Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей

П ИСАИ ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ Своз СоватсеаСоцналмстичесзоаРеспубеа(51) М. Кл.в С 07 О 471/04 твсуАарствекный вмктет Сфавтв Нкнкстрвв СССР вз далем кзобретвнкк к аткрмткк(45) Дата опубликования описания 22.12.77(72) Автор изобретения ИностранецВальтер фои Бебенбург(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 - АЗАБЕНЗИМИДАЭОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В 2 В1М,/ или бром; В - водород или ниясоедин З 2(1)В З У1 1, где У - галоидлкилмеркапто-,де НН, и Н - как указано выше; 1Изобретение относится к способу получения 4 азабензимидазолов общей формулы С, - Сзалкил;йз - водород, бензил, С, - Сь - алкил нли группа СН СООН; У - 11 - оксиэтиламино ., окси-меркапто -, бенэиламино-, С, - С 6 - алкилмеркапто или фениламиногруппа или группа ЯСН, СООН.Основанный на известной реакции 1) синтеза бензимидазолов из циклических диаминов и кислот или их производных, предлагземый способ получеуказанных соединений заключается в том, чтоение обшей формулы 1 - амино-, оксигруппа, этерифицированнаяоксигруппа или галоид, конденсируют с соединением общей формулыУ,узС: 2 (И 1)где 2 - кислород, сера или грутна МН;Ут и Уз имеют одинаковые или разные эначения, указанные для .У, или обз означзют серу, ивьщеляют целевой продукт в свободном виде или ввиде соли.Реакцию можно проводить в растворителе илнбез него прн 0 - 300 С.В качестве растворителя применяют полярныевещества, например воду, спирт, диметилформамнд(ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксзн и полифосфорную кислоту или избыток соединенияформулы У, У, С 2, если оно жидкое,В реакционную смесь можно ввести основныесоединения, например гидроокиси щелочного металла или алкоголяты (когда одним из реагентовявляется сероугкерод).Если Ч . этерифицировзннзя оксигрутша, то онаможет представлять собой низшую алкокси- илнфеноксигруппу.В соединениях формулыокси-, меркзпто-, амино-, а557758 алкокси- или алкиламиногруппа, эти груп.пы могут взаимно замешать друг друга при проведении реакции в растворителе, таком, как вода, спирты, ДМФА, ДМСО или беэ него при 50 - 250 С, иногда в присутствии акцептора кислоты, например гидроокиси натрия или третичных аминов.Если У - оксимеркапто- или аминогруппа, то реакцию проводят с применением обычных алкили. рукнцих агентов, например низкомолекулярных алкилгалогенидов, в частном случае замешенных на фенил.Если У - галоид, алкокси. или алкилмеркаптогруппа, амино- или алкиламиногруппа, то процесс может происходить путем реакции обмена с амином, спиртом, меркаптопроизводным или основа. нием, отшепляюшим группу , например с сульфидом или гидроокисью щелочного металла, низшими алкилмеркаптанами, низшими алифатическими спиртами, аммиаком, низшим оксиалкиламином, замешенным на фенил, например бензиламином, эО анилином, пиридиламином, меркаптоуксусной кислотой, ее сложным эфиром, амидом или алкиламидом, или с обычными галоидируюшими агентами.Кроме того, соединения формулы 1, где Вэ - водород, могут быль переведены в соединения, у 25 которых В, - алкил, который может быть замешен на фенил, или группа СН,СОХ, В этом случае используют низкомолекулярные алкилгалогениды, которые могут быть замещены на фенил, например бензилгалогениды, низкомолекулярные алифати ческие сложные эфиры и амиды галоидуксусной кис. лоты, галоидангидриды уксусной кислоты, диалкилсульфат или сложные эфиры алкилсульнфокислоты, и проводят реакцию преимущественно в инертном растворителе, например в ДМСО, то луоле, диоксане, иногда в присутствии акцептора кислоты, например карбонатов, амидов и гидридов щелочных металлов, при 20-150 С.В соединениях, содержащих группу СОХ, где Х - амино., алкиламино. или алкоксигруппа, группу 40 СОХ можно омылять до оксигруппы, Если Х- окси- или алкоксигруппа, то можно ее переэтерифицировать соответствующим алифатическим С, - Сб . спиртом в другую алкоксигруппу или амидировать с помощью аммиака или алифатичес кого амина, содержащего 1 - 6 атомов углерода.Соединения формулы 1, в которых Вэ . не водород, могут существовать в виде изомеров, у которых Вз также может быть соединен с атомом азота в положении 3 бензимидазолового кольца, 50 Требуемый изомер выделяют путем фракционированной кристаллизации или другим обычным спосо.бом, например хроматографией или зкстракцией.Основные соединения формулы 1, например 2-бензиламино - 4- аза - 5- хлорбенэимидазол, могут 5 быль переведены обычным методом в соли под действием применяемых в терапии кислот.Кислые соединения формулы 1, например 2 - окси . 4 - аза - 5 - хлорбензи 60 мидазолил-(Т) - уксусная кислота, могут быть фобычным образом превращены в шелочные, аммониевые или аминные соли. Для получения этихсолей применяют третичные алкиламины, низшиеаминоспирты, бис. и трис. (оксиалкил) - амины,где алкил содержит 1-6 атомов углерода, напримертриэтиламин, аминоэтанол и ди. (оксиэтил 1амин.Соединения формулы 1, содержащие асимметрические атомы углерода, как поавило, выделяют в видерацематов, которые обычным образом, например спомощью оптически активной кислоты, разделяютна оптически активные изомеры. При использовании оптически активных или диастереомерных ис.ходных веществ получают оддмчески активные илидиастереомерные целевые продукты.Когда Вэ - водород, то соединения формулы 1существуют в виде смеси или отдельных таутомерову которых водород находится у атома азота в положении 1 или в положении 3 бензимидаэолового кольца,П р и м е р 1, 2 - Метил - 4 - аза - 5,нагревают 45 мин до 180 - 200 С, наблюдая посФепен.ное затвердевание соединения, которое перекрис.таллизовывают из метанола, Выход 35 г; т.пл. 254256 С.П р и м е р 2, 2 . Бензил . 4- аза. 5-хлорбензимидазол.40 г 2,3 . диамино - 6 хлорпириднна и 45 гфенилуксусной кислоты растворяют в 250 мл спирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отгоняютспирт, нагревают остаток час до 190 - 210 С, охлаждают и перекристаллизовывают три раза изспирта с применением угля. Выход 16 г;т,пл, 215-217 С.П р и м е р 3, 2- Трифторметил . 4- аза - 5.-хлорбензимида зол,50 г 2,3 - диамино . 6 - хлорпиридина и 40 гтрифторуксусной кислоты растворяют в 250 млспирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отго.няют спирт, нагревают остаток 1 час до 190 - 210 С,охлаждают и перекристаллизовывают два раза иэметанола с применением угля. Выход 13 г;т.пл. 220=230 С.П р и м е р 4. 2. Меркапто - 4- аза - 5. хлорбензи мидазол.Раствор 50 г 2,3 - диамино . 6 - хлорпиридина в500 мл спирта смешивают с 50 мл сероуглерода и 15 мл 40%.ной гиироокиси натрия, ки.пятят 4 час с дефлегматором подкисляютсоляной кислотой, отгоняют спирт, отсасываюткристаллы, промывают их водой, растворяют втеплом растворе карбоната натрия, осветляют уг.лем, фильтруют раствор, подкисляют соляной кис.лотой и получают 35 г вещества т.пл.300 С.-хлоргидрина нагревают 1 час до 180 - 200 С, перекристаллизовывают из ДМФА и выделяют 40 гпродукта, т.пл)300 С.-хлорбензимидазол,ды и 25 мл ледяной уксусной кислоты, отгоняют раства ритель в вакууме, смешивают остаток с водой,55 отсасывают кристаллы, промывают их водой, раст 5П р и м е р 6. 2 - Окси - 4 - аза - 5 бром - 7-метилбенэимидаэол.15 г 2- амико. 3- карбэтоксиамино - 4- метил 6 бромпиридина нагревают 15 мин до 200 С иперекристаллиэовывают из ДМФА. Выход 7 г; т,пл.300 фС.П р и м е р 7, 2 - Окси - 4 . аза . 5-хлорбензимидаэолил . (1) . уксусная кислота.К раствору 34 г 2 - окси - 4 - аза - 5-хлорбеизимидаэола в 400 мл ДМФА при 20 - 25 Сдобавляют порциями 9,6 г гидроокиси натрия(55%.ный раствор), перемешивают 30 мии иЮС, прикапьвают 26 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температурыдо 35 С, перемешивают 3 час при 60-70 С, выливают в 3 л воды, отсасывают осадок и промываютего водой. Промытый осадок нагревают с раство.ром 21 г гидроокиси калия в 200 мл воды и 60 мпспирта в течение 1 час с обратным холодильником,подкисляют и выпаривают. Остаток растворяют вразбавленном растворе соды, фильтруют, подкислают фильтрат и перекристаллизовывают осадок изводы. Выход 7 г; т.пл. 213 - 215 С,П р и м е р 8. 2 - Метил - 4 - аза . 5:хлорбензимидазолил (1) - уксусная кислота .К раствору 65 г 2 - метил - 4 . аза - 5-хлорбензимидазола в 800 мл ДМФА прн 20 - 25 Сдобавляют порциями 9,6 г гидроокиси натрия(55 с-ный раствор), перемешивают 30 мин, прика.пывают но каплям 53 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температурыдо 35 С, перемешивают 3 час при 35 С, охлаждают,разбавляют 50 мл воды н 26 мл уксусной кислоты,отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток водой и выделяют продукт в виде двух изомеров. После двукратной перекристаллизации изспирта нагревают сложный эфир 1 час с обратнымхолодильником н присутствии раствора 15 г гидро.окиси калия в 50 мл воды и 350 мл спирта, подкисляют соляной кислотой, выпаривают, перемешивают остаток с водой, отсасывают кристаллы, промывают водой и перекристаллиэовывают из воды.Выход 7 г; т.пл. 240 - 243 С.П р и м е р 9, 1 . Метил - 2 - окси . 4. аза5-хлорбензимидаэол.К раствору 50 г 2 - окси4 - аза5хлорбензимидазола в 700 мл ДМФА при 20 - 25 С добавляют порциями 14 г гидроокнси натрия(55%-ный раствор), перемешивают 30 мин при 20 С, прикалывают 46 г йодистого метила, наблюдая повышение температуры до 40 С, выдерживают16 час при комнатной температуре, добавляют 50 мл во. воряют в хлороформе, фильтруют, выпаривают фильтрат и получают 37 г изомерной кислоты. Целевой продукт хроматографнруют на колонке, заполненной снликагелем, . люируют смесью хлороформ-этанол (94 обЛ:6 об.%) и получают 14 г пра 10 20 30 35 40 45 6дукта, который перекристаллизовывают из спирта.Выход 10 г; т.пл. 180 - 182 С,П р и м е р 10, 2 - Метилмеркапто - 4- аза - 5-хлорбенэимидазол.В раствор - 23 г 2 - меркапто - 4- аза. 5;хлорбензимидаэола в Х 0 мп 2,5%-иой гидтхюкисинатрия при 30 - 35 С вводят по каплям 13 млдиметилсульфата, отсасывают кристаллы, промывают их водой и перекристаллизовывают из ширта.Выход 14 г; т.пл. 233-235 С,П р и м е р 11, 4- Аза - 5- хлорбенэимидазолил (2) - меркаптоуксусная кислота,30 г 2 - меркапто - 4 - аза - 5 - хлорбензивщцазола, 14 г хлоруксусной кислоты, 12 г гидроокиси натрия и 300 мл воды нагревают 3 час до70 С, оставляют на ночь при комнатной температуре, фильтруют, подкисляют фильтрат уксуснойкислотой, растворяют осадок в разбавленном растворе бикарбоната натрия, осветляют углем и фильтруют. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой,отсасывают кристаллы и промывают водой. Выход7 г; т,пл, 218 - 220 С.П р н м е р 12. 2 - Бензиламино - 4 - аза - 5 . 21 г 2 - метилм .ркапто - 4- аза - 5- хлорбензимидазола и 110 г бензиламнна нагревают 4 час до 170 - 180 С, охлаждают, перемешивают с метанолом, отсасьвают кристаллы, промывают метанолом и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 16 г; т,пл. 280-285 С.П р и м е р 13, 2 - Анилино - 4аэа5 30 г 2- метилмеркапто - 4 аэа5- хлорбензи мидазола и 160 мл анилина нагревают 5 час дс 170 - 180 С, охлаждают, перемешивают со спиртом,отсасывают кристаллы, промьвают спиртом и перекристаллнзовывают из ДМФА. Выход 20 г; т.пл.ь 300 С.П р и м е р 14. 2 Оксиэтиламино - 4. аза - 5-хлорбензимида зол,430 г 2 - метилмеркапто - 4 - аза . 5-юлорбензимидазола и 16 г этаноламина нагревают7 час до 170 - 180 С, отгоняют избыток этаноламинав вакууме, перемешивают остаток со спиртом,отсасывают кристаллы, промывают спиртом и пере.кристаллизовывают из н.пропанола. Выход 13 г;т,пл. 236-238 С.П р и м е р 15. 1- Бензил - 2окси - 4- аза - 5-хлорбенэи.вдазол.28 г 2 - амино - 3 - бензиламино6 хлорпнриднна в 200 мл диоксана смешивают с10 мл пиридина, при перемешивании добавляют12,5 мл этилового эфира муравьиной кислоты, отсасывают кристаллы. Полученньгй 2- амино - 3 - (Мбенэил) . карбэтоксиамино - 6 - хлорпиридин557758 К раствору 10 г 2 - окси - 4 . аза - 5- -аминобеизимидазола в 30 мл 40 е-ного водного раствора фтористоводородной кислоты при перемешиванин и 0 - 5 С добавляют порциями раствор 10 г нитрита натрия в 20 мл воды. Аналитически чистын продукт реакции выкристаллизовывается в течение 1 ас. Выход 7 г; т.пл, 300 С. формула изобретения Способ получения 4- азабенэимндазолов общей 1 О Формулы 1. Шарганова ектор А, Власенк аказ 938/67ЦНИ Тираж 553 И Государственного комитета Со по делам изобретений к от 113035, Москва, Ж, РаушскаяПодписноеета Монстров СССРрытийнаб., д. 4/5 филиал ППП Патент г. Ужгород, ул. Проектна где й, - хлор нлн бром; йг - во- алкил; йз - водород, бенэнл алкил или группа СНз СООН;У - ф . оксиэтиламнно, окси., менэнламнногруппа, алкилмеркаптогруп жащая 1 - 6 атомов углерода, фенила 8,аа группа ЗСНг СООН, или их солейо т л и ч а ю..щ и й с я тем, что, соединение общей формУлы Й Вд К1-МН л ж где Ч - амико-, оксигруппа, этерифицированная оксигруппа нли галоид, конденсируют с соединением общей формулы ЙУ,УгС = 2где 2 - кислород, сера илн группа 1 чН;У, и Уг имеют одинаковые илн разные значе. ния, указанные для У, нлн оба означают серу, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли,Источники информации, принятые во внимание ри экспертизе:1, Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения, М ИЛ. 1961, т.У, стр. 219.