Способ получения низших алкиловых эфиров витамин а-кислоты

СОВЕТСНИХЛИСТИЧЕСНИХБЛИН 1)5 С 07 С 403/О РЕТЕНИЯ АВТОРСКОМ ДЕТЕЛЬСТВУ довател(54) (57АЛКИЛОВ использ щенных насыкеторомук"о кипе ов сусной дукт хнической получения ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ 1(56) Патент Великл. С 07 С 35/18БсЬчаггИорй,32, с.443. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИ ЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИС ванием взаимодействия амещенных циклических эким алкиловым эфиром испоты при нагреванииИзобретение относится к усовершен-ствованному способу получения низшихалкиловых эфиров витамин А-кислоты,которые также как и кислота находятприменение при лечении различных кджных заболеваний,Известен способ получения эфироввитамин А-кислоты из 5-(2,6,6-триметил-циклогексенил)-3-метил-пентинола, по новой номенклатуре 9-метил-(1,1,5-триметилциклогексенил)-пентин-ола(этинилдигидро-ь-ионола), Синтез многостадийныйи трудоемкий, Общий выход в расчете на исходкое соединение этинилдигидро" п".ианол составляет 30"353.Наиболее близкой по тесущности является способ,.80630841 ния в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя и последующей дегидратации полученного продукта, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что, с целью повыше ния выхода целевого продукта, в качестве исходного кетана используют 9-метил-(1,1,5-триметилциклогексен- ил-б)-акта,11-дийн-они дегидратации подвергают полученный низший алкиловый эфир 9,13-диметил-(1,1,5- триметилциклагексен-ил-б)нона,11- диен-окси-карбоновой кислоты, образующуюся смесь низших алкиловых эфиров 7,8 и 7,14-дигидраретиноевых кислот дегидрируют 2,3-дихлор,6- дицианбензохиноном,4 в органическом растворйтеле при температуре 50-60 С сспоследующим выделением целевого проалкиловых эфиров витамин А-кислоты путем взаимодействия 9-метил- (1,1,5-триметилциклогексен-ил-б)-" рр октатриен,9,11-ана,3 (р-кетона- р С 1) с низшим алкилавым эфиром бром- уксусной кислоты при нагревании до кикипения в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя с последующей дегидратацией полученного продукта,Недостатком данного способа является то, что реакция дегидратации промежу- фф точного продукта / - ионолиден-праизвод- веа наго сопряжена с образованием значительного количества побочных биологически неактивных ретрасоединений. Это снижает выход целевого продукта до 15-203.(1) скции Рефори двойнаяопряженаковой цепи, 40образования 1) без выегидрата 4 оЦель изобретения - повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается описываемым способом, отличительной особенностью которого является использование в качестве исходного кетона 9- метил-(1,1,5-триметилциклогексен- ил)-окта,11-диен-онаи дегидратация полученного низшего эфира 9,13- 1 Оксиэфир (11) получаютствием 7,8-дигидрокетонабромуксусным эфиром по рематского, в этом соединенсвязь ионового кольца нес ненасыщенной системой бчто исключает возможностьретроструктур. Оксиэфир (деления вводят в реакцию Дегидратация оксиэфира (11) прохо дит легко под влиянием известных дегидратирующих средств: паратолуолсульфокислоты, бисульфата калия, щавелевой кислоты, иода и др. и приводит к смеси изомеров. (111 и 1 Ч) в с отношении 1:2. Выход 82 Ж, считая на 7,8-дигидрокетон С, . Метиловый эфир 7,14-дегидроретиноевой кислоты (1 Ч) описан впервые. Структура этого соед нения доказана Уф, ИК и ПМР спектрами. В реакцию дегидрированиявводят как смесь дегидроретиноевых эфиров (111) и (Ч 1), так и индивидуальные эфиры. диметил-(1,1,5- триметил-циклогексен-ил)-нона,11-диен-оксикарбоновой кислоты, дегидрирование образующейся смеси низших алкиловых эфиров 7,8 и 7,14-дегидроретиноевых кислот 2,3-дихлор,6-дицианбензохиноном,4 в органическом растворителеопри температуре 50-60 С с последующим выделением целевого продукта для разделения изомерных эфиров дигидроретиноевых кислот используют метод избирательного омыления, эфир 7,8- дигидроретиноевой кислоты (111), (Ы,рсопряженный эфир) омыляется в более жестких условиях, чем эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (1 Ч). Установлено, что эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (1 Ч) подвергается дегидрированию несравненно легче, чем эфир 7,8-дигидроретиноевой кислоты (111).Для реакции дегидрирования используют 2,3-дихлор,6-дицианбензохинон,4 (Ч) - хинон с высоким потенциалом окисления, В ходе реакции исходный хинон (Ч) восстанавливается в соответствующий гидрохинон (Ч 11), который по мере протекания реакции выпадает в осадок. Гидрохинон (Ч 11) легко может быть окислен в хинон (Ч) и снова использован,Реакция дегидрирования проходит короткое время в очень мягких услов ях, чтоисключает образование больш го количес.тва побочных продуктов, в30841 6ратолуолсульфокислоты в 45 мл бензола,кипятят 30 мин в токе азота, выделяется 0,2 мл воды. Реакционную массуохлаждают, промывают насыщенным раст-вором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом магния. Бензол удаляютв вакууме, остаток 4,4 г (техническаясмесь эфирон дигидроретиноевой кислоты), очищают на колонке с 40 г силикагеля, элюируют системой гексан -эфир 9:1, Выделяют 3,7 г смеси метилоных эфиров дигидроретиноевой кислоты(111) и (1 Ч). Выход, считая на 7,8 дигидрокетон С , составляет 823.УФ спектр н спирте:Лакс 283 нм Е, = 730 Ъ 6том числе и биологически неактивныхретросоединений.Структура образующегося эфира витамина А-кислоты (Ч 1) доказана УФ,ИК и ПИР спектрами.Таким образом, преимуществом предлагаемого способа получения эфироввитамин А-кислоты является, использование доступных исходных соединений,процессов, легко технологически осуществляемых и позволяющих получатьхороший выход целеного продукта.П р и м е р 1. Получение смесиэфиров 7,8-дигидроретиноевой кислоты(1 П) и 7,14-дигидроретиноевой кислоты (1 Ч).1). Концентрация 7,8-дигидрокетонаС с метиловым .эфиром бромуксуснойкислоты,В колбу, снабженную эффективноймешалкой, обратным. холодильником,трубкой для ввода азота и капельнойворонкой загружают 2,3 г (35 ммоля)цинкового волокна и 15 мл сухого бенэола, Нагревают до кипения и при энер.гичном перемешивании в течение 30 миндобавляют раствор 3,7 г (14,2 ммоля)7,8-дигидрокетона Си 3 г (19,6 ммоля) метилового эфира бромуксуснойкислоты в 30 мл сухого бензола, Раст.вор мутнеет и окрашивается в желтовато-зеленый цвет. После добавления нагревают при кипении один ч. Реакциононую массу охлаждают до 18-20 и добавляют 35 мл 2 Н раствора уксусной кислоты. Бензольный раствор отделяют,промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и, затем водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния.После удаления бензола в вакуумеостается технический оксиэфир (11) ввиде желтоватого масла (4,7 г), который без дополнительной очистки используется на следующей стадии.Оксиэфир (11) может быть очищенхроматографией на колонке с силикагелем (соотношение нещество - адсорбент 1:10), элюирование системой гексан - эфир 9:1. УФ,спектр: Л243 нм, Е24000. ИК спектр (см):3520 .(-ОН), 1730 (несопр. с-осн ).2). Дегидратация оксиэфира (11).а) С использованием паратолуолсульфокислоты.В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 4,7 г технического оксиэфира (11) и раствор 0,05 г па%Л,д,р,с 320 нм Р 360 20Соотношение зфирон (111) и (1 Ч)1:2.б) С использованием иода.2,5 г технического оксиэфира во 25 35 мл петролейного эфира (80-100 ).нагревают при кипении 5 мин. Охлаждают и промывают 2 Е-ным водным раствором гидросульфита натрия. Выделениепо пункту а), получают 1,9 г смеси 30 дигидроретиноевых эфиров.П р и м е р 2Получение метилового эфира ретиноевой кислоты (Ч 1) изсмеси метиловых эфиров дигидроретиноевых кислот (111) и (1 Ч).К раствору 2,0 г дихлордицианбензохинона в 45 мл бензола, нагретогодо 50 добавляют раствор 2,7 г смесиэфиров дигидроретиноевой кислоты в5 мл бензола. Раствор из ярко-красного становится коричнево-бурым, черезнесколько мин из него начинает выпадать осадок гидрохинона. Реакцию проводят в течение одного ч при температуре 50 в атмосфере азота. После 45 окончания реакции осадок отфильтровывают. От раствора отгоняют бензол ввакууме нодоструйного насоса, остатокнаносят на колонку с 30 г силикагеля.Элюируют системой гексан - эфир, 9:1.50 Выход метилового эфира витамин А-кислоты 1,7 г (637).ИК спект в СС 1, (см -): 1715 (сопряжен. -с-о-), 1615, 1580 (коньюгир, дв. связи), УФ спектр; М ц, 55 357 нмПосле кристаллизации из спирта поучают бледно-желтые кристаллы сг.пл. 67-69 (для метилоного эфира630841 а 11-транс-ретиноевой кислоты литерат.т.пл, 672-73 ), Е1370 при А щ 357.ПИР спектр в дейтерохлороформе (Рм.д): 1,057 (СНЗ при С,), 1,768 (СН при С ), 2,062 (СН при Су)э 2,436 ,(СН при С,з), 3,832 (ОСН ), 5,762 (С,), 6,260(С ), 6,136 (Н), 6,114 1 О1 б 2 Гц 1 1 ан - нн 1 в 6 Гц 1 1 нн- сян = без цП р и м е р 3. Получение метило-вого эфира ретиноевой кислоты (Ч 1) из 5 метилового эфира 7,14-дигидроретиноевой кислоты (1 Ч).а) Выделение метиловых эфиров 7,14- дигидроретиноевой кислоты (1 Ч) и 7,8- дигидроретиноевой кислоты (111)К раствору 3,82 г смеси метиловых эфиров дигидроретиноевой кислоты (Ч 11) и (Ч 111). в 38 мл метилового спирта добавляют водный раствор едкого кали (2,71 г едкого кали в 3 мл 25 воды) нагревают в токе азота 1 ч при температуре 40Охлажденную реакционную массу вы" ливают в 250 мл воды и экстрагируют эфиром неомылившуюся часть (метиловый 30 эфир 7,8-дегидроретиноевой кислоты). Эфир удаляют в вакууме, остаток (1,1 г) очищают на колонке с 11 г снликагеля. Элюируют системой гексан - эфир 9:1. Выделяют 0,75 г (503 в расчете на7,8-дигидрокетон С 1) эфира 7,8-дигид 35 роретиноевой кислоты (Ч 11) . Уф спектр: Я320 нм Е , = 1100ИК спектр (см ): 1715 (сопряжен.40ой(сР м.д.): 1,04 (СН при С ), 1,665, 451,730 (СН при С), 1,950 (СН приС), 2,380, 2,420 (СНпри С,),2, 198 (2 Н при С , 8), 3, 710 (ОСН з),5 э 598 ф 5 э 727 (С,ф)в 7 в 709 э 7 э 750 ф6,212, 6,243 (С 1), 6,920, 6,910,6,870, 6861 (С т)ф 6 ф 082 ю 6 ф 149 ф1 н я 1 ф 6Водный раствор подкисляют 103-нымраствором серной кислоты и экстрагируют эфиром (50 мл), 7,14-дигидроретиноевую кислоту, эфирный раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния,Эфирный раствор 7,14-дигидроретиноевой кислоты охлаждают до в 8-20 и при перемешивании в течение 20 мин добавляют раствор диаэометана (полученный из 1,88 г нитрозометилмочеви-. ны). Продолжают перемешивание при той же температуре еще 40 "мин, Реакционную массу выливают в воду, подкисленную уксусной кислотой для разложения непрореагировавшего диазометана, эфирный слой отделяют, промывают раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния, эфир удаляют в вакууме, остаток (2,1 г) очищают на колонке с 20 г силикагеля, элюируют системой гексанэфир, 9:1.Вьщеляют 1,97 г (467. в расчете на 7,8-дигидрокетон) меФилового эфира 7,14-дигидроретиноевой кислоты (Ч 111).ИК спектр (см "): 1730 (несопряж. -с-о). Уф спектр смаке 283 нм, Е1 ем 1210; Л ,с 272 нм (плечо); Л лекс292 нм (плечо),ПИР спектр в дейтерохлороформе(Сн, при С,з), 3,72, З,г 05, 3,36,з,зз 7 (гн с ), г,940, 2,980 (гн с,),5,156, 5307, (С) 6,708 (С ,),5,900-6,600 (С ц, С и )11 мон,-пн 1 бфг Гц 1 ю-вн8,25 Гц.б) Дегидрирование метилового эфира7,14-дигидроретиноевой кислоты (Ч 111).1К раствору 2,0 г дихлордицианбензохинона в 30 мл бензола добавляютраствор 1,4 г эфира дигидроретиноевойкислоты в 5 мл бензола, Нагревают1,5 ч при температуре 50 в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают, отраствора,в вакууме отгоняют бензол,(Остаток (1,3 г) очищают на колонке с15 г силикагеля злюируют системойгексан - эфир 9;1. Вьщеляют 1,1 г