 4,70; И 7,68Часть Б, 6.Хлор-метил-фенил.2(1 Н) -хи.назолинон-З.оксид.Смесь 3,65 г (0,01 моля) 1. (2.беизоилхлорфенил) -1.метил-З-фенилмочевины и 2,09 г(0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в50 мл этанола перемешивают и кипятят с обрат.ным холодильником 5 дней, Реакционнуюсмесь охлаждают, взвешенный:твердый продуктсобирают на фильтре, промывают спиртом исушат иа воздухе, получая 1,80 г (63%) наэ.ванного соединения в виде желтых кристаллов,т. пл. 289 291 С,Пр и м е р 7. Часть А. 6-Хлор.4-зтокси- 3,4-дигидро.3,4-дифенил(1 Н) хиназолинон,:Раствор 10,0 г (О,285 моля) 1.(2.бензоил.4-хлорфенил).З.феиилмочевины в 50 мл эта.иола 18 ч кипятят с обратным холодильником,затем охлаждают. Полученный твердый продуктсобирают на фильтре и промывают этанолом,6получая 9,46 г (88%) названного соединения ввиде бесцветных кристаллов, т, пл. 209-211 СНайдено,%: С 70; Н 5,05; й 7,35.СНС 11 О, .Вычислено,%: С 69,74; Н 5,05; й 7,40,Часть Б. 6- Хлор 4-фенил(1 Н) -хинаэолинон З.оксид.Смесь 3,51 г (0,0093 моля) 6-хлор-этокси,4-дигидро.3,4- дифеннл(1 Н) -хиназолинонаи 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламингндрохлорида в 50 мл спирта 4 дня кипятят с обратнымхолодильником, затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промьва.ют этанолом и сушат на воздухе, получая1,82 г (72%) названного соединения, т. пл.267.269 С.П р и м е р 8. 6.Хлор-фенил(1 Н).хиназолинон-З-оксид.Смесь 12,6 г (0,05 моля)2-амино-хлорбензофенона и 6,55 г (0,55 моля) фенилизоцианата 30 мин нагревают на водяной бане, затем добавляют 250 мл этанола и 10,43 г (0,15 моля) гидроксиламннгидрохлорида, после чего смесь 2 дня кипятят с обратным холодильником и охлаждают, Твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 9,42 г (69%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл, 267-269 С.П р и м е р 9. 6-Хлор.фенил(1 Н)-хиназолинон-З-оксид.Перемешиваемую смесь 2,89 г (0,01 моля) 6-хлор. 3,4 - дигидро-окси-метнл-фенил(1 Н)- -хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламин гидрохлорида в 50 мл 2 -метоксиэтанола (этиленгликольметилового эфира) 2 ч кипятят с обрат.о ным холодильником, охлаждая затем до 0 С.Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промывают зтанолом, сушат на воздухе, получая 1,40 г (51%) названного продукта в виде желтых кристаллов, т. пл, 267-269 С.П р и и е р 10. Часть А. 6-Бром,4.дигид. ро.4-окси-З-метил-фенил(1 Н) хиназолинона.Раствор 14,70 г (0,053 моля) 2.амино.бромбензофенона и 6,0 г (0,21 моля) метилизоциана. та в 75 мл хлористого метилена 2 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиленом, получая 16,18 г (90%) названного продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 293-294 С (с разложением).Найдено,%;С 54,24; Н 3,89; й 8,12.С 5 Н 8 гйО.Вычислено,%: С 54,07; Н 3,93; й 8,41.Часть Б. 6-.Бром.4-фенил-(1 Н)-хиназолинон З-оксид. Перемешиваемую смесь 28,28 г (0,085 моля)6-бром,4-дигидро-окси-З-метил-фенил797575 8 формула изобретения р 11 Составитель Ж Сергееваедактор С. Лыжова Техред Н, Ковалева Корректор И, Муск аказ 9822/81ВНИИПИ Государстпо делам изобрете113035, Москва, ЖТираж 454енного комитета СССРий и открытийРаушская наб., д. 4/5 одписн Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная,4 7(1 Н).хиназолинона и 17,6 г (0,25 моля) гидроксиламингидрохлорида в 425 мл этанола 192 чкипятят с обратным холодильником, затемохлаждают. Твердую порцию реакционной смеси, собирают на фильтре, промывают этаноломи сушат на воздухе, получая 20,92 г (0,066 моля, 78%) названного продукта в виде светло.желтых кристаллов, т, пл. 275-276 С.П р и м е р 11, Часть А. 6-Хлор.3.зтил 4- (2-фторфенил) -3,4-дигидро-окси(1 Н) -хи.назолинона.Смесь 25 г (0,1 моля) 2-амино.хлор.2.фторбензофенона и 35,5 г (0,5 моля) этилизоцианата 20 ч нагревают с ббратным холодильником, затем охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиденом, получая 19,6 г (61%)названного соединения в виде белого кристал.лического порошка, т. пл. 176- 178 С (с разложением) .Найдено,%: С 60,11; Н.4,44, М 8,83,С Н,14 С 1 ЩОэ.Вычислено,%: С 59,92; Н 4,40; М 8,73.Часть Б. 6-Хлор(2-фторфенил) -2(1 Н) -хиназолинон-З-оксид.Перемешиваемую смесь 18,0 г (0,056 моля)6-хлор-этил- (2. фторфенил) -3,4-дигидроокси(1 Н)-хиназолинона, 11,8 г (0,17 моля)гидроксиламингидрохлорида и 280 мл этано.ла 3 дня кипятят с обратным холодильником.30Реакционную смесь затем охлаждают, осадоксобирают на фильтре и промывают этанолом,получая 6,67 г (47%) названного соединенияв виде желтого кристаллического порошка,т, пл. 268-270 С ( с разложением).Найдено,%: С 58,01; Н 2,83, М 9,59,СдНВС 1 РМ О,Вычислено,Ро. С 57,85; Н 2,77; й 9,64,Предложенный способ позволяет получитьизвестные окиси хинаэолинона с более высокими выходами и расширить их ассортимент. Способ получения окисей хиназолинонабщей формулы Г где Х - атом хлора или брома;У - атом водорода или фтора;Я - атом водорода или метил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюповышения выхода и расширения ассортиментацелевых продуктов, соединение общей формулы11 а и/или 11 б где Я - С- алкил или фенил;аЯ - атом водорода или этил;подвергают взаимодействию с кислой сольюгидроксиламина в среде низшего алифатического спирта при температуре кипения реакционноймассы и целевой продукт выделяют.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Во 1 соввИ Т.ЗСЮагава 8.А ТЬеРогтаОоп аМ ЗоЬвеоцеп 1 Яеаггап 9 евепт о 1 -