Способ получения бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сфез Советских Социалистических Республик(31) С 1-1762, (33) ВНР Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547.514, .71.07 (088.8) Дата опубликования описания 30,1080 Иностранцы Тибор Сабо, Ласло. Инштиторнш, Габор Иштван Штадлер и Бела Кесеги(72) Авторы изобретения Иностранное предприятие"ХиноинДьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЛАКТОМЕТИЛЭФИРОВ В ВИДЕ ИХ ЭПИМЕРОВ ОН О/О Изобретение относится к способу получения новых бицикличесКНХ лактометилэфиров,общей формулы 1 в виде их эпимеров,где Р - водород, низший алканоил или п-Фенилбензоильная группа, об, ладающая ценными фармакологическими свойствами.Использование известного метода получения простых эфиров формулы 1 позволяет получать новые эпимерные производные аналогов простагландйонов, обладающих фармакологическими свойствами Щ.Цель изобретения - расширение ассортимента производных аналогов простагландинов,обладающих ценными фармакологическими свойствами . Цель достигается предлагаемымспособом, заключающимся в том, чтосоединение общей Формулы 1 Ф ВООК где Р имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с мета-" нолом в присутствии кислотного катализатора, желательно соляной кислоты или Флорида бора, полученные эпимерные ацетали разделяют с по мощью хроматографии и/или Фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролизуют или алкоголизуют группу сложного эфира с последующим выделением целевых 25 продуктов известными методами .Найдено, что соединения общей Формулы 1 дают ценный биологический эфФект, например антиагрегационное и антиопухолевое действие. Соединения 30 в Концентрации 100 мг/мп тормозятили уменьшают агрегацию тромбоцитову человека, вызываемую различнымиреактивами, например аденозиндифосфатом или арахидоновой кислотой.Эффект особенно выгоден из-заселетивного характера действия,тормозящего агрегацию тромбоцитов.В данной концентрации не наблюдаются никакие побочные действия (действия на стенки сосудов или на сокращение гладких ьишц).Исследование действия, тормозящего агрегацию.Опыты проводились на человеческойплазме, богатой тромбоцитами. 1 мяплазмы испытывался с помощью модифицированного агрегометра Бориа.1 . Агрегацию контрольногообразцавызывают посредством 1 х 10" моль аденозиндифосфата (АДТ).2. 79 моль (20 мк гмя)(-)-2,3,3 аВ,баВ-третрагидроЫ 5 Ы-дигидрокси-(ЗВ-гидроксиокт-транс-енил)-циклопентано(Ь.1 фурана (соедйнения общейформулы 1, где Р - водород) растворяютв солянокислом буферйомслоетриоксиметиламинометана (рН 7,5,0,05 М); вызывается 100-ное торможение,То же соединение вызывает 38-ноеторможение в концентрации 39 мк моль/мл.Соединение Формулы 1, где Р-водород, показано по агрегометру Бориа100-ное торможение агрегации тромбоцитов, вызванной 90 мк/моль арахидоновой кислоты, при концентрации.23,0 мг/мл, а на выделенных органахоно показывает активность только надне желудка при концентрации 10 мкг/млПротив РОСН оно имеет ту же активность, что и субстрат, показывающийподавление на 28.Исследование действия, тормозящего опухоли.Соединения общей формулы 1 обнаруживают поразительное действие нарост клеток опухолей .Биологический эффект .исследовалсяна гепатоме Новикова или клеткахасцитной саркомы Иошида 1 п ч 1 готаким образом, что тормозится синтезОНА клеток опухоли и измерялось торможение путем включения меченноготритием тимидина, Клетки опухолибрались у животных на б-й и 3-й днипосле прививки опухоли и инкубировались 30 мин с помощью раствора соединения в концентрации 10-100 мкг/мли 60 мин с помощью меченого тритемтимидина в качестве предшественника.Синтез ОНА тормозился кажцым соединением в 20-70 уже при минимальнойконцентрации 10 г/мл.Торможение роста опухолей испытывалооь на асцитной карциноме Эрлиха1 п ч 1 чо, Опухоль прививалась мышамвнутрь брюшины в количестве 5 млнклеток, Лечение начиналось через24 ч после прививки и повторялось ежедневно в течение 8 дней дозамипо 1,2 и 4 мг/кг (внутрь брюшины).Каждое опытное соединение дало удлинение жизни на 150-200,П р и м е р 1 . (")-2,3,3 аВ,ба 85-третрагидро-экзо- и эндометоксио-(п-фенилбензоилокси) -48-(38-гидроксиокт-транс-ейил) -циклопентано 1.Ь 3 фуран.В снабженную мешалкой колбу 500 млвводят 22,6 г (50 ммоль)(-) -2,3,3 а 8,0 ба 8-тетрагидро-гидроксисм-(и-фенилбензоилокси)-48-(38-гидроксиокт-енил)-циклопентано 1 Ь) фурана и догбавляют 20,3 мл (5 моль) безводногометаннола. Смесь перемешивают при15 комнатной температуре до тех пор,пока не произойдет полное растворение. Когда вещество растворится,для начала реакции добавляют 0,5 мл(5 ммоль) концентрйрованного раствор ра соляной кислоты. РеаКция протекает в течение 10 мин. К реакционнойсмеси добавляют 0,84 г (10 ммоль)бикарбоната натрия и несколько капель воды и производят сгущение ввакууме. Оставшееся масло хроматографируют на силикагельной колонне(1130 г силикагеля) и вымывают смесью9:1 изопропилового эфира и этилацетата. Отдельные Фракции анализируютво время хроматографии на колонкеЗ 0 посредством тонкослойной хроматограФии. В качестве элюента употребляютсмесь 2:1 изопропилового эфира иэФилацетата. Выделение производятс помощью фосфорномолибденовой кислоты. Первым вымывается экзоэпимер, аа затем эндоэпимер.Эпимеры разделяют и концентрируют.Получают 14,4 г экзоэпимера (52) и7,8 г (33,6) эндоэпимера.4) 14,4 г экзоэпимера растворяют принагревании в 15 мл изопропилового эфира и медленно добавляют 60 мл петролейного эфира. Смесь кристаллизуют приООС, Кристаллы фильтруют, покрываютсмесью петролейного эфира с изопропиловым эфиром и при температуре похлещения высыхают. Вес полученный белыхигольчатых кристаллов составляет13,2 г, т.пл. 75-76 С. Тонкослойнаяхроматография: выделение производятна тонкослойной пластине "Ро 1 уцгаещ511.С./ОЧз" в смеси 2:1 изопропилового эфира и этилацетата, Ру 0,56максимумы в инфракрасных лучах - при3400 с 2940 г 2860 ю 1720 к 1640 ю 1610 г1280, 1120, 1100, 1050, 750 см ,Эндоэпимер является маслом,.Тоикослойная хроматография Р 0,45,П р и м е р 2. (-)-2,3,3 аВ,баВ-Тетрагидро-оксо- и эндометокси 60 -5,К-(п-фенилбензоилокси)-48-(38-гидрооксиокт-трас-енил)-циклопентаноМ Фуран.В снабженную мешалкой 50 мя-вуюколбу помещают 2,25 г (5 ммоль) (-"65 -2,3,3 аВ,баВ-тетрагидро-гидрокси(.Ь)фурана. Добавляют еще 20,3 мп безводного Метанола и перемешивают смесьдб тех пор,пока не пройзойдет полное.растворение .Добавляют еще 0,05 мл (0,5 ммоль)концентрированного раствора солянойкислоты Реакция протекает при комнатной температуре в течение 10-20 мин .Соляную кислоту нейтрализуют посредством 0,084 (1 ммоль) бикарбоната фнатрия и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт очищают, разделяют экзо- и эндоэпимеры на 680 гсиликагельной колонны посредствомхроматографии, а в качестве элюента применяют смесь 9:1 изопропилового эфира и этилацетата.Полученный экзоэпимер являетсямаслом, Выход 1,35 г (58), Выделяют с помощью тонкослойной хромато- Щграфин на пластине "О.С,Тегсдр 1 айеп К)ее 1 де 1" в смеси 9:1 изопропилового эфира и этилацетата,.Кр 0,53. Средство выделения фосфорномолибденовая кислота.Полученный эндоэпимер являетсямаслом. Выход 0,8 г (34,5), Тонкослойная хроматография дает приусловиях, указанных для экзоэпимера,Ву 0,425.П р и м е р 3. (-)-2,3,3 а 8,ба 8- Тетрагидро-экзо- и эндометоксиЫ-гидрокси-(38-гидроксиокт-транс-енил)-циклопентано Щ фуран.В 250 мл-вую колбу вводят 5,4 г(20 ммоль) (-)-2,3,3 а 8, ба 8-тетрагидро.-2,5 о-дигидрокси-(38-гидроксиокт-транс-енил) -циклопентано(Ь( Фу-рана, Добавляют еще 81 мл (2 ммоль)безводного метанола. После растворения добавляют для начала реакции еще 400,2 мл (2 ммоль) концентрированнойсоляной кислоты, и реакция протекаетс помощью тонкослойной хроматографии, (элюент этилацетат, тонкослой,ная пластина "Ро 1 удгвае Б 1.6./УУЯ; 4средство выделения фосфорномолибдено-вая кислота). Исходное веществодает пятно при йу 0,25, конечныйпродукт дает пятно при. й 0,5 Продукт имеет лишь одно пятно, так как рэкзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не раэделены, Реакционнуюсмесь нейтрализуют посредством 0,43 г(4 ммоль) бикарбоната натрия в присутствии нескольких капель воды,после чего избыточный метанол дистиллируют в вакууме. Оставшееся мас+ло хроматографируют на силикагельнойколонне (135 г) и вымывают с помощьюэтнлацетата в качестве элюента, Получают 5,2 г густого масла (92). 60Масло подвергают газовой хроматогра"фин, и в смеси подтверждается отношение экзо- и эядоэпимеров 7:3.Полученные 5,2 г масла растворяютв 11 мл изопропйлового эфира, добав- б 5 пяют 65 мл петролейного эфира и кристаллизуют смесьпри 0 С. Получаютбелые кристаллы в виде игл (2,5 г);т. пл. 60-61 оС. Полученный продуктявляется чистым экзоэпимером,П р я м е р .4. (-)-2,3,3 а 8,6 а 8- -Тетрагидро-зкзометоксиЫ-гидрокси-(38-гидроксиокт-транс-енил)-циклопентаноЯфуран.В 100 мл-вую колбу вводят 9,3 г(20 ммоль) (-)-2,3,3 а 8, ба 8-тетрагидро-экзометоксио (п-фенилбензоилокси)-48-(38-гидроксиокт-транс-енил)-циклопентаноЯфурана, добавляют 64 мп безводного метанола и4,15 г кальцинированного карбонатакалия, Температуру реакционной смесивыдерживают при интенсивном перемешивании на уровне 40 С. Реакция проотекает с помощью тонкослойной хромато"графин на пластине "Ро 1 удгаав 5:.С./ОЧ 5", причем в качестве эсента применяют смесь 2:1 изопропилового эфира и этилацетата, Средствовыделения фосфорномолибденовая кислота. Исходное вещество обнаруживаетВ 0,56, а конечный продукт Во 0.15,и метиловый эфир п-фенилбензойнойкислоты появляется в зоне раствори-теля . По окончании реакции смесь охлаждают до ОоС, фильтруют, концент-рируют фяльтрат в вакууме и хроматографируют полученное масло в смеси2;1 изопропилового эфира и этилацетата на силякагельной колонне (93 гсиликагеля). Хроматографированныйпродукт сразу кристаллизуют, Выход5,5 г (97). Продукт перекристаллизовывают из 28 мл изопропилового эфира и петролейного эфира, Получаютбелые игольчатые кристаллы (5,1 г),т,пл, 60-61 С,П р и м е р 5, (-)-2,3,3,а 8, ба 8-Тетрагкдро-эндометоксиЫ-гидрокси-(38-гидроксиокт-транс-енил)"-циклопентано Ь фуран,Работу проводят по примеру 4.В качестве .исходного вещества применяют (-)-.2,3,3 а 8, ба 8-тетрагидро-эядометоксио-(п-фенилбензоилокси)-48-(38-гидроксиокт-транс-енил)-циклопентаноЬ)фуран. В исходного вещества 0,40 при указанных в примере условиях, Я продукта 0,15. После хроматографии получают 5,3 г (93) бесцветного густогомасла, Продукт после газовой хроматографии и анализа на ядерно-магнитныйрезонанс оказывается стерически единым еП р и м е р б. (-)-2,3,3 а 8, ба 8 Тетрагидро-метоксио-гидрокси-(38-гидроксиокт-транс-енил)- -циклопентано Ь фуран,Работу проводят по примеру 3, нов качестве исходного вещества употребляют эпимер, содержащий гидрокси.группу в положении группы аллила сконфигурацией с . ЙР на "Ро 1 удгаащ776558 ОН ОгйО Составитель И,Федосеева.Редакт каз 7 95/70 . ф Тираж 495ВНИИПИ Государственнопо делам изобретен . 113035, Москва, Ж, Р Подписноео комитета СССРй и открытийушская наб., д. 4/5 илиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 31. О./ОЧщ"(этилацетат) в фосфорномолибденовой кислоте составляет0,18, а Ву продукта 0,40. Экзо- иэндоэпимеры по атому углерода 2 неразделены, как в примере 3, но ихприсутствие можно доказать газовойхроматографией. Получают бесцветноегустое масло. После хроматографии выход составляет 5,8 г (94). Формула изобретения 1. Способ получения бицикличеких лактолметилэфиров общей форму.в виде их эпимеров,где й - водород, низший алканоил илии-фенилбензоильная группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,соединение общей формулы 1 где К имеет вышеуказанные ,значения,подвергают взаимодействию с метаноломв присутствии кислотного катализатора, получейййе эпимерные ацетали1 разделяют, с пбмощью хроматографиии/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролиэуют или алкоголизуют группу слож.ного эфира с последующим выделениемцелевых продуктов.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что алкоголиэ проводят с помощью карбоната калия в метаноле,ФИсточники информации,25 принятые:во внимание при. экспертизе1. П,Каррер. Курс органическойхимии, Л., 19 б 0, с. 149.