Способ получения индольных алкалоидов и их 16-эпимеров

ОП ИСАНИЕ Союз Советских Социалистических Реслублик(11) 612632 ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ лнительный к п 51) М, Кл. С 07 1) 519/04 о 08,08,75 (21 22) Зая 63172 23(23) Приоритет - (32) 09. 08.7 осударственный номнтетСовета Министров СССРаа делам изобретенийи открытий 40/74 (33) йцари(45) нсания 0 1067 72) Авторы изобретен Иностранкада Такконе(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДОЛЬНЫ И ИХ 16-ЭПИМЕРОВАЛОИД Изобретени ствованному сп ных алкалоидов .обладающих ряд ческих свойств получения индо формулы помощьюящей ледячают смесьпивинками 4,1 сооте относится к особу получен и их 16-эпи ом ценных фар конкретно к льных алкалоиовке с де кип и полу наиэ 9 и 1 ол усов я ин еров акол спос ов о гибущей ногостадий зрывоопасн тсни еньшение чис цесса полу- алкалоидов ния - уение прндольных 10,с 2 льных алкаллы 1 и ихв том что получения инд инкамина форм заключающийс общей формулы И 5 из Яие обраажды нме ров, где к йилик и Яа стсвязь,способ получения винканкамина из таберсонина. ается в том, что таберсо т каталитическому гидрисутствии Р 10 ев среде азующийся в результате винкадифформин обрабатыонадбензойной кислотой ензоле. Образующийся н исления (-) дегидро,2- -16-гидрокси- К -оксидин подвергают восстаноа,ышеуказанны его гидрохлорКи )( имеютя,во нзаимодейсанической илиеталла при со в ниде гд значени вводят мой ор солью мие с раствориеорганическойношении 1:130 и их 16-эпимеЯз - водородзуют двойнуюИзвестенмина и эпн-ниСпособ заключнин подвергаюрованию в приметанола, обргидрированиявают )т -нитрв безводном брезультате ок-аспидосперми нительной перегруппитрифенилфосфина в срной уксусной кислотынинкамина, аповинкамна с выходом 31, 11ветственно.Этот способ являным и требует применреагентов.Цель изобретела стадий и упрощчения эпимерных иформулы 1Способидов ряда н16-эпимеронсоединение1:5, выбранного из Си, ГЕ и Со, причем указанный металл присутствует ввысшей валентности в присутствии кислорода в среде полярного растворителя, предпочтительно метанола или зтанола в присутствии соляной кислотыпри температуре в интервале 10-50 С.о 5Для получения соединения формулы 1и в случае, если Я и Я вместе образуют двойную связь при необходимостиее каталитически гидрируют водородомпри атмосферном давлении в присутствии РФО 2 для получения соединения формулы 1, где Я и Й 2 каждый - водород.В качестве растворимой в реакционнойфреде органической или неорганическойсоли используют предпочтительно хлорид 15железа (ц 1 ), сульфат меди ( 1( ), стеарат кобальта ( Щ ) . Полученнйе целевыезпимерные соединения формулы 1 выделяют и очищают известными методами.Выход целевых продуктов в смеси составляет 30.(-)-винкадифформина гидрохлоридарастоворяют при перемешивании, при 50 С,в 240 мл этилового спирта. К полученному раствору добавляют смесь 240 млводы, 60 мл 10-ной НСЕ и 2,5 г Св 504"х 5 НО и нагревают ее при 50 С в токе Ов течение 8 дней.Превращение в винкамин и зпивинкамин контролируют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 2,4 силикагеля в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол (96:4)в качестве элюента. Пятна идентифици.руют обрызгиванием пластин сульфатом35церий-аммония (Ц.А.С.) Винкадифформин дает интенсивное голубое пятнов видимом свете, тогда как винкамини эпивинкамин имеют более полярныефлуоресцирующие пятна в области366,О м.Реакционную смесь подщелачиваютна холоду до рН 8 300 мл раствора10-ного КН 4 ОН и затем три раза экстрагируют 500 мл СНОСЕ. Органические 45фазы отделяют, собйрают, промываютводой и сушат над безводным ММЗЬОФЗатем раствор фильтруют и выпариваютпри 40 С при пониженном давлениидо образования сухого остатка. Получают около 9 г сырого остатка, который обрабатывают 20 мл смеси,ацетон:хлористый метилен:метанол всоотношении 5:4,9:0,1 и подвергаютхроматографированию на колонке с сили-,кагелем, используя в качестве элюентату же смесь растворителей.Первые 3000 мл элюента отбрасывают, а последующие 1500 мл дают после упаривания растворителя (-)-винкадифформин, Выход 0,9 г (10),60т,пл. 96 С (из метанола) Мф = 338.Регенерированный винкадифформинвозвращают в реакцию.Далее 5000 мл элюата отбрасываюти, к концу, получают две серии Фракций, первая из которых, после выпаривания растворителя, дает (+) винкамин.Выход 2,7 г (30), т.пл, 230-232 С(из метанола) СфуД 2 о = +41 (СНСЕ, с1),М+=354,ИК-спектр: полосы при 17651 10743747; 727 смПосле упаривания второй фракцииполучают 1 35 г (15) эпивинкамина,т.пл. 190-192 С (из ацетона), М+ф 354,СТЗ=З 9 ф(СНСЕ с:.П р и м е р 2. 6,70 г (2,10 моля)таберсонина, в качестве основаниярастворяют в 200 мл этанола. В растворзатем добавляют 4 мл 10 НСЕ. и 5 гСц 60 х 5 НО, которые предварительнорастворяют в смеси, состоящей из160 мл НО и 40 мл 10-ной НСВ, и затем выдерживают в токе Ояв термостатированной бане при 50 С в течениеО10-12 дней,Превращение таберсонина в Ь -винкамин и ь"-эпивинкамин контролируютметодом ТСХ с использованием в качестве адсорбента силикагеля и смесиацетон:метиленхлорид:метанол в соотношении 20:80:0,5, в качестве элюента..Пятна идентифицируют обрызгиваниемпластины Ц.А.С., проявляют, действиемУФ-света ( Л = 366 нм)После завершения реакции растворподщелачивают на холоду 10-ным МНдОНи затем экстрагируют несколько разСН СЕ Органические фазы промывают3до нейтральной реакции водой, сушатнад безводным йад 604,фильтруют и выпаривают при 40 С при пониженном давлении до образования сухого остатка.Получают 5,6 г необработанного продукта, который разбавляют в 15 мл смесиацетон:хлористый метилен (2:8) и под"вергают хроматографированию на колонке с силикагелем (250 г); элюируятем же растворителем. Первыефракции содержат А -винкамин (20),т,пл. 218 С (из метанола) у 3 я+1157/СНСЕс =1); МЗ 52.УФ-спектр (МеОН) и Вогез 223/4,50/,271/3,95/, 278/3,90, 288/3,70/нм.При элюировании смесью 0,5:5 получают хлорофодм метанол в соотношениисодержащие Ь 16-зпивинкамин (10%.),т.пл. 184 С из ацетона Г 41 р.в +31(СНСЕ с=); М=З 52;УФ-спектр (ЕВОН) и ВЦЕ/.:224/4,30/270/3,85/, 280/3,79/, 291/3,60/нм.П р и м е р 3. 3,38 г (10 моля)винкадифформина, обрабатывают 80 млводы, 20 мл 10-ной НСВ, 100 мл этанола и 2,71 г РЕСЕ при 50 С в термостатированной бане в атмосфере О,Превращение винкадифформина в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью ТСХ при условиях, аналогичныхпримеру 1 После 10 дней реакции, реакционную смесь подщелачивают 10-ной ИН 4 ОН и экстрагируют несколько раз СИСЕ, 612632Органические растворы отделяют, Промывают НО,. сушат надЙаЬО 4 фильтруют и выпаривают до образования сухого остатка, при 40 С прн пониженном давлении. Получают 2,5 г остатка, который разбавляют 5 мл СНСЕ и подвеР- гают хроматографированйю на колонке с силикагелем при условиях примера 1. Выход винкамина, регенерированного иэ концентрата использованных Фракций составляет 0,8 г (30) .-зПример 4. 6,60 г (2,10 моля) 10 винкадифформина растворяют в 500 мл этанола. В раствор добавляют 10 мл НО, 50 мл диметилформамида и 1,5 г Си 04 хГНО. Смесь поддерживают при комнатной температуре, барботируя Ов 1 б течение 8 дней.Превращение в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью ТСХ согласно примеру 1.Раствор концейтрируют до неболь- Я шого объема при пониженном давлении, затем добавляют 300 мл НяО, устанавливают рН9 добавлением 10-ного ЯНСООН и зкстрагируют СНСЕз, Объединенные органические растворы промывают щ водой, сушат над Ны 2 З 04 Фильтруют и концентрируют досуха при высоком вакууме. Получают около 3 г остатка, которыми разбавляют 20 мл СНСЕв и подвергают хроматографированию на колонке З при условиях примера 1, выход вннкамина и 16-зпивинкамина составляет 8,4 и 12 соответственно.П р и м е р 5. 10 г гидрохлорида таберсонина растворяют в 100 мл метилового спирта. В полученный раствор добавляют 1 г стеарата кобальта и оставляют на воздухе в течение 15 суток. Превращение наблюдают мето-. дом ТСХ насиликагеле, содержащем 2,5 ИООН в качестве адсорбента и 40 смеси хлороформ:метанол (96:4) в качестве элюента. По мере расходования таберсонина, раствор нейтрализуют в результате добавления на холоду 5-ного ЙН 40 Н разбавленного 100 мл НО и 45 экстрагируют три раза по 100 мл хлороФорма. Объединенные экстракты сушат над КСО и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении при 30-40 еС до получения постоянного 60 остатка. Получают 9 г остатка, который разбавляют 20 мл СНСЙ и подают в хроматографическую колонку, набитую 250 г силикагеля.Хлороформный злюат включает первые серии Фракций, содержащих й" -винкамин 2 г), т.пл. 218 С (из метанола ГУ 3: +115 ф (СНСЕ,; С:1). М+352.: Уф-спектр (МеОН): 223 (4,50), .271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70 нм, Элюат хлороформ:метанол (95:5) дает вторые серии Фракций, содержащие Ь" -эпивинкамин (3 г), т.пл, 184 СаоП р и м е р 6. 10 г винкадиффор" мина НС 5 растворяют в 100 мл метанола.К полученному раствору добавляютг стеарата кобальта и оставляют стоять на 15 дней. Превращение наблюдают с помощью ТСХ, с использованием силикагеля, содержащего 2,5 МаОНв качестве адсорбента и смеси СНС 4 . МеОН (96:4) в качестве элюента.По мере расходования винкадифформина,. раствор нейтрализуют холодным 5-ным раствором ЙН 4 ОЦ, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл СНСС, Объединенные экстракты обезвоживают над КСОз и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении, при 30-40 С до образования постоянного остатка.Получают 7,5-7,8 г остатка, который разбавляют 20-25 мщ СНСЬ и загружают в хроматографическую колонку с 250 г силикагеля в качестве адсорбента. Хлороформный элюат включает первые серии фракций, содержащих 1,9 г винкамина т.пл. 230-232 С (из МеОН) у Гу 3 =+41 ф (СНСйс в 1), М . 354, тогда как элюат нз СЯСЬ г МеОН (93:7) дает вторые серии Фракций, содержащих около 2,5 г 16-зпивинкамина, т,пл. 190-192 С (иэ ацетона), Г,у 12-39 о(снсе с1) Иф. 354.Пример 7. 4 г Ь -винкамина и 1,5 г 44 -эпнвинкамина растворяют в метаноле. В полученный раствор добавляют 1,1 г Р 10 д(катализатор Адамса) и реакционную массу гидрируют при ин тенсивном перемешивании, при нормальной температуре и давлении до прекращения .поглощения водорода.За ходом реакции можно следить с помощью по методике, описанной в примере 2.По окончании реакции катализатор отфильтровывают и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении да получения остатка.Получают 5,45 г кристаллического продукта, включающего винкамин и зпивинкамин с выходом около 99.Компоненты сырого продукта могут быть разделены и получены в виде чистых веществ практически с количественными выходами путем пропускания через хроматографическую колонку условиях, описанных в примере 1.формула изобретенияСпособ получения индольных алкалоидов общей формулы т 0 С = агСН 5их 16-зпимеров, где каждый из Й и Я - водород, или 3 и Вя вместеб 12632 Составитель И. Федосеева Редактор Р. Антонова Техред Е.Давидович Корректор Е. Папп Заказ 3242/18 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и.открытий 113035 Москва ЖРаушская наб. д, 45Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 образуют двойную связь, о т л и ч а ющ и й с я тем, что с целью упрощения прдцесса, соединение общей формулы в виде его гидрохлорида,где Я и Я имеют вышеуказанныезначения вводят во взаимодействие срастворимой органической или неорганической солью металла, при соотношении 1:1 - 1:5, выбранного из Сц,Реи Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности, вприсутствии кислорода в среде полярного растворителя при температуре винтервале 10-50 С, для получения соединения формулы 1 и в случае, когда1 и Йдвместе образуют двойную связь,при необходимости ее каталитическигидрируют водородом в,присутствииРОдля получения соединения формулы 1,где каждый из 1 и 22 - водород,с последующим вьщеленйем целевого продукта. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю"щ и й с я тем, что процесс проводят10 в кислой среде с присутствии неорганической Кислоты.3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве солиметалла используют хлорид железа /Щ/,15 сульфат меди /11/, стеарат кобальта/11 /.4. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качествеполярного растворителя используют мещ танол или этанол,