Способ получения бензо-2, 4-тиазепинов

рб 89 б 20 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республиктани сударственныи комитет СССР о делам изобретений и открытийостранецБернард Бримкобритания)анная фирмндос АГвейцария) 1) Заявитель ностр4 Са (Ш 2,4-ТИАЗЕПИНО Б ОСОБ ПОЛУ ится к способу получеинов, которые могут медицине, так как обинамическими свойстно одним или двумя заместителями - атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламино- или диалкилампногруппой, причем 5 в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;К 4 - атом водорода, низший алкил илинизший оксиалкил, расширяющих арсенал средств воздействия на человека.0 Предложенный способ, основанный наизвестной реакции, заключается в том, что соединение общей формулы 11 ние 2-фенилимино оных производны сибутил) -М-фенил иомоя явля- в лите- формуемого изобретен ния не описанны азепинов общеи 5 4низшии алки лкил с Стможет быть з водорода ил, фени ое ядро Изобретение отнния бензо,4-тиазенайти применениеладают фармаковами.Известно получе3-азабициклогептанлизацией М.(1-окчевины 11.Целью предлагается способ получературе бензо,4-тилы 1 где К и означают ат трифтормети ший алкил;33 атом ший оксиал тором фенил де К 1 - К 4 имеют вышеуказанные значеают внутримолекулярной циклиз тримолекулярная циклизация соедиформулы 11 может быть осуществле 689620на известным способом. Например, цпклпзацию проводят в присутствии сильных кислот, в качестве которых могут быть применены хлористоводородная кислота, тр нфторуксусная кислота или бензолсульфо кислота. Реакция может быть осуществлена в присутствии воды, Однако целесообразно применять органический раствори- тель, например ледяную уксусную кислоту, а также низшие спирты - этиловый, плп О такие алифатическпе кетоны, как ацетон, который используют в качестве среды для проведения реакции. Подходящая температура лежит в интервале между 20 - 150" С, предпочтительно реакцию проводить прп 1 З комнатной температуре.Получение исходных соединений нс описывается, если они известны или могут быть получены и очищены при применении известных способов и подходящих защит ных групп.Описанные выше соединения известными способами могут быть выделены из реакционной смеси и подвергнуты очистке. Соединения формулы 1 в форме свободного ос нования могут быть переведены в их аддптивные соли с кислотами, и наоборот, 11 одходящими солями являются гидробромпды или гидрохлориды.30Пример 1. 8-Хлор-фенилэтилампнофенилН, 5 Н-бензо,4-тиазепин,Раствор 17 г 14-хлор-(о-оксибензпл)бензил)-3-фенэтилтпомочсвины в 400 мл сухого ацетона смешивают в 85 мл пасы цен-,дного этанольного раствора хлористого водорода, и приготовленную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатнон температуре. Сразу после этого реакционнуюсмесь фильтруют, фильтрат упарпвают иполучают соединение в виде гидрохлорпда;т. пл. 120 С (с разложением). Выход 55 г(31% от теории).Примененную выше в качестве исходногосоединения 1-14-хлор-(а-окспбензпл)-бсн- .дзил -3-фенэтилтиомочевину можно получить, как описано ниже,10 г 2-аминометпл-хлорбензгидрола всмеси 100 мл метилового спирта и 2 млтрпэгилампна смешивают по каплям с 8,бгфенэтплпзотпоцианата, который растворенв 25 мл метилового спирта. После этогореакционную смесь выдерживают в течение 1 б ч при комнатной температуре, затемреакционную смесь упаривают и полученный остаток экстр агируют петр олеинымэфиром. Оставшийся маслообразный продукт перекристаллизовывают из диизопрошглового эфира, в результате чего получают 1-4-хлор-(и-оксибензил) - бензил 1-3 фенэтплтиомочевину в виде белого порошкообразного вещества; т. пл. 97 - 101"С.Аналогично примеру 1 из походящих исходных соединений получают соединенияформулы 1, в которой К 4 обозначает атомводорода, приведенные в табл. 1,Аналогично примеру 1 получают соединения формулы 1, см. табл, 2.П р и м е р 30. 1-12- (а-Оксибензил) -бензпл) -3-фенэтилтиомочевина (исходное соединение для примера 9).А, Раствор 1 г гидрохлорида 2-аминометплоензгидрола в 4 мл воды прибавляют покаплям к охлажденной льдом смеси 0,32 ггпдроокиси натрия в 2 мл воды и 0,24 млсероуглерода. Смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем в течение 30 мин при комнатной температуре и еще 30 мин на паровой бане, Охлажденную реакционную смесь смешиваютс 0,28 мл этилового эфира хлормуравьпнойкислоты и перемешивают в течение ночи.Раствор обрабатывают известным способом, в результате чего получают 1-12-(а-окспбепзпл)-бензпл)-пзотиоцианат в видемаслообразного продукта.Ь. 500 мг 1-12-(ск-оксибензил)-бензил)пзотпоцианата и 240 мг фенэтиламина в10 мл бензола выдерживают и в течение4/2 дня при комнатной температуре, и реакционную смесь обрабатывают известнымспособом, в результате чего получают соединение в виде свободного основания; т. пл,117 - 119 С. Выход 15 г (б 9% от теории).39 67 Р 92 - 193 175 в 1 166 в 1172 в 17 10 7-Хлор Изопропил 124271) 12 171 - 171 13 27 137 -40 Ц Н 14 175 в 1 15 37 СНз СН СН 216 в 21 16 8-С 186 в 18 17 СНСНз СНзl 137 в 118 7-Хлор 47 СН,СН С 1 19 Н П р им е ч а н и е, Если нет дополнительных указаний, указан гидрохлорид с разложением,Без разложения,21 9 - диробромид,з Гидрохлоридсемигидрат.41 Нафталин в ,5 - дисульфонат,689620 Таблица 2 Температура плавления, С В ыход, % Пример 68 ИзопропилИзопропилМетил Н 20 47 21 58 8-Хлор 22 66 23 16 7-Хлор 62 25 Этил 26 67 и-Пропили-Пропил 27 Уд 8-Хлор 28 ГЪ ен сн г г191 1951)2) 83 Метил 29 П р и м е ч а н и е, 1)фз) - То же, что и для табл. 1,где Й, - ,К 4 имеют вышеуказанные значения, подвергают внутримолекулярной циклизации.Приоритет по признакам:28.05.75, где К 1 и К - независимо другот друга атом водорода, атом галогена,низший алкил;Вз - низший алкил или низший оксиал 10 кил;К 4 - атом водорода, низший алкил илинизший оксиалкил.19,01.76, где К, и К - независимо другот друга трифторметил, низший алкоксил;15 Кз фенилалкил с Ст в котором фенильное ядро может быть замещено атомомгалогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминодинизшейалкиламино- илимононизшей алкиламиногруппой, атом во 20 дорода, причем в случае двух заместителейпоследние могут быть одинаковы или различны,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, Ь. 01 кеп 1 о-Р 1 оп 1 Кока. 1-ТЫа-азасус)ер 1 апе йег 1 ча 1 кез. Огдап 1 с ргерага 11 опз пй ргосе 41 цгез 1 п 1., 1971,1, р. 27 - 32,ли низший тем, что Составите едактор Л. Герасимова КорректорС. Полякова Техред Н. Строганова Брахнина Г 1 40 1ЗР Заказ 2924/16 Изд.НПО Поиск Госуда по делам изоб 113035, Москва, Ж.ЗТипография, пр, Сапунова,формула изобретения Способ получения бензо,4-тиазепиновобщей формулы где К, и К 2 - независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, низший алкоксил или низший алкил;Кз - водород, низший алкил, низший оксиалкил, С, - С,о-фенилалкил, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или двумя заместителями - галогеном низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;К 4 - водород, низший алкил иоксиалкил, отличающийсясоединение общей формулы Изопропил Метил Метил Изопропил Метил Метил Этил и-Пропил и-Пропил226 в 2 226 в 2 146 в 1 165 в 1 ) 196 в 1 189 в 1 182 в 1 213 - 216)2) 133 в 13 з) 20 Тираж 521 Подписноетвенного комитета СССРтений и открытийРаушская наб., д. 4/5