Способ получения сульфонов или сульфонамидов аминобенз-2, 1, 3-тиадиазола

ио т еО Г Й-ОФфй-и-еИЗОБРЕТЕНИЯ пп 43 И 66 Союз Советских Социалистицеских Республик(32) ПриоритетОпубликовано 05.06.74, Бюллетень21 Государот еенный иомитеСовета Министров СССРво делам изобретенийи отиаытий 53) УДК 547.794.3ф. С. Михайлицын Ордена Трудового Красного Знамени институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновско(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНОВ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОВ АМИНОБЕНЗ,1,3-ТИАДИАЗОЛАЯг где п - 1 - 45 К,и К, - ни вместе амещ ое кол гетер а или зшии алкил,с атомом азота могут обенное 5- или 6-членпое гетеьцо, которое может годер.оатом, например атом азосеры,или К, и Ке разовывать роциклическ жать второта, кислород Изобретение относится к способу получения сульфонов и сульфонамидов аминобенз,1,3- тиадиазола, которые обладаот биологической активностью.Известно, что при обработке 7-ацетилами но-сульфонамидобенз,1,3-тиадиазола хлорсульфоновой кислотой прн 70 С в течение 2 час 7-ацетиламино-хлорсульфопплбенз,1, 3-тиадиазол не образуется. В более жестких условиях (пагревапие при 140 С в течение 10 4 час) из 4-аминобенз,1,3-тиадиазола получался только 4-амино,7-дихлорсульфонилбенз,1,3-тиадиазол.Предлагаемый способ получения сульфонов илн сульфонамидов аминобенз,1,3-тиадиазо ла общей формулы де К - водород, низший алкил, циклоалкил, алкоксил, карбокеиалкил, аралкил, арилоксиалкил или группа общей формулы 3 где К и К" - одинаковые или разные, водород, низший алкил, замещенный или незамещенный арил нли гетерил или К и К" вместе с атомом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-члепное гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы;К и К 2 - одинаковые или разные, водород, низший алкил, цианалкил, карбоксиалкил, оксиалкил, незамещепный илн замещенный фенил или группа общей формулы431166 р 3 В 10 а 15 и- оК/У в раство оксане, дорода, пиридин окиси щеИсход обработк щей фор оннениям имеют п овой сре диненияновлени с соеди КспиртСоеьосстамулы ат 3заключается в том, что соединение общейформулы где Х - галанд, преимущественно хлор или бром;К имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы где К и К 2 - как ущим выделением цными приемами.Реакцию обычно проводят в интервале тем иератур от 50 С до температуры кипения ре. акционной смеси в присутствии инертного растворителя, например низших спиртов, диоксана, диметилформамида, или избытка исходного амина,Для связывания выделяющегося галоидводорода рекомендуется использовать избыток исходного амина или щелочные агенты, такие, как карбонаты или гидроокиси щелочных металлов.Исходные соединения формулы 1, где К - низший алкил, циклоалкил, алкоксил, алкенил, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, аралкил, ароксналкил, получают при кипячении соединений общей формулы казано выше, с последуюелевых продуктов известобщей формулы Х - К, где веденные выше значения, в присутствии щелочи.формулы 11 образуются пр сульфохлорндов общей фор где Х - как указано выше, сульфирпя в щелочной среде. Соединения формулы 1, где К - группа общей формулы . получают при взаимодействии указанных выше сульфохлоридов с аминами общей формулы рителе, например воде, ацетоне,и в присутствии акцептора галоидтакого, как избыток амина НХК, триэтиламин, карбонаты или гидлочных металлов.ные сульфохлориды синтезируют пе 4-галоидбенз,1,3-тиадиазоловмулы где Х имеет указанные выше значения, избытком хлорсульфоновой кислоты при 120 -150 С в течение 1 - 4 час.И 4-Галоидбенз,1,3-тиадиазолы можно получить известными методами.Целевые продукты можно, выделять как всвободном виде, так и в виде солей, таких,как галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, сали 40 цилаты, р-оксинафтоаты,П р и м е р 1. Получение 4-этилсульфонил 7-морфолинбенз,1,3.тиадиазола,Смесь 86,0 г (0,4 моль) 4-бромбенз.2,1,3 тиадиазола, т, кип. 126 в 1 С/7 мм, т. пл.45 81 - 83 С (спирт), и 300 мл перегнанной хлорсульфоновой кислоты нагревают при размешивании 1,5 час при 140 С, охлаждают, осторожно приливают из капельной воронки к перемешпваемому колотому льду (3 кг), свет 50 лый кристаллический осадок отфильтровываюгпромывают водой н получают 117,0 г(93,6%) 4-хлорсульфонил-бромбенз,1,3.тиаднаэола в виде бесцветных кристаллов,т. пл. 141- -142 С (ацетон),55 1 айдено, %: 1 ч 8,9; Ь 20,6.Сь 11 13 ГС 182022Вычислено, %: И 8,9; Ь 20,5.Смесь 31,4 г (0,1 моль) 4-хлорсульфонилбромбенз,1,3-тиадиазола, 32 г сульфита нат 60 рия и 300 мл воды перемешивают 1 час при65 С, постоянно добавляя 40%-ный растворщелочи. Полученный красный раствор фильт.руют, охлаждают, подкисляют 20%.ной серной кислотой, осадок отфильтровывают, про 65 мывают холодной водой и получают 24,8 г(0,17 моль) этилбромида, 150 мл спирта и30 мл воды кипятят 20 час, периодически добавляя 20 з -ный едкий натр до щелочной реакции. Раствор концентрируют наполовину ввакууме, охлаждают, выделившиеся светложелтые блестящие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и получают 25,8 г(84 з/з) 4-этилсульфонил-бромбенз,1,3-тиадиазола, т. пл. 160 в 1 С (спирт).Найдено, %: Н 9,4; 8 21,4.СзНуВГМз 028 з.Вычислено, з; М 9,1; 8 21,0.Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил.7-бромбенз,1,3-тиадиазола 2,5 г (0,03 моль)морфолина, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 1 часи выливают в 250 мл воды, осадок отфильтровывают и получают 5,9 г (94,2 з ) 4-этилсульфонил-морфолннобенз,1,3-тиадиазола в виде желто-оранжевых блестящих кристаллов,т. пл, 114 в 1 С (бензол - петролейныйэфир).Найдено, /з: й 13,6; 8 20,7.СаНийзОз 8 зВычислено, з : И 13,4; 8 20,5.П р и м е р 2, Получение 4-этилсульфонил 7- (4-метилпиперазннил) - бенз,1,3-тиадиазола.Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил 7-бромбенз,1,3-тиадиазола, 3,0 г (0,03 моль)И-метилниперазина, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 20 мин, выливают в 250 мл воды, выдерживают в течение ночи при 6 - 10 С, осадокотфильтровывают, промывают водой и получают 4,8 г (72,5 ) светло-коричневых блестящих кристаллов, т. пл. 146 - 147 С (водный диметилформамнд).Найдено, /о. И 17,2; 8 19,7.СиН 4 зЫ 4028 з.Вычислено, з : М 17,2; 8 19,7.П р и м е р 3. Получение 4-сульфамидоморфолинобенз,1,3-тиадназола.К раствору 31,3 г (0,1 моль) 4-хлорсульфонил-бромбенз,1,3-тиадиазола в 50 мл ацетона постепенно прибавляют 150 мл 25 з/з-ного водного раствора аммиака, кипятят 1 час,отфильтровывают осадок, промывают водойи получают 26,7 г (91 з/з) 4-сульфамидобромбенз,1,3-тиадиазола в виде бесцветногопорошка, т, пл. 226 - 228 С (спирт).Найдено, з : Вг 2,1; И 14,2; 8 21,6.СзН 4 ВгйзОз 8 з,Вычислено, з/з: Вг 27,2; Х 14,3; 8 21,8.Смесь 5,9 г (0,02 моль) 4-сульфамидобромбенз,1,3-тиадиазола и 8 мл морфолиианагревают до 100 С, наблюдая самопроиз вольное разогрсвание до кипения, дают охлалиться до 80 С и выливают в воду (100 мл).Выделившийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и получают 5,52 г. 5 (92 ) оранжевых кристаллов целевого про. дукта, т. пл. 219 в 2 С (метанол).Найдено, %: Х 18,7; 8 21,7.С 1 ОН 13114 О 382Вычислено, з/з:,И 18,7; 8 21,7,10 П р и м е р 4, Получение 4-(4-метилпиперазинил) -сульфонил - 7 -(4"-метилпиперазинил")-бенз,1,3-тиадиазола.К раствору 3,13 г (0,01 моль) 4-хлорсульфо 7-бромбенз,1,3-тиадиазола в 15 мл ацетона15 прибавляют раствор 2,0 г (0,02 моль) Н-метилпиперазина в 15 мл ацетона и 20 мл воды,кипятят 30 мин, разбавляют 100 мл воды иполучают 3,36 г (89 з/з) 4-(4-метилпиперазинил) -сульфонил бромбенз,1,3 - тиадиа 20 зола в виде бесцветных кристаллов, т. пл.192 - 193 С (метанол),Найдено, /з; Вг 21,9; И 14,7; 8 1,2.СпН 1 зВГХ 40282,Вычислено, /,: Вг 21,2; Х 14,9; 8 17,0,25 Смесь 3,77 г (0,01 моль) 4-(4-метилпиперазнннл - 1) -сульфонил - 7- бромбенз - 2,1,3 тиадназола и 5 мл И-метилпиперазина выдерживают 20 мин прн 100 С, обрабатыва 1 от, какв примере 3, и получают 3,63 г (93 з ) светлоЗО коричневых кристаллов целевого продукта,т. пл. 207 в 2 С (бензол).Найдено, з/о. Х 21,5; 8 6,5.СзНз 4 зОз 8 зВычислено, /з, И 21,2; 8 16,2.З 5 40 45 50 55 бО 65 П р и м ер 5, Смесь 10,75 г (0,05 моль) 4-бРомбенз,1,3-тиадиазола и 40 мл 22 з/з-ного олеума нагревают 3 час при 125 - 130 С, охлаждают, осторожно выливают раствор в 60 мл волы и охлаждают до 10 С. Выделившиеся бесцветные кристаллы отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают смесью ледяной уксусной кислоты и диоксана. (1: 1), затем диоксаном и эфиром. Выход 1,8 г (75 ), После перекристаллизацни из ацетоннтрила получают 7-бромбенз,1,3-тиадиазол-сульфокислоту, содержащую 1 моль кристаллизационной воды. Безводный продукт (сушка в течение 3 час при 150 С) представляет собой вещество желто-зеленого цвета, т. пл. 216 - 218"С.Найдено, /,: Вг 25,1; 1 ч 8,9.СзНзВг 1 зОз 8 з 11 зОВычислено, /,; Вг 25,4; М 9,1,1,57 г (0,005 моль) гидрата 7-бромбенз,1, 3-тиадназол-сульфокислоты и 50 мл Зз/з-ной бромной воды нагревают до 80 С н выдерживают 3 час при этан температуре. Выделившиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Т. пл. 4,7-дибромбенз,1,3-тнадиазола 183 - 184 С. Образец не дает депрессии температуры плавления с образцом 4,7-дибромбенз,1,3-тиадназола, полученным при бромнровании бенз,1,3-тиадиазола известным способом,431 66 Найдено, %; Вг 54,0.СвНгВГгйгБ.Вычислено, %: Вг 54,4,Смесь 2,95 г (0,01 моль) безводной 7-бромбенз,1,3-тиадиазол 4-сульфокислоты и 10 мл 5хлорсульфоновой кислоты выдерживают1,5 час при 150 С, 4-хлорсульфонил- .7-бромбенз,1,3-тиадиазол выделяют, как впримере 1, и получают 2,83 г (90%) бесцветных кристаллов, т, пл. 141 - 142 С (ацетон). 10Смешанная проба с образцом сульфохлорнда,полученным в примере 1, депрессии температуры плавления не дает.П р и м е р 6, 4-(Диэтиламидосульфонил)-7- .(4- метилпиперазинил - 1) -бена2,1,3-тиадиазол,К раствору 15,65 г (0,05 моль) 4-хлорсуль-.фонил-бромбенз,1,3-тиадиазола в 30 млацетона постепенно прибавляют раствор 8,0 г(0,11 моль) диэтиламина в 15 мл воды, кипятят 1 час, прибавляют воду, осадок отделяют,промывают водой и получают 13,7 г (78%)4-(диэтиламидосульфонил) - 7- бромбенз - 2,1,3-тиадиазола в виде бесцветных кристаллов,т, пл, 147,5 - 148 С (спирт). 25Найдено, %: Вг 22,5; Х 12,0.Сн)НаВГ 11 зОгФг,Вычислено, %: Вг 22,8; М 12,0.Из 0,01 моль 4-(диэтиламидосульфонил)-7 бромбенз,1,3-тиадиазола и 5 мл Х-метилпиперазина аналогично примеру 4 с выходом87% получают желто-оранжевые кристаллыцелевого продукта, т, пл. 169 - 170 С (водныйспирт) .Найдено, %; И 18,9; Б 17,3, 35СыНгЛвОгг.Вычислено, %: Х 19,0; В 17,4. Ог В 0 где й 1 и Кг - какщим выделением ц50 ми приемами,2. Способ по и, 1, отличающчто процесс проводят в инертном ле в интервале температур от 50 ратуры кипения реакционной смес указано выше, селевого продукта следую звестны йся тем, астворите. до темпеСоставитель С. МакароваРедактор Т, Шаргановв Техред 3. Твраненко Корректор В. Брыксина аказ 3505/9 .ЦНИИП Изд.84 . Тираж 506 сударственного комитета Совета Министров по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб,д. 4/5ПодписноеР ПП,Патентф звк,б Предмет изобретения1. Способ получения сульфонов или суль. фонамидов аминобенз,1,3-тиадиазола общей формулы где К - водород, низший алкил, циклоалкил,алкоксил, карбоксиалкил, аралкил, арилоксиалкил или группа общей формулы где К и Кф - одинаковые или разные, водород, низший алкил, замещенный или незамещенный арил, гетерил или й и К" вместе с атомом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-членное гетеро- , циклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы;К и Йг - одинаковые или разные, водород, низший алкил, цианалкил, карбоксиалкил, оксиалкил, незамещенный или замещенный фенил или группа общей формулы1/ 1Н - Х1 где и - 1 - 4;К 1 и К" - низшии алкил, или К и Яг вместе с атомом азбта могут образовывать замещенное 5- или 6 членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыХ де Х - галоид, преимущественно хлор или ром; К имеет вышеуказанные значения, обабатывают соединением общей формулы