Способ получения 5-амино-1, 2, 3-тиадиазола

". ЩЪ-. -.,. "т; "; .с 5аб Я 11,О Мф сдсннАС А Н И щ 673171 Союз Советскиз Сециапистическиа Рвспубвик(22) Заявлено 12 .08 С 07 О 285 32) 13.08,76Зэ) ФРГ 23) 11 и Государственный СССР по делам нзобр н открытн(31) Р.2636994. енин ЙК 547.79 .07(088.8 ано 0507,79. Бюллетень Ону Дата опубликова исакия 0 ИностХанс(Ф ане 2) Автор изобретен и ге Иностранная фи Шеринг АГ.)нн2 сх В этом способе в прямое получение циклаи введение ещения атома гал К тому же выходы о время, как втор использова- -тиадиазольногруппы путем аммиаком.чайно высоки: адия протекает рвы ,2,н гена необ я ст з 80 в Изобретение относится к способуполучения 5-амино,2,3-тиадиазола.Известен способ получения 5-амино,2,3-тиадиазола, заключаюшийся втом, что этоксикарбонилгидразин подвергают взаимодействию с фталимидоацетальдегидом в среде растворителя,полученный гидразон обрабатываюттионилхлоридом с последуюШим взаимодействием полученного фталимидо,2,3-тиадиазола с гидраэингидратом в среде этанола при нагревании 1,Серьезнымит недостатками данногоспособа являются образование в ходесинтеза неиспользуемого далее гидразидафталевой кислоты, необходимостьв оборудовании большого объема и высокие энергозатраты.Целью изобретения является упрощение технологии процесса.Поставленная цель достигается способом получения 5-амино,2,3-диадиаэола, заключающимся в том, что галогенацетальдегид или его ацетальподвергают взаимодействию с эфиромгидразиномуравьиной кислоты,образующийся эфир 2-галогенэтилиденаминокарбаминовой кислоты далее обрабатывают тионилхлоридом с последучнцим взаимодействием полученного 5-галоген,2,3-тиадиазола с жидким аммиаком при охлаждении,Целесообразно осуществлять процессследующим образом; взаимодействиегалогенацетальдегида с производнымгидразина проводить при (-20)-50 С,лучше при 0-20 оС; обработку ацилгидразонов тионилхлоридом при (-20)-100 С,желательно при (-5)-50 вС; реакцию5-галоген,2,3-тиадиазола с аммиакомпри температуре (-70)-120 С, предпочтительно при температуре кипенияреакционной смеси, и давлении 1-10 атмлучше 1 атм,Процесс протекает по схеме:Х - СН 2- СН=О+Н 2 - СОКх-снс-сн=нРеакцию можно проводить в инертном растворителе, напримерв галогенированных углеводородах- таких как хлористый метилен, хлороформ, -"четыреххлористый углерод, алифатических и ароматических углеводоро-дах таких как петролейный эфир, пентан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол, простых эфирахстаких.как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир 60 65 д 673с относительно высоким выходом (около 65 и выше), первая и третья стадии проходят почти с количественнымвыходом, так что суммарный выход целевого продукта по окончании синтезасоставляет 50-60.Синтез ацилгидразонов проводят 6предпочтительно в водной среде. Галогенацетальдегид используют обычноввиде водного раствора. На практике производное гидразина, разбавленное, например, водой или С - С 1 Оспиртом, порциями добавляют к водномуили спиртовому раствору альдегида.Последовательность прибавления реа.гентов может быть и обратной.Твердые продукты реакции могут дбыть отделены фильтрованием, вымораживанием или выпариванием растворителя. Они могту быть перекристаллизованы из подходящих органическихрастворителей - таких как кетоны,спирты, нитрилы, сложные эфиры,простые эфиры и хлорированные углеводороды, например ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, этилацетат,хлороформ, Продукты устойчивы прикомнатной температуре.Они могутбыть использованы дальше без перекристаллиз ации,Степень чистоты продуктов реакцииможно повысить, профильтровав исходный раствор галогенацетальдегидачерез целиты,Ацилгидразоны могут быть такжеполучены из соответствующих ацеталейгалогенацетальдегида. Для этого ацеталь растворяют в смеси воды с органическими растворителями-,такими .какспирты или простые эфиры, напримерметанол, этанол или тетрагидрофуран,и к полученному раствору добавляютминеральные кислоты, например серную 40или соляную кислоту. Расщепление ацеталя происхьдит через непродолжительное время при 0-100 С, обычно через15 мин при температуре кипения растворителя. Реакционную смесь охлаждают 45до комнатной температуры и смешиваютс производным гидразина, которое может быть разбавлено растворителем.Полученный ацилгидразон обрабатывают тионилхлоридом в течение 1-20 ч, 50Желательно использовать реагенты вприблизительно эквимолярных количествах, но тионилхчорид можно брать вбольшом избыткй, как бы в качестверастворителя,55 171 4этиленгликоля и диэтиловый эфирдиэтиленгликоля, и сложных эфирах -таких как этилацетат.Как правило,ацилгидразон, растворенный или суспендированный в подходящем растворителе, порциями добавляют к тионилхлориду, разбавленному органическим растворителем, однако последовательность добавленияреагентов может быть также измененана обратную.Выделяющийся во время реакции хлористый водород может выводиться иззоны реакции непрерывно с током инертного газа.По окончании реакции смесь подвергают обычной обработке,После отгонки растворителя и избытка тионилхлорида остаток может бытьподвергнут фракционированной перегонке или перегонке с водяным паром после разложения избытка тионилхлориданасыщенным раствором соды, растворами гидрокарбонатов натрия или калия,ацетата натрия или гидроокисью натрияили калия или непосредственно водой.5-Галоген,2,3-тиадиаэол можетбыть легко выделен из конденсата,образующегося в.результате перегонки сводяным паром. Далее водная фаза может быть подвергнута экстракции пентаном, эфиром или хлористым метиленом.Продукты реакции, полученные врезультате перегонки с водяным паром,представляют собой слегка желтоватые, а после фракционированной перегонки-бесцветные, легко летучие жидкости, склонные к кристаллизации в холодильнике.Продукты реакции очень хорошорастворимы в органических раствори-,телях таких как углеводороды, галогенированные углеводороды, простыеэфиры, кетоны, спирты, сложные эфиры,амиды и нитрилы карбоновых кислот. Ирастворимость в воде незнаЧительна.Для использования на следующейстадии синтеза повторные .операции поочистке сырых продуктов, полученныхпосле перегонки с водяным паром, необязательны. Полученные продуктыреакции в зависимости от степени чистоты склонны к потемнению, особеннопод действием света; однако дажепри длительном хранении потерь ввесе не происходит.5"Галоген,2,3-тиадиазол далеедействием аммиака переводят в 5-амино,2,3-тиадиазол, Аммиак можетбыть введен в виде раствора в органических растворителях- таких, какметанол, этанол, бензол, толуол,ксилол, тетрагидрофуран или диоксан, однако на практике часто используется в жидком состоянии. Обычнопримейяют аммиак в избытке, предпочтительно в количестве 1-20 эквивалентов.Реакция может протекать по механизму присоединения-отщепления и катализ может осуществляться кислотами или кислотами Льюиса. В качестве последних могут быть названы,например,НдС 1 ,(МНц), ЯО,ННС 1 ,КН Вг,НЧВг 2, (СН)3 Я 1 ОЯОСГ, ЯпСО 4, ВР 3, 5гидрат п-толуолсульфокислоты.Наиболее целесообразным является прибавление по каплям 5-галоген2,3-тиадиазола при температуреФ Ро(-60)-(-35) С и нормальном давлении 10к жидкому. аммиаку ивыдерживаниев течение 1-8 ч при температурекипения,Вероятнообразующиеся в ходе реакции аммониевые соли оказывают катализирующее действие на замещениехлора. По окончании реакции избытокаммиака отгоняют и отделяют 5-амино,2,3-тиадиазол от аммониевой солйпутем исчерпывающей экстракции подхоцящим органическим растворителем -гаким как этилацетат, хлористыйметилбн, метанол или этанол, иликристаллизацией непосредственно из П р и м е р 4, Получение 5-амино, 2, З-тиадиазола.В трехгорлую круглодонную колбУ объемом 1 л, снабженную холодильником с сухим льдом, магнитной мешалк ой и охлаждающей баней с сухим льдомов метаноле, при -75 С помещают 200 мп конденсированного аммиака и в течение 5 мин добавляют 50 г (0,415 моль) 5-хлор,2,3-тиадиазола. При этом сразу же образуются желтые кристаллы. Перемешивают 3 ч при кипячении с обратным холодильником, через 1 ч воды. 25Таким образом, получают 5-амино,2,3-тиадиазол в очень чистом видес почти количественным выходом,П р и м е р 1, Получение этиловогоэфира 2-хлорэтилиденаминокарбаминовой 30кислоты,550 г (3,5 моль) 50-ного. водногораствора хлорацетальдегида разбавляют3000 мп воды, обрабатывают 10 г целитов 545 для связывания выделяющейсясмолы и через складчатый фильтр профильтровывают в круглодонную колбуобъемом б л, снабженную мешалкойи термометром. При охлаждениИ льдом(ОфС) в течение 15 мин прибавляютпри перемешивании раствор 364 г(3,5 моль) этилового эфира гидразино-муравьиной кислоты в 360 мп воды.Сразу же образуется рыхлый белыйосадок. Перемешивают еще 30 мин при.комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают 6 л воды до нейтральной реакции и высушивают в вакуумепри 30 С до постоянного веса. Выход525,98 г (91,3), т.пл, 120-121 С,Соединение может быть перекристаллизовано из спирта.Вычислено, : С 36,48; Н 5,51;С 1 21,54 Н 17,02.Найдено, : С 36,91; Н 5,46;С 1 21,37; Н 17,93. 55П р и м е р 2. Получение этилового эфира 2-хлорэтилиденаминокарбаминовой кислоты.В трехгорлой круглодонной колбеобъемом 250 мл, снабженной мешалкой,термометром и обратным холодильником,60 млводы и 0,8 мл концентрированной соляной кислоты нагревают до 90 С,добавляют 15,2 г диэтилацеталя хлорацетальдегида и перемешивают 15 минпри 90-100 С, охлаждают до ЗО С, в тео о - 65 чение,10 мин прибавляют по каплямраствор 12,5 этилового эфира гидразиномуравьиной кислоты в 40 мп воды.Образуется белый осадок. После 15 минперемешивания осадок отсасчвают,промывают 30 мл ледяной воды и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Получаютбелые кристаллы. Выход 14,4 г (87,5),т.пл. 120-121 С. Аналогичным образоммогут быть получены этиловый эфир2-бромэтилидеиаминокаобаминовой кислоты, т.пл. 126-127 С, метиловый эфир2-хлорэтилиденаминокарбаминовой кислоты, т.пл. 129-130 С, и семикарбазон хлорацетальдегида,т,пл.132-133 фС.П р и м е р 3Получение 5-хлор,2,3-тиадиазола.В трехгорлой круглодонной колбеобъемом 2 л, снабженной мешалкой,термометром, обратным холодильникоми газоотводной линией, охлаждаютдо 5 С 110 мп (1,5 моль) тионилхлорида, затем в течение 5 мин прибавляют 82,3 г этилового эфира 2-хлорзтилиденаминокарбаминовой кислоты,нагревают до 20 С, перемешивают15 мин при охлаждении ледяной водой,затем 2 ч при комнатной температуре.При выделении газа образуется реакционный раствор темйо-зеленого цвета.Выдерживают 15 ч при комнатной температуре, коричневый раствор медленноразлагают, 600 мп насыщенного раствоора гидрокарбоната натрия при 5-20 Си перегоняют с водяным паром. Получают 1 л дистиллата. Хлортиад 1 азолотделяется в виде жидкости желтогоцвета. Слои разделяют и экстрагируютдистиллат 2 х 200 мп пентана. Сыройпродукт вместе с экстрактом высушивают над МдЯО 4 и упаривают при 40 С/200 мм, Выход 46,0 г, Сырой продуктбез перегонки может быть использован .на следующей стадии,После перегонки сырого продукта получают 39,1 г(65,1) 5-хлор-. 1,2,3-тиадиаэола,т,кип,58-62 С/30 мм,т.пл. 20 С.Вычислено, : С 19,92; Н 0,84 1С 1 29 у 41) Ы 23,24.Найдено, ; С 20,14; Н 1,01;С 1 31,00; 0 23,22Аналогичным образом может бытьполучен 5-бром,2,3-тиадиазол,т.кип.61-64 С/30 мм.673171 Составитель Т. Раевская Редактор Т. Шарганова тТе в ,.е" И. Асталаш Корректор А. Власенко Заказ 3739/56Тираж 512 Подписное ЦНИИПЙГосударственного койитета СССР по делам изобретений и открытийФилиал ППП фПатент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 7образуется почти прозрачный раствор желтого цвета, после этогоаьФМак испаряют при комнатной темйературе в течение 2,5 г,Затем-в течение 30 мин высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, дляполного удаления аммиака Остаток в колбе многократно настаивают с 900 мл этилацетата (суммарное количество) при кипячении и"перемешивании, затем раствор этилацетата упаривают в вакууме досуха прн 40 Се Выход 36,1 г (85,9): т,пл. 137138 С. Вещество образует в ацетонепрозрачный раствор. 8Формула изобретения,Способ получения 5-амино,2,3 тиадиазола, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения технологии процесса, галогенацетальдегид илиего ацеталь подвергают взаимодейстб вию с эфиром гидразиномуравьинойкислоты, образующийся эфир 2-галогенэтилиденаминокарбаминовой кислоты.далее обрабатывают тионилхлоридом споследующим взаимодействием полученЮ Мого 5-галоген,2,3-тиадиазола сжидким аммиаком при охлаждении.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе1.Ра 3.п О.Ь. апй 81 ас)с И. Пег 1 ча 15 11 чез оГ 1,2,3-1 Ь 1 ад 1 аго 1 е, ЮСЬею,Яос, 1965, р,5166,