Способ получения ди-н-пропилацетамида

(51) М. Кл.07 С 103/127С 07 С 102/088А 61 К 31/16 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы нзобретенкя Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ-Н-ПРОПИЛАЦЕТАМИДА Изобретение относится к органической химии, к способам получения ди-н-пропилацетамида, который облада. ет антиконвульсивным действием и находит применение в медицине как противоэпилептический агент.В настоящее время ди-н-пропилацетамид получают, исходя иэ ди-н-пропилуксусной кислоты, которую пе реводят в хлорангидрид или другое подходящее производное с последующей обработкой аммиаком. Например, известен способ получения ди-н-пропилацетамида взаимодействием ди-н-пропилуксусной кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутсТвии триэтиламина в растворе ацетона, при 0 С с последующим аммонолизом поЛученного при этом ангидрида формулы. (н-с н 1 снсо со с нб. Выход целевого продукта составляет 57,3 1 .Однако выход целевого продукта хо недостаточно высок, а получейие исходной ди-н-пропнлуксусной кислоты сложно, что в конечном итоге неблагоприятно влияет на выход целевого продукта.36 йЦелью изобретения является повышение выхода целевого продукта.Предлагаемый способ получения ди-н-пропилацетамида формулы(Н Сзй ) СНСОЙН отличается тем, что ди-н-пропнлацето- нитрил подвергают гидролизу 80-ным водным раствором серной кислоты, взятым в количестве 2,0 - 2,5 г на 1,0 г нитрила, при 80-130 оС.Процесс предпочтительно ведут, используя 2,5 г раствора серной кислоты на 1,0 г нитрила, при 80- 85 оС.П р и м е р 1. Получение ди-н-пропилацетамида.А. Ди-н-пропилциануксусная кислота.Прежде всего готовят раствор н-пропилата натрия из 7,42 г (0,322 моль)натрия и 180 мл безводного н-пропанола, нагревая с небольшим обратным холодильником до растворения всего натрия.В 500-миллилитровую сферическую колбу, снабженную питающей воронкой, механической мешалкой, термометром и холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 16,95 г(0,141 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и 40,69 г(0,33 моль) бромистогон-пропила), Смесь нагревают до 45 С, а затем в нее добавляют медленно и при перемешивании предварительно приготовленный раствор н-пропилата натрия, причем температуру реакционной среды поддерживают 50-55 С посредством слабого наружного охлаждения.Затем температуру смеси доводят До температуры Флегмы в течение30 мин и поддерживают в этом состоянии в течение 3 ч. Далее отгоняют нпропанол до тех пор," пока темпе,ратура остаточной массьг не достигнет115 55 Полученный таким путем сырой сложный эфир обрабатывают раствором,состоящим из 7,5 г гидроокиси натрияв виде хлопьев и 67,5 мл воды. смесь 7 Опомещают в 250 -миллилитровую сферическую колбу, снабженную холодильником, а затем температуру реакционной смеси медленно доводят до 6070 С. Эту температуру поддерживаютв течение 3 ч, после чего производят охлаждение примерно до 50 С иудаляют под давлением 70 мм рт.ст.образовавшийся этанол и остаток н-пропанола. Получейный раствор охлаждают Яэ 20 С и подкисляют, принепрерывном перемешивании, добавляя26,25 г 36-ной соляной кислоты. Вовремя этой операции температуруреакционной среды поддерживают ниже40 С охлаждением. Перемешиваниепроизводят в течение 30 мин, послечего реакционную смесь оставляютстоять в течение 30 мин. Маслянистыйслой ди-н-пропилциануксуснойкислоты декантируют, а затем водную40Фазу экстрагируют с помощью 35 млтоЛуола. В декантированную ди-н-прЬпилциануксусную кислоту добавляют экстракт толуола, после чегораствор толуола промывают раствором 451,5 г хлористого натрия в 14 млводы. Толуоловую фазу декантируюти толуол отгоняют при атмосферномдавлении. Получают 25 г сырой ди-н-прОпилуксуснОй кислОты,5 ОБ. Ди-н-пропилацетонитрил.В 100-миллилитровую сферическуюколбу, снабженную термометром и холодильйиком, помещают 25 г сыройди-н-лропилциануксусной кислоты,полувоенной описанным ранее спосо;бом, и смесь нагревают на маслянойбане.Декарбоксилирование начинаетсяпри температуре, близкой к 140 фС.Затем смесь доводят до температуры 60Флегмы (в пределах 160 С), а затемдо температуры 190 С в течение 2 ч.Эту температуру поддерживают доокончания выделениягаза (2 ч) . Затемобразовавшийся ди -и-пропнлацетонит- ь 5 рил медленно разгоняют и собираютфракцию, кипящую в интервале 165175 С, Затем производят вторую раэгонку, Таким путем собирают 14 7 го,ди-н-пропилацетонитрила, т.кип.170 С,выход 83, считая на используемыйциануксусный эфир,В, Ди-н-пропилацетамид.в 100-миллилитровую сферическуюколбу, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром,помещают, 10 г (0,08 моль) ди-н-пропилацетонитрила, полученного описанным способом, и 25 г 80-ной. сернойкислоты. Смесь нагревают до 80-82 Си выдерживают при этой температуре втечение 2 ч. Затем охлаждают примерно до 15 С и сливают в 100 млводы с такой скорОстью, чтобы температура среды не превышала 35 С. Далееохлаждают примерно до 0-2 С и смеси,дают отстоять при этой температурев течение 1.ч. Образовавшиеся кристаллы ди-н-пропилацетамида отфильтровывают под разрежением и промывают20 мл воды. Кристаллы сушат, получают 10,98 г сырого ди-н-пропилацетамида с выходом 96.Полученный таким образом сыройди-н-пропилацетамид, очищают растворением при нагревании в толуоле и промывают водным раствором карбонатанатрия до тех пор, пока не получаютвеличину рН водной Фазы, близкую к7, а затем водой до полного удаленияионов сульфата. Затем толуоловуюФазу охлаждают до 60 фС и в нее добавляют активированный уголь для обесцвечивания, Раствор толуола нагреваютв течение 1 ч с обратным холодильником и затем сушат азеотропной отгонкой воды. Затем активированный угольбтфильтровывают и фильтрат охлаждаютдо -10 С. Продукт, который образовалося, отфЙльтровывают. под разрежениеми затем сушат.Очистка ди-н-пропилацетамида может бйть произведена подобным же образом в хлористом метилене для удаленияЙонов сульфата. Этот растворительзатем удаляется,-остаток поглощаетсяпрМнагревании дихлорэтаном и растворббесцвечивается активированным углем.Ди-н-пропилацетамид кристаллизуютохлаждением и полученные кристаллыотфильтровывают под разрежением.Применяя тот или иной из описан-ных способов очистки, получают 10,1и 8,92 г ди-н-пропилацетамида, чтосоставляет выходы 91,5 и 90,5=оответственно.Выход очищенного ди-н-пропилацетамида 87-88,в расчете на использовавшийся ди-н-пропилацетонитрил.П р и м е р 2. Приготовление ди-н-пропилацетамида.В 500"миллилитровую сферическуюколбу, снабженную мешалкой, термометром, обратньим холодильником и капельной воронкой, помещают 312 г 80-ной серной кислоты (2,5 г кислоты/г нитрила) . При непрерывном перемешинании и в течение 15 мин при температуре примерно 40 фС до 5 бавляют 125,2 г ди-н-пропилацетонитрила. Температуру реакционной смеси повышают до 80-85"С в течение 30 мин и подцерживают в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и постепенно сливают при непрерывном охлаждении в 2000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 1250 г охлажденной льдом и очищенной воды, при перемешивании, для того, чтобы полу- чить примерно 16-ную разбавленную кислоту. Во время этой операции температуру смеси поддерживают 25 С, Затем смесь охлаждают, далее образовавшиеся кристаллы отфильтровывают под разрежением, после этого в течение 1 ч поддерживают температуру 0 - минус 5 фС. Кристаллы промывают на воронке Бюхнера двумя порциями (по 125 г каждая) . охлажденной льдоМ очищенной воды и затем влажный продукт помещают в 1000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 620 г толуола. Полученную смесь доводят при непрерывном перемешивании до кипения аэеотропной смеси толуол/вода (т.кип. 84 фС) до полного расслоения. Нижнюю водную Фазу декантируют, органический слой промывают при непрерывном встряхивании в течение 15-30 мин водой, потом 125. г очищенной воды, содержащей 6,25 г бикарбоната натрия, а затем таким 1 количеством 125-граммовых порций очищенной воды, какое необходимо 40 для удаления из выходящего потока ионов сульфата. Затем толуоловый раствор обрабатывают с обратным холодильником в течение 30 мин активированным углем, а воду в это вре-, 45 мя удаляют с помощью системы Дина- Старка. Далее производят Фильтрацию с последующей горячеЪ промывкой 62 г толуола. Фильтрат и промывочную жидкость смешивают во второй 1000- 50 миллилитровой сферической колбе, . производят кристаллизацию охлаждением льдом при перемешивании и фильтрацию под разрежением, после того, как в течение 2 ч поддерживают температу ру минус 5 - минус 100 С порцйями (по,62 г каждая) отфильтрованного и охлажденного водой толуола., фильтрацию производят под разрежением с последующим высушиванием до постоянного веса в вентилируемой печи при 50 д С. Таким путем получают первую 126-граммовую фракцию ди-н-пропилацетамида (выход 88,0 в расчете на использовавщийся ди-н-пропилацетонитрил) . Толуоловые маточные растворыпосле фильтрации под разрежениеми промывки упаривают под пониженнымдавлением (50 С/20 мм рт,ст,) . Таким путем получают в кристаллическойформе 4 г " сухого ди-н-йропилаце г- амида (2,8) . Общий выход ц левогопродукта 90,8 в расчете не использовавшийся ди-н-пропилацетонитрил.Путем рецикла толуоловых маточныхжидкостей может быть получен ди-к-пропилацетамид с выходом 96.П р и м е р 3. Получение ди-н-пропилацетамида,В 500-миллилитровую колбу вносят312 г 80-ной серной кислоты (2,5 гкислоты/г нитрила) . При размешивании в течение примерно 15 мин при ттемпературе, равной или меньшей 40 С,добавляют 125,2 г ди-н-пропилацетонитрила. Температуру реакционной смесиповышают за 30 мин до 120-130 Си такую температуру выдерживают в течение 60 мин. Колбу охлаждают до комнатной температуры и ее содержимоепостепенно переливают с,размешиванием в 2000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 1250 г ледянойчистой воды. Получают серную кислотупримерно 16-ной .концентрации,поддерживая температуру смеси 25 С.Смесь охлаждают и кристаллы отфильтровывают после выдержки в течение 1 чпрн 0 - 5 С.Кристаллы промывают на воронкеБюхнера двумя порциями (по 125 г)ледяной чистой воды и массу влажногопродукта помещают в 1000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую620 г толуола. Дальнейшая обработкааналогична примеру 1.Всего получают 123,1 .г ди-н-пропилацетамида, выход составляет 86.П р и м е р 4. Получение ди-н-пропилацетамида.В 500-миллилитровую сферическуюколбу вносят 250,5 г 80-ной сернойкислоты (2 г кислоты/г нитрила) .С размешиванием при температУРе,Оравной или меньшей 40 С, в течение15 мин добавляют 125,2 г ди-и-пропил-ацетонитрила. Температуру реакционной среды доводят в течение 30 миндо 80-85 С, и эту температуру поддерживают в течение 2 ч затем,массу охлаждают до комнатной температуры. Дальнейшая обработка аналогична примеру 1.Всего таким образом получают 1193 гди-н-пропилацетамида, выход составляет 97,7. формула изобретения1. Способ получения ди-н -пропилацетамида формулы/06022 Составитель Г.АнтоноваРедактор О.Кузнецова Техред Н.Ковалева, КорректорМ.Пожо Заказ 8072/66 . Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что с целью увеличения выхода целевого продукта, ди-н-пропилацетонитрил гидролизуют 80-ным водным раствором серной кислоты, взятым в коли. честве 2,0-2,5 г на 1,0 г нитрила. при 80-130 фС.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют 2,5 г раствора серной кислоты на 1,0 г нитрила. 3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при 80-85 С. 5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Испании М 413367,кл. С 07 С, опублик. 1976, Сажею,АЬвг 85, 159465 Д, (прототип) .