Способ получения основных эфиров енолов или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциал истицесиихреспублик,0 Государственный комитет Соввта Министров СССР оо делам изобретений н открытий(43) Опублнковано 05.07.78.Бюллетень25 (45) Дата опубликования описання 16,05.78 3) УДК 547.27.0) Авторынзобретени Пе остранная фирмарке АГ, Хемише фабрихф) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНЪХ ЭФИРОВ ЕНОЛОИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относитс иновое или мсоли.в обладают бозаны, пирролид фолиновое кольцПредл агаемы лее широким спе активностью, че мер папаверинПредл агае мы эфиров енолов э кение обшей фор иновое, пипери о, а также их е эфиры енол ктром действ м известные 21, й способ полу включается в мулы тх, не описанн иров енолов ил я н новных эфобладаютнайти при ия и большей аналоги, напр ическ менение в мед еских препарат в.й реакции конденсасоотве тст вуюшим единением или его олучить основные эфи мацевтиПриме чения основныхтом, что соединие известно ии гвлоидвлкиламина держащим с гидроксил солью 1 ры енолов поэвоп яе т бщей фор О- а 1 К.-М имеет вместе енный или зам л неза де Вшенный к,и ЙЯ е па -С=СН последова лоидом, низшим й, пиридил или - нормального щелочиийтель йо влкилом Стиенил;или изострое оксигруппо е килен С -С Я Я2 тя вл общей формулыгвлоид или остаХ - хлор или брЙ,и имеют вышвпр з- одинак овые кил С -С 2 или2 томом азота и различньогут образокотовым он вод род или ватьсвя месте с я к способу получетх в литературе ос- и их солей, которые активностью и могут ицине в качестве фврзначения, укаэанные вышетпредставляет собой связьюой металл, либо й - групи Й 6 . водородуобрабатывают соедине ни ямич - аЕк - х, гдеток эфира сльфокислоты;ом, иНй а, гдейиаиведенные значения или продуктом взаимодействия соединений обшей фору. У- Еа-Х и2Ячр3Г 1 роцесс ведут при температуре 0-150"С в инертном органическом растворителе в присутствии основного конденсируюшего средства.Процесс можно вести как при повьпденном так и атмосферном давлении. 0В качестве органического растворителя может быть использован бензол, толуол, ксилол, диаксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, спирт, например метиловый, этиловый, изопропиловый, хлорированный органический 5 растворитель, например хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол, диполярный апротонный растворитель, например дилетилформамид диме тип ацетамид, 11 -ме-. тилпирролидон и диме тилсульфоксид, или 20 слесь указанных растворителей.Г 1 редпочтительными растворителями являются диполярные апротонные растворители,В качестве основного конденсируюшего средства используют гидрид натрия, амид 25 натрия, окись натрия, гидроокись натрия и калия, алкоголят натрия и калия и трет-бутилат калия.Наиболее ценными являются целевь 1 е соединения где Я- незамещенный фенил или 30 фенил, содержит один заместитель в о-положении; ак - этилен,К имеет вышеуказанные значения, предпочтительно Й и Р2 3 этил. Полученные целевые эфиры енолов могут существовать в виде смеси цис- и транс- Э 5 изомеров, которые могут быть разделены.Основные эфиры енолов могут быть известным способом переведены в их аддитивные соли с кислотами, или иэ аддитивных солей с кислотами обычными способами могут быть получены свободные основания или другие соли. В лачестве аддитивных солей могут бытьполучены соли с соляной, серной, фосфорной,уксусной, гликолевой, молочной, малиновой,янтарной винной лимонной, бензойной, яблочной, )3-оксинафтойной и эмбоновой .кисл отой.П р и м е р 1. МЙ,Диметил,1-22,6- (с-(трицикло,2.1.03-гепт-илиден)- -бензилокси)-этил)-амин.Суспензию 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола нагреваютдо температуры кипения и при перемешива 55нии прибавляют к ней по каплям раствор19,83 г (0,1 моль) трицикло.2,1,0-гепт-илфенилкетона и 10,76 г (0,1 моль)Р-диметиламиноэтилхлорида в 85 мл безОводного толуола, Реакционную массу перемешивают 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником охлаждают до комнат- .ной температуры, прибавляют по каплям 30 млводы, Органическую фазу отделяют, промывают Зх 30 лщ воды сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме.Остающееся неочишенное основание растворяют при охлаждении льдом в смеси 9,85 г(0,1 моль) 37%-ной соляной кислоты и60 мл воды. Водный раствор экстращруютЗх 30 мл диэтилового эфира, водную фазу отделяют и при охлаждении прибавляют по канлям к раствору 10 мл 10 н.раствора гидроокиси натрия в 20 мл воды со льдом. Затемэкстрагируют 1 50 мл диэтилового эфира, сушат экстракты над безводным сернокислымнатрием, фильтруют и упаривают в вакууле.Полученное почищенное основание пропускают через колонку, заполненную силикагелем,фракционируют в высоком вакууме и получают 20,5 г (76%) продукта, т. кип, 107115 оС/0002 мм рт.ст,для гидрохлорида т, пл, 168 171 С (этилацетат-изопропил ов ый спирт) .Вычислено,%: С 70,6 9; Н 7, 90; Й 4, 58;СС 11,59.Найдено, %: С 7074; Н 7,67; Я 4,49;Сь 11,90.П р и м е р 2. 11, й-диэтил- К-М гь-(трицикло.2.1.01-гепт-илиден) -бензил окси-этил-амин.Суспензию 46,8 г (1,2 моль) амида натрия в 450 мл безводного толуола нагреваютдо температуры кипения и затем при перемешивании прибавляют к ней по каплям растворсодержащий 1983 г (1 моль) трицикло-Г 2.г,62.1.0)-гепт-илфенилкетона и 162,7 г(1, 2 моль) 3 -диэтиламиноэтилхлорида в850 мл безводного толуола, Реакционнуюсмесь перемешивают 1 ч при температурекипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и прибавляютпо каплям 300 мл воды, Органическую фаотделяют, промывают Зх 30 мл воды, сушат над безводным сернокцслым натрием иупаривают в вакууме, Остающееся неочишенное основание растворяют при охлаждениильдом в смеси 110 г 37%-ной соляной кислоты и 900 лл воды, водный раствор экстрагируют 2 х 400 мл диэтилового эфира, водцую фазу отделяют и экстрагируют Зх 800 млхлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывают 800 мл воды, сушат падбезводным сернокислым натрием, фильтруют,упаривают в вакууме, растворяют остаток в500 мл воды и прц охлаждении льдом смешивают с раствором 60 г гидроокиси натрияв 100 мл воды, Полученную смесь экстра -гируют суммарно 1 л диэтилового эфира, юсодержашего перекисей, сушат экстракты над614743 безводным сернокислым натрием, упариваютв вакууме, фракционируют остаток и получают 243 г (817%) продукта, т. кип. 140 -145 оС/0,1 мм рт,ст,для получения гидрохлорида основание5растворяют в безводном диэтиловом эфире ипри энергичном перемешивании и охлаждениильдом смешивают с содержацим хлористыйводород в количестве, несколько меньшемтеоретического, безводным диэтиловым эфиором. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают безводным диэтиловым эфир м и перекристаллизовывают из этилвцетата, т, пл.1 27 оС.Вычислено,%: С 71,94; Н 8,45; й 4193Сб 1062,Найдено, %; С 71,86; Н 8,48; й 440;С 6 10,91.ИК-спектр (КВг); 2925, 2610, 1965(слабая), 1092 719, 700 смРля получения гидрофумарата основаниерастворяют в изопропиловом спирте и приэнергичном перемешивании и охлаждениильдом полученный раствор смешивают с теоретически рассчитанным количеством фумаровой кислоты в небольшом количестве изопропилового спирта, Выкристаллизовавшуюсясоль отфильтровывают, очищают безводнымдиэтиловым эфиром и получают гидрофумарат, т. пл. 1 2 3-1 26 оС (изопропил овый зОэфир)П р и м е р 3. МЙ-Лиэтил- К - 2- - (с(,-( трицикл о. 2, 1,0 26-гепт-ипиден) --бензил ок си-э тил ) -амин,Суспензию 18 г (0,6 моль) гидрида натрия (80%-ный в минеральном масле) в200 мл безводного толуола смешиввют сраствором 99,2 г (0,5 моль) трицикло-(2,2,6 12,1,0-гепт-илфенилкетона в 150 млбезводного толуола. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 70 оС, охлаждают до ком- .натной температуры, прибавляют по каплямраствор 81,3 г (0,6 моль) Г 3-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл безводного толуола,нагревают 2 ч при температуре кипения с 5обратным холодильником, охлаждают, смешивают с водой и обрабатывают, какв примере2, Полученное соединение. выделяют в видегидрохлорида, т. пл, 123-.125.С (этилацетат) . 50П р и м е р 4, ЯЙ-,Оиэтил- Й- сс -(трицикло-)2,2,1,0-гепт-илиден)- 2,6-бензилокси)-этил-амин,18 г (0,6 моль) гидрида натрия (80%ный в минеральном масле) и 250 мл диме тилсульфоксида при перемешивании нагревают в течение 1,5 ч при 70 оС до окончаниявыделения водорода. После охлаждения докомнатной температуры прибавляют раствор,содержащий 99,2 г (0,5 моль) трициклоФ- 2,2,1,0( -гепт-илфенилкетона в 150 мл диметилсульфоксида, перемешивают 1 ч до достижения температуры 50-55 оС, прибавляют по каплям раствор 81,3 г (0,6 моль)Р-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл диьвтилсульфоксида и после завершения экзотермической реакции (пбвышение температуры до 70 С) нагрввшот 1 ч при 75 оС. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры ее разбавляют водой, водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат экстракт над безводным сернокислым натрием, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси 55 г концентрированной соляной кислоты и 450 г воды со льдом, экстрагируют 2 х 200 ья диэтилового эфира и водную фазу экстрагируют Зх 400 мл хлороформа. Обьединенные хлороформнъе экстракты промывают 400 млводы, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остаток подщелачивают, как в примере 2, очищают, фракционируют и получают 129,4 г (87%) продукта, т. кип, 140-145 оС/0,1 мм рт,ст,-бензилокси ) -этил )-амин.5,48 г (0,114 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном маслепромывают несколько раз в атмосфере азота петролейным эфиром, растворитель сливают, подсушивают в вакууме и при пвремешивании, в токе азота, при охлаждении льдомвводят по каплям в 80 мл безводного диметилформамида, перемешивают 0,5 ч при ОоС,прибавляют по каплям раствор 1983 г(0,1 моль) трицикло,2,1,0 -гепт-З-ил,г февилкетона вЗО мл безводного диметилформамида, перемешивают 15 мин и смешивают с раствором, содержащим 15,1 (0,111 моль) 3 -диэтиламиноэтилхлорида в 40 мл безводного диметилформамида, Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при ОоС, 15 ч при комнатной температуре и 3 ч при 40 оС, упариввют в высоком вакууме и смешивают остаток при охлаждении смесью льда и поваренной соли с 44 мл 2 к раствора соляной кислоты. Реакционный раствор промывают суммарно 150 мл диэтилового эфира, экстрагируют Зх 70 мл хлороформа, обьединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, упаривают в вакууме и гидрохлорид пврекриствллизовыввют из диэтилового эфира: т. пл. 120-123 С ( аце тат) .П.р и м е р ьб, МН-.Оиэтил- И- + о(.-(трицикло.2.1,0 -гвпт-илиден)- -бвнзилокси -этил -амин.5,48 г (0,114 мопь) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном маспе очищают по анапогии с примером 5 и при перемешивании, в токе азота, при охлаждениисмесью льда и поваренной смеси смешиваютс 80 мп безводного М -метиппирропидонв,затем с раствором 19,83 г (01 моль) трицикпо-(2, 2.1.0л -гепт-ипфенипкетона2,6 ъв 25 мп безводного И -метиппирропидона,и наконец,.по каплям с 15,1 г (0,111 моль) 10-диэтип аминоэтипхпоридв, р астворе ниымив 20 мп безводного Я -метиппирропидона.Реакционную смесь перемешивают 15 ч прикоьжатной температуры и.7 ч при 45 оС, разбавпяют 600 мп воды и водный раствор экстрагируют. диэтиповым эфиром. Эфирный экстракт сушат над.безводным сернокиспымнатрием, фильтруют, упаривают в вакууме,смешивают остаток при охлаждении смесьюпьда и поваренной сопи с теоретически рассчитанным количеством 2 н, раствора соляной кислоты и по аналогии с примером 5выделяют 25,8 г (77;2) гидрохпорида, т.пп.123-125 С (этипацетат),П р и м е р 7, М, И-диэтип-)1(-2- г-бензипокси(-этип-амин,Смесь 15,71 г (0,14 моль) трет-бутипата капия в 60 мп безводного диметипсупьфоксида нагревают 1 ч при 70 оС, охпвждают до комнатной температуры и при перемешивании в атмосфере азота смешивают с раствором, содержащим 19,83 г (0,1 мспь) трицикпо,2,1,О-гепт-ипфенипкетона в25 мп безводного диметипсупьфоксида, Реакционную смесь перемешивают 1 ч при40 оС, при перемешивании прибавляют покаплям раствор 18,98 г (0,14 моль)-диэтипаминоэтилхлоридв в 15 мп безводного диметипсульфоксида и перемешивают 4015 ч при комнатной температуре, 4 ч при55 С, обрабатывают аналогично примеру 4ои получают эфир, т, кип. 1 35-140 С/0,1 ммрт, ст.( э тип аце та т),Подобным способом попучают И, М-диетил- М- 1-(трипикло.2.1.0"-ок-(трипикпо-(2,2.1.01-лепт-клипе,6 тнзип ок си -э тип 1- амин,Суспензик 19,5 г (0,5 мопь) амида натрия в 250 мп безводного топуопа нагревают до температуры кипения и при перемешивании прибавляют к ней раствор 112,15 г.(0,5 моль) А -этинв-й.-(трицикпо.2.2,б 11.0-гепт-ип)-бензипового спирта и67,7 г (0,5 моль) 5 -диэтипаминоэтипхпорида в 450 ьщ безводного топуопа. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником,охлаждают по катям 125 мп воды, Оргвническуюфазу отделяют, промывают Зх 1 2 5 мп воды,сушат над безводным сернокиспым натрием иупвривают в вакууме. Из неочищенного основаният квк в примере 2; получают 124 г(этипацетвт/.ИК-спектр соединений, полученных в примерах 3-8, аналогичен,ИК-спектру соединения, полученного в примере 2,Д р и м е р 9. й-О-(трицикпоЛ 612.2. 1.о. 1-гепт-ипиден) -бензипокси -этип -морфопин,К суспензии 3,9 г (0,1 моль) амиданатрия в 45 мп безводного топуопа прибавляют при перемешиввнии и температуре кипения раство 19,83 г (0,1 моль) трицикпо. 2.1.0 " 1-гепт-ипфенилкетона в45 мп безводного топуопа и по методике,примера 3 при испопьзовании раствора, со, держащего 14,96 г (0,1 моль) Я -(2-хлор этип)-морфопина в 45 мп безводного топуопв, попучают 26,2 г (84,3%) продукта,т. кип. 160-170 С/0,001 мм рт.ст.для гидрохпорида т. пп. 170-173 С(этипацетат-изопропиповый спирт).Бычиспено,%: С 69,05; Н 7,53; И 4,0 ЗС 1 10, 19.Найдено, %: С 68,99: Н 7,20 Й 4,13;СС 10,42,П р и м е р 10. Й -Р"(етип-2-(тоицикл о, 2, 1,0 рф -ге пт-ипиден) - бензипокси 1-э тип-пирропидин,5,28 г (0,11 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, очищают, квк в примере 5, и при перемешивании в токе азота смешиваю по каплямс 80 мп диметипсупьфоксида. Реакционнуюсмесь в течение 30 мин нагревают при 70 о80 С до прекращения выделения водорода,охлаждают до комнатной температуры, прибавпяот по каплям раствор 19,83 г (0,1моль) трицикпо.2.1.0угепт-ипфенип)- г,е 1кетона в 25 мп диметипсупьфоксида, перемешивают 1 ч при 35-40 оС, прибавляют к16,25 г (0,11 моль) К -метиппирропидип-этипхпорида в 15 мп диметипсчпьфоксида и перемешивают 2,5 ч при 35-40 С.Реакционную смесь выливают в 300 (,л воды, выделившийся маспообразный продуктэкстрагируют эфиром, сушат экстракт ивд8 4,03;55 безводным сернокислым натрием, фильтруют упаривают в вакууме и получают маслообразный остаток, который переводят вгидрохлорид путем обработки 2 н. растворомсоляной кислоты в хлороформе,о5(этилацетат-изопропиловый спирт),Выход 25,3 г (73,1%),Вычислено,%: С 72,92; Н 8,16; Й 4,05;С 6 10, 25.Найдено, %:С 73,02: Н 8,03; Я 4,28;С 6 1058,П р и м е р 1 1 3 Ч, Х-диметил- Йг 2,фтрицикло.2.1.0-гепт-илиден )-бензил окси 1-пропил - амин,К суспензии 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при темю.ратуре кипения смеси и перемешивании прибавляют раствор 19,83 г (0,1 моль). трицикло-(2,2.1.01-гепт-илфенилкетона в 20т45 мл безводного толуола и по методикепримера 2 после взаимодействия с раствором12,2 (0,1 моль) у -диметиламинопропилхлорида в 50 мл безводного толуопа получают 22,3 г (79%) продукта, т. кип, 135 - 25142 оС/0,005 мм рт.ст.для гидрохлорида т, пл. 145-148 оС (этилацетат-изопропил овый спирт),Вычислено,%: С 71,34; Н 8,19; Я 4,38;СГ 11 08, 30Найдено,%: С ".1,08 Н,8,28 М 4,421С 1 11,48,Г 1 р и м е р 12. И, Й-диэтил-В-Д -(трицикло-(2.2.1,0 ф 1-гепт-илиден)-о-метил бензил оксида-э тил, амин,35Суспензню 16,77 г (0,43 моль) амиданатрия в 195 мл безводного толуола нагревают до температуры кипения и при перемешивании прибавляют к ней по каплям раствор91,3 г (0,43 моль) трицикло.2,1. 0 ф -40-гепт-ил-о-тслилкетона и 58,5 г (0,43моль)-диэтиламиноэтплхлорида в 370 млбезводного толуела, Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч при температуре кипенияс обратным холодильником, охлаждают докомнатной температуры и прибавляют к нейпо каплям 130 мл воды. Органическую фазу отделяют и по методике примера 2 подвергают кислотно-щелочной очистке, фракционируют в вакууме и получают 95,1 г (71%) 50продукта, т. кип. 136-144 оС/0,04 мм рт.ст.для гидрохлорида т. пл. 153-155 оС(этилацетат) .Вычислено,%: С 72,50; Н 8,69;Сй 10,19,Найдено, %; С 72,61, Н 8,72 И 4,92СС 10,26.11 р и м е р 13. 1 Ч, 11-Зиэтил-Я-(2 - А -(триц икл о. 2, 1.01 -гепт-илиден) --и-ме тпл бензплоксн 1 -э тип -амин.60 К суспензии 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при перемешивании и температуре кипения прибавляют раствор 21,23 г (0,1 моль) трицшло 2,61-2,2,1,0 ф 1-гепт-ил-п-толилкетона в45 мп безводного толуола и по методике примера 2 после взаимодействия с раствором13,56 г (0,1 моль) 15-диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного толуола, получают, продукт т. кип. 129-136 С/0,002 мм рт,ст,Для гидрохлорида т. пл. 146-148 С (этилацетат)Вычислено,%;С 72,503 Н 8,69; й 4,04СС 10,19,ф Найдено, %: С 72,31; Н 8,49; И 4,17;СЮ 10,57,П р и м е р 14, Х, Н-Лиэтил- й-с(.-(трицикл о, 2, 1,0 "ф 1-тепт-ил иден)-м-хлорбензил ок си -эт ил )-амин.К суспензии 3,9 г (01 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при перемешивании и температуре кипения прибавляютраствор, содержащий 23,3 г (0,1 моль) трицикло -2. 2.1.01 -гепт-ил-м-хлорфенил 2,6кетона в 45 мл безводного толуола, и пометодике примера 2, путем взаимодействияс раствором 13,56 г (0,1 моль) 3 -диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводноготолуола. Обработку реакционной смеси осуществляют как в примере 2, очищают основание на колонке, заполненной окисью алюминия, и фракционируют. Т, пл, 1.58 164 оС/;натрия в 45 мл безводного толуола при пе 1 ремешивании и температуре кипения прибавляют раствор 23,3 г (0,1 моль) трициклог,бт- 2. 2,1,01 -гепт-ил-п-хлорфенилкетонав 45 мл безводного топуола и по методике примера 2 путем взаимодействия с раствором 13,56 г (0,1 моль) 3-диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного топуолаполучают 24,2 г (73%) продукта, т,кип.150-157 С/0,01 мм рт.ст. Рля гидрохлорида, т, пл. 112-114 С-гент-иниден) -метокси -атил)-амин.2,87 г (83,6 ммоль) 50% ной суспензии 3 мдрида натрия в минеральном маслеочищают во методике примера 5, при перемешиваиии в токе азота вводят ло каплям в80 мл диметилсульфоксида, нагревают 30 минпри 70-80 оСдо прекращения выделения водорода, охлаждают до комнатной температуры,прибавляют по каплям раствор 9,7 г (48,7. ммоль) трицикло-(2,2.1.0 + епт-ил-(22,61пиридил)-кетона в 10 диметилсчльфоксидаодеремешивают 1 ч пои 35-40 С, прибавляютраствор 7,27 г (53,6 ммоль) 3 -диэтнламиноэтинхлорида в 10 мл диметилсульфокседа и юремешивают 1 ч при 35-40 С.Реакционную смесь разбавляют 300 мл водыэ водную фазу экстрагируют диэтиловымэфиром, эфирную фазу сушат над безводнымсернокисиым натрием, фильтруют 1 упариваютв вакууме, маслообразный остаток очищаютна колонке, заполненной окисью алюминия,и после обработки эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, т.пл. 21 32-1 35 оС,Вычислено,%: С 68,14; Н 8,13; М 8,37,"Сс, 10,59.Найдено, %ф С 68,21 Н 8 05 М 8,21;С 1 19,90,П р и м е р 17, М, М-Диэтил- Я- (1-(4-пиридил) -1-(трицикло-( 2, 2.1. О--гент-илиден) -ме токси 1-этил -амин.К суспензии 3,5 г (89,7 м оль) амиданатрия в 45 мл безводного толуола при тем-зпературе кипения и перемешивании прибавляют раствор, содержащий 17,87 г (89,6 ммоль)трицикло- ) 2, 2. 1.0 1-гепт-ил (4-пиридил)-кетона в безводном толуоле, и по методике примера 2 получают простой эфир (основание)посредством взаимодействия в течение 2 чс раствором 12,16 г (89,7 ммоль) 3 -диэтиламиноэтилхлорида в безводном толуоле,Полученное основание суспендйруют в водь, при охлаждении льдом смешивают по кап лям с раствором 8,83 г концентрированнойсоляной кислоты в 20 мл воды со льдом, экстрагируют суммарно 100 мл диэтиловогоэфира, водную фазу отделяют, подщелачивают нри охлаждении раствором 8,95 мл 10 н.Огидроокиси натрия в 20 мп воды, выделившееся в осадок основание экстрагируют диэтиловым эфиром, экстржт. сушат, упаривают и фракционируют остаток.При охлаждении льдом 2 н.раствор соляной кислоты добавляют к раствору основанияв хлороформе, кратковременно встряхиваюторганическую фазу с небольшим количествомводыэ сушат хлороформный раствор над безводным оернокислым натрием, отгоняют раст-Ь 0 воритель и растирают остаток с диэтиловымэфиром.Лля гидрохлорида т. пл, 122 125"С,Вычислено,%:С 68,14; Н 8,13; )ч 8,37;СЕ 10,59,Найдено, %: С 67,99; Н 8,23; И 835;СВ 10,80.П р и м е р 18. 8, И-диэтил- И,6-А-(трицикло. 2,1.01 -гент-илидэн-те иил ок си ) -этил)-амин,Смесь 3,8 г (79,1 ммопь) 50%-ной суспензии гидрида натрия (очищена, как в примере 6) и 80 мл диметилсульфоксида нагре,вают 1 ч при 70-80 С до,прекращения выделения водорода и затем при перемешиваниив токе азота при комнатной температуре смешивают с раствором, содержащим 16 г(78,4 ммоль) трицикло. 2.1,0 3-гепт-ил-(2-тиенил) -кетона в 25 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и по методике примера 4 получают целевой эфир путем взаимодействия с раствором 10,7 г-бе нзил окси -пропил -амин. В суспензии 14,7 г (0,376 моль) амида натрия в 250 мл безводного толуола растворяют при перемешивании 49,5 г (0,249 моль) трицикло- (2. 2,1,01 -гепт-илфенилкетона,2,бнагревают 10 мин до температуры кипения, прибавляют по каплям при перемешивании одновременно 59 г (0,374 моль) 1-бром- -хлорпропана и 73 г (0,998 моль) диэтиламина и нагревают 5 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над безводным сернокислым натрием, избыток диэтиламина и толуол отгоняют в вакууме, остаток подвергают кислотно-щелочной обработке. После отгонки растворителя остающийся неочищенный продукт растворяют при энергичном перемешивании в теоретически расчитанном количестве охлажденной льдом соляной кислоты, два раза экстрагируют диэтиловым эфиром и три раза хлороформом, хлороформную фазу промывают небольшим количеством воды, сушат над безводным сернокисчым натрием, фильтруют, упаривают в614743 ракууме и кристаллизуют остаток нз диэтилового эфира,одля гйдрохлсрида т. пл. 110-116 С (этыаце тат) .Вычислено,%; С 72,49 Н 8,69; г 4,03;Сс 10,19,Найдено %: С 72,50;Н 8,45; Й 421;СЕ 10,30,П р и м е р 20. Ийиэтил- й-с(,-(трипикло. 2,1,0 Я -гепт-илиден)-йб:-бензил ок си-этил -ами н.В. суспензию 13,7 г (0,376 моль) амида натрия в 250 мл безводного толуола растворяют 49,5 г (0,249 моль) трицикло.2,1.0-гент-илфенилкетона нагревают2 о10 мин при перемешивании до температурыкипения, при перемешивании прибавляют покаплям ощювременно 54 г (0,376 моль)1-бром-хлорэтана и 73 г (0,998 моль)диэтиламина и кипятят 5 ч.После охлаждения реакционную смесь промывают водой органическую фазу сушат надбезводным сернокислым натрием избытокдиэтиламина и толуол отгоняют в вакуумеи остаток подвергают кислотно-щелочной обработке. После упаривания растворителя поступают как в примере 19,и получают гидрохлорид, т. пл. 122-125 С (этилацетат),ИК-спектр которого идентичен ИК-спектрупродукта, полученного в примере 2, 3Аналогично получают М -этил- Я- А,-(трицикло-(2,2,1 .03 -гент-илиден) -.К 1где Р имеет значения, указанные выше;К и Й вместе представляют собой связь;й - щелочной металл, либо й -группа,фпоследовательно обрабатывают соединениемобщей формулы- аР 1 с - хгде Угалоид или остаток эфира сульфокислоты,5 Х - хлор или бром,и соединение обшей ормулыНйя3где К и Й имеют вышеприведенные значеОили продуктом взаимодействия соединенийобщей формулы Т-аЬ-Х и НК- р,фпри 0-150 С в среде инертного органическогорастворителя в присутствии основного кон 5денсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем что процесс ведут в среде циполярного апротонного растворителя,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;1, Патент СССР Ко 196647кл. С 07 С 93/04;23.04.66,2, Справочник лекарственных препаратов,рекомендуемых для применения в СССР, выпускаемых отечественной промышленностью изакупаемых по импорту, под. ред. М. А, Клюева и А. Г. Сафонова, М., Медицина", с.96,1970,Составитель М. МеркуловаРедактор Т. 1 Парганова ТехредН,АндрейчукКорректор А. Власенко Заказ 3548/1 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета. Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5Филиал ППП "Патентг. Ужгород, ул. 1 фоектная, 4 40Формул а изобре тени я Ф1. Способ получения основных эфиров енолов общей формулы2 где В - фенил, незамешенмый или замещенный галоидом, низшим алкилом С -С, окси 4 группой, пиридил или тиенил;аИ - нормального или изостроения алкилен С С;в ир, - одинаковые или различные, водород или анкил С-С или могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцоили их солей, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соединения обшей формулы