Способ получения 3, 4дидезоксиканамицина в

(23) Приоритет ударатвел аФ ав тат вата Укллетреа СИР аа делам юзсбаетенийн атлрьиий(72) АвторыИиосто анцыИЗобретеиия Сумио Виеэава, Хамао Вмезава и Цутому Цутия) Заявит Зай 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 4-ДИДЕЭОКС ЩИНА облагтьня з" 3, 4-дирое мойетевтической ФРН Изобретение относится получения нового соедлнен деэоксиканамицина В, котс найти применение в сармат. пройиаленности.Предложен основанньгЛ н иэвестныХ реакциях способ соединения формулы широко олучеи ия Н СИ,тт СЛ 16 07 то канамицин целью заект йся в том, ч обработке сгрупп и гидр 4-гидроксильинення обци. осчльньи груПпнь:к групп)пофо ул п заключаютподвергаю всех амиио (кроме 3, лу 1 ая соед где 3 - и, алкил, аралкил, арал,оксн, аралкокси клн арилокснгруп-.(иь 1 т СН 2)ОСН 1( Н,т ттц (ЮРб 1 т=О 11 йР - Н, алкнл, аралкил илн арнль ая Группа 1 АХ,( ц 1 н , щ . (Гд А и В Г 1; ,Я:ТСЯ ССОТЭЕТСТттЕН 11 о,тт:.,"тнтил л ар 11 ль:,сй Груп 11 С. или ,СН ) СВ ЯвляЮТСЯ, СОО 1 ЭЕттэ 1 ВЕНЙОВТСМСГт эсдтгт,.-ода, балт;нл- или арильнсй группой) .л:.1.- т с ПЗ 5 илн бго2. - с,111 лт алкил, ВРалкнл, аРильт:ая 1 руп 11 т нли алк 11 лсут 1 ЬФснил, арал. кнлсульФснил нлн арнлсульФснильная 1 р т,"П Па зПроизводное Фсртулы 1 или 1 затем превращают в производное, как показа" но на общеи Формул.- 2 О /у . (лйИКФ 1, тттт Г02где Ф - Н, алкилсульФонил, аралкилсульФонил или арилсульФоннльнаяГРУ 11 Л:тВ, Я, У Н Х- ТЕ т 1 Е, ЧтоОписа ьж Для Об 16 нх формул и или 1,Как показано в общей Формуле 2(% = БО, О, где И - алкил, аралкилили арнль 11 ая группа), 3- и 4-гидрскс 1 А нь-е Гр 1 ппы 1 являктс я с ульфОБилирсвакнт- .н, Производное 2 1 Ф = 80 Й)эатет,1 обрабатывают ионом йода и порСШКОС-раЗНЫМ МЕтаЛЛСМ, ОбпадтгющИ 11свойствами восстановления, таким какцинковая пыль, в среде подходящегорастворителя с таким расчетом, чтобыпс.1 т 1 т 1 ть 3, 4-ненасьт енную группу.Уа тнщенные Грчппироэки обре зов авшегося пронэводнсГО после ГидрнрОВанкянечас теннсй Группы удаляют сбытчньИОбразст 1,т ЧТСбЫ ПОЛуЧ 11 ТЬ цЕЛЕВОй Продукт т, 4-дидезсксиканамицин В.П р и и е р 1. Синтез пента"1 тт-этсксикарбсн:1 лканамицина В.перемешиваемсй ст.еси 1,0 г кана"МИЦН;1 а В в виде свободнсгс ссисэаниян 0;9 Г безводного углекислсго натрия э 20,мл смеси ацетона с водой(111) добавляют 1,05 мл этокснкарбоННЛКЛСРИДа И ПРОДОЛташт ПЕРЕМЕШИВатЬ5 ч 1 три комнатной тег 1 ературе,Образовавшийся с"едок отФильтротЫВВЮТ ПРС 1 ьтэ-Ю" ВСДой И вьет 1 днваЮПот 1 т чают 1,46 г твердого ьещестэа,305 С (с разложением), Ы.1, ф88 (С = 0,5, диметилформамид) .11 р и и е р 2. Сийтеэ пента-М- этскМсикартбс(1 кл-З, 4; 4, б-ди-к эопрсПНЛ 11 ГЕ:-1 К: - .НВМ 1 тцнна В (В ОбщЕЗ Фср; уЛЕЯтСН(СН), Хтт)т 13,7 г пента" И -этсксикарбонилка 11 амк ина В, полученного, как указаноэ гтр,:1,.1-:;те 1, растворяют в 70 мл дит 1: = ТИЛФОВ.:-тида 11 ра.:ТЭ Ср ПОС; Е доба э т,; т",5 1 оГтДИ 1 ЕТСКСНПРО 1 т На ИОт 35 т безводной и-толуо 1 тсульФскислонагрс.ьают 11 рн 65 С 1 ч. Получен 11.1 н раствор концентрируют приблизн"льт 1 с до с"ъема 50 мл и после добаа- (О Л.:Ння 30 Г 2 т 2-ДИМЕТСКСНПрОПа:1 а СНОВа:1 а 1 ревают при 651 ч. Добавляют 6 Фт";нэтиламина н раствор выливают в пере.1 ешиваемую смесь 500 мл бенэола и500 мл воды, причем выделяется осадоктьердсгс вЕЩЕСтва А. По"ле отделениятвердого вещества А фильтрованиемоставляют стоять бензольный слой.Появившийся осадок ОТФильтроэ 1 щаю-.,промывают бензолом и водой, затем этт;:,0 сушнвают досуха. Получают 3,5 г твердого вешестэа, т.пл. 236-237 С, -1 тт.) = +87 (С1, диметилФсрмамид),Получено 8,1 г твердого вещества А,явяяЮщЕГССЯ ПЕНта- Гт-ЭтОКСИКарбОННЛ-3, 4; Е-тд 11-0-ИЭО 1 т 1 рОПИЛИДЕ 11 Кавамицннсм В согласно той же самой обработке, что очисана выше.П р н м е р 3; Синтез 2-0-бенэоилпента (4 -этоксикарбснил, 4; 4, 6-ди 0-нзопропилиденканамидина В (э общаЯФормуле 1 Р -ОС,Н ,Х ТСН(СН )Ез з,прл С2 равна СйН и 2 приС = 5 равна Н),24 Г прсиэводнсгс канамицина В,п; ученно 1 С по методике, описаннойп,.нмере 2, растворяют в 48 мл п 1 триднна и к раствору добавляют 2 г бенЭСИХЛСРИДа, РаСТЭСтт 1 тЫДЕРКИЭаЮТ ПРИко." йтатной тюлеРВТУРе 1 ч т затем Упариэают и остаток р:творяют в хлороеот;тме. Раствор про т.т:тэ.".тт во.ой ВЫС- тг:нвают над сернокислым натрием и концентрируют примерно до объема 20 мл.При добавлении н-гексана образуетсяГ кристаллов, т.пл. 205-209 С1 т.г. +114 С = 1 р диметилФОрмамид)П р и м е р 4. Синтез 2-0-бенвсилпента- Н -этсксикарбснил"3 4 4ф6-ди-изопрсп 11 лиденканамнпина В.,2 г прснээсднстс канамицина ВУ1 т:-тГСТОЗЛЕННСГС СПОСОбОМ, СПИСаННИЧэ 11 ркмере Зт РастВсряют В 40 мл ВОДГ. уксуспгтй кислоты (:3) и раствори ЕВГИТ Пря 95 С 30 М 1 тн. ЭТОТ Заотари:.ают и 2, 58 г полученногоДЕатЭТСНЕРСЭдННСГО ПРОДУКТа РВСТВСРЯРТ5 МЛ ДЮ 1 СттиЛФОрМаМН,та. ПОСЛЕ Етобаэлениг 0,65 г 2,2-днметоксипропапа н 55 ибеэвсной и-тслуслсульФокислоты раствор выдерч твают при;комнатной тегмпем рат 1 гре 1 чч, : вор выливают в во-у тщийся с адск отбнльтровываютэолом. ПОЛУч.т/".1, О Г неРастэОРнмОГо э бензс-. т ле дсгс эещес "в г(В ОбЩЕЙ ФОР. УЛЕ 2ОС.Н У=СИ(СН,р, 2Ю 0 (Н 7 пр 1 л С - 2 является 00", Н. и 1приС - 5 является Н) . 1,18 г производного канамяцина В, полученного,как указано в примере 4, растворяютв 15 мл пярядина и раствор после добавленяя С,66 г метялсульфанилхлорида(СН ЬО С 6 ) Выдерживают при комнатная тааературе 1,5 ч. Растворконцентрируют до одной трети первоначального объема и БЫливают ВБаду.ОбРазУющийсЯ ОсаДок атрильтРовываюти промывают Бадай, Получают 1,32 гтве"ого Вещества, т.пл. 198 С,с+107 (С = 1,5, диметилформамяд)0 р Я)1 Р-спектр (в пяридине =.с31 6,60 я 6,45 (каждый Э-протонныйсинглет определяется в отношении меэилпротонов),П р и м е р 6. Синтез 2=0=бензоил 3, 4 -дидезакси, 4-,дядегидропен-80та- Н -з".Оксикарбонил, 6-0-язопропилиденкаяамицин В .К раствору 1,0 г производного канамицина В, полченного как указанов примере 5, в 20 мл диметилформами- Жда добавляют 11 г йодида натрия и 5 гцинковой пыли и месь нагревают при95 С 1 ч, интенсизно перем шявая.йЗатем смесь Выливают в горячую смесь100 мл хлороФорма и 100 мл воды при 40перемешивании. ХлОрафарленный слойотделяют, праррывают водой, высушивают над сернокяслы 1 л натрием и упаривают до получения 940 г твердоговещества. ТВ БРДое БЕдества Обрабаты- Мвают горячим зтилацетатам и оставшуюся нерастваренной часть(340 ьц ) перекристаллизовывают из смеси метачала, хлороформа и этилацетата, т.пл.282-284 Ср 1 А 3, = +36 (С в 0,4 6 Эдяметялфармамид); ЯИР - спектр (в пиридине - Й Б: -д 2, 06 (2-протон - незя ачнтельна распростран:-11 ный синглет,Н-Зи 4).П р и м е р 7. Синтез 2-.0-бецэаял-Я3, 4-дидезоксипента( - этоксйкарбонил6-0-изопропил- "канам 1 лцяна В.Раствор 1,15 г производного канамицина В, прягатоэл;"нный, как указано впримере 6, Б смеси 45 мл и-диоксанар25 мл летанола и 25, мл Бсы ги:риРУют ВООРОдам пОд давлениерл 2 атм Бприсутствия 0,3 г окиси платины, которую прелзарителъна акт 113 яраэ =1 и прикомнатной температуре 5 ч. Об-азазавШИЙСЯ РаСТВОР атфИЛЪТ;,ЭОБ 11 ВаЮТ И ВЫПаРивают, после чего палУч:;ют р 0бесцветного порошкаабразногс прод-кта, т.пл. 254-256 С,1 А-+87"(С = 0,2, диметилформамид)Ж-спектр (В пирядине - д :788,54 - протонный ширОкий сигнал Н4),П р и м е р 8. Синтез 2-0-бенэаил3, 4-дядезоксипента- Ч -карбоннлка;-:.аьашина В.900 мг производного канамицна Врполученного, как указана Б примере 7,растворяют в смеси 8 мл уксусной кислоты и 5 мл воды, после чего раст арОнагревают при 100 С 5 мян.Получают 750 мс осадка, которыЯОТФяльтрсвывают и высушивают, т,пл .247-248 С ГЗЯ +89 (С = 2,7, дяметялФормамид);Найдено, Ъ: С 52,41; Н 654;.М 7,48.Вычислено, %: С 52,45; Н 6;71; (7 65. СЛН Ну 0 оП р и м е р 9, Синтез 3, 4-дидези- сиканамицина В.150 мг производного качамицина В, полученного, как указано в примере 8, и 2,3 г гидрата окиси-октагидрата бария добавляют к смеси 5 мл зады и 4 мл и-дяаксана и образовавшуюся смесь нагревают В Ванне с кипящей водой 8 ч. Пропускают двуокись углерода и получающийся осадок ат.:пяют центрчФугированием. Вспевший слой отделяят и выпаривают. Полученный остаток растворяют в воде и раствор после Фильтрования хроматографяруют на колонке, заполненной яанообменной смолой ьмберлят 1 кС - 50 (Н форма) с помощью 0,1-0,4 н, раствора гидрата окиси аммония. Фракцию, содержащую 3, 4-дидеэоксиканамицян В, концентряруют. Добавление .ацетона дает 47 мг кристаллов 1(.,(= +130 (С = 0,65, вода) .Найдено, Ъ: С 47,71; Н 838 К 1531,ВЫчислено, Ъ: С 47,88; Н 8,26, )415,51.Формула изобретенияГСпособ получения 3, 4-дидезоксиканамицина В, а т л и ч а ю щ и й с и тем, что канамицин В обрабатывают обычным способсм, защищая все амина" группы я Бсз гидроксильн 1-1 е группы,.кроме 3, 4-гър 1 раксильных групп, сул.:- Фируют 3, 4-гидроксяльные группы, полученное производное обрабатываютробычньвл способам, удаляя 3, 4-днсул- ФоэфиРные гРУппыр Восстанавливают сбраэОвавшеесЯ Эр 4-неиас: щенное саед," нение с последующим удалением Оста110 О 7 Состаиятоль В, Жесткоисо:ленаРедактор Вд Хооииа ТоиоеаЕ.РВИ-;спич Еогактоо Б, .очдденаВакаг 752/548 Тирам 576 Поди.сноеЦННИСИ Государстзеяиого комитета Согрета Пнистрою СССРпо ледам нвобретеиий и открытий11303511 осиза ь".-3.)Рй.ск .1 иаб, д,Филиал П 1 аП Пйтьиту ге Ух 1 Ороде улв Просииаир 4 тофиьс: эаьфит 1 щх гоугцгдронок и целе-.ой иродукт иыдеддрт и исстисдосооо"у.приоитт по при какам:ДО71 да гт о, груипоЯ али юссх пю и аю;иог",.упп лалла-.ся-СОк, где % - водород, элкил, аралкид,а",зил р аГкокси р ар 6 Акоксз ВРИ арилоксигрупаа. 1,а а ц 5 е /х ааГитно. Гру 7 о,37 лл Осек пити амлиогрупи игл". тси - С,;:Йо . о алк.1 сазткил с арильиая грудин