Способ получения 3диалкиламиноэтил-4-алкил7 карбоэтоксиметоксикумаринов

О П И С А Н И Е 111 511 оовИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Х ГАТЕНТУ(23) Приорите (31)РГеоудерстееиевй конхтет Совете Мееетрое ИСР ее делан ееобретееее э еткритек(088.8) 43) Опубликовано вания описания 22.117(45) Дата опубли Иностранцы Данута Хмеле януш Сургев лав Ленковскска, Ханна Роляк, фердинанд СтеФа и Анна Кобоско зшт е -ЙкС ранное предприятиеаклады фармацевтнчне ПОЛЬФАПанствове(ПНР) Ино фГродзиские-7-карбоэтокс 1ормулы 1 Изобретение относится к усовершенст(ааванию способа получения эамещенных кумаринов, обла 1 ающих ценными фармакологическими свойствами.Известен способ получения 3-( 1 а-дилкиламиноэтил)-4-алкил-карбоэтокуиметоксикумаринов взаимодействиемреэорМина с производнйм Е.-бутиро.лактона в присутствии водного раствора бромистоводородной кислоты всреде уксусной кислоты обработкойполученного 3"( (е -бромзтил)-4-алкил"7"оксикумарина диалкиламином с последующим взаимодействием образующегося 3-(-диалкиламиноэтил)-4-алкил 7-оксикумарина с-галоидуксуснымэфиром.Однако при применении этого способа образуются побочные продукты,и целевые продукты получают с выходом 19-23,сн н СукваОССН 8где%, М и%алкил, содерааа такие их солстянем реэорцитнролактона 11 означаю щий 1-3 ат получают а с произиэший углерод аимодейным р-бу 0 1 значения, влифатическойсутствии фосенводорода,повышеннойосфористуюействием гфосфора ве в ирисутства воды ныей а при я вых гаемо рцина а осущ нводо ифатн ого про.взаидным в приводной фосфода целевйу способ с произв ествляютода в бе вской и повышен по предл ствие резо иролакто ии галог низшей ал кислот, дукта модея е б сутс сред рист алоннз ст- или 2) Авторыизобретений я 3Пшеьаю где.й имеет указан безводной среде ниэше кислоты (уксусной) в фористой кислоты и гало Реакцию осуществляют нр температуре. Безводную кислоту мокно получить гена на взвесь красного шей алифатической кисло 30 вин рассчитанного количгидролизом тригалогенидов фосфора расчетным колйчеством воды. Образующийся 3-( Р-галогенэтил)-4-алкил-оксикумарин 1115Н СН Х0Югде % имеет указанные значения, а Х означает атом хлора или брома, обрабатывают этиловым эфиром А-галогенуксусной кислотыХСН СО С, И, где Х означает атом хлора или)брома, в аце" тоне в присутствии карбоната щелочного металла или катализатора (диметилформамид, вода, иодистый калий) при температуре кипения реакционной среды.Полученный таким образом 3-(-га" логенэтил)-4-алкил"карбоэтоксиметоксикумарин Ян Н,ХСИ О ССН Огде И и )( имеют указан"ые зна чения, обрабатывают избытком диалкиламина Я В Ин, где М и И имеют указанные значения, в присутСтвии акцептора галогенводорода, после чего выделяют целевой продукт, В качестве акцептора галогенводорода ис пользуют пиридиы или карбонат щелоч ного металла. Реакцию проводят при повышенной температуре, выделяя целевой продукт в виде комплекса с хлористым цинком. Комплекс разлагают вод ным щелочным раствором, например раствором карбоната щелочного металла Юи аммиака.П р и м е р 1. К 9,5 вес.ч. красного фосфора и 182 вес.ч. уксусной кислоты прибавляют 10;4 вес.ч, воды, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре и постоянном перемешиваиии 52,4 вес.ч. брома, Реакционную смесь перемешивают 05 ч, отфильтровывают избыток ФосФОра, к Фильтрару прибавляют 11 вес.ч. резорцина, охлаждают раствор до 10 С идобавляют 10,9 вес.ч. А -ацетил- бутиролактона. Реакционную смесь 2 ч кипятят, охлаждают до комнатной температуры добавляют при постоянном перемешивании 55 вес,ч. воды, Выкристаллизовывается продукт, который отфильтровывают и промывают водой до рН 7. Полу чают 22,6 вес.ч. 3-( у-бромэтил)-4--метилгйдроксикумарйна, т.пл.177-180 С (96% от теоретического)22,6 вес.ч, 3-(-бромэтил)-4"метил- оксикумарина растворяют в 76 вес.ч. кипящего ацетона, содержа щего 0,5 воды, добавляют 2 вес,ч.активированного угля и перемешиваютпри температуре кипения в течение15 мин. Горячий раствор отфильтровывают от угля. Фильтрат нагревают дотемпературы кипения, прибавляют23,7 вес,ч. безводного карбоната калия,кипятят 10 мий, прибавляют 0,03 вес,ч.иодистого калия и 14,4 вес.ч. этило"вого эфира А -хлоруксусной кислоты.,Реакционную смесь выдерживают притемпературе кийения 10 мин, бхлаждаютдо комнатной температуры и осаждаютпродукт водой. Осадок отфильтровываюти промывают водой до рН 7. Получают28,7 вес.ч. 3-( 5 -бромэтил)-4-метил-карбоэтоксикумарина, т,пл.118-120 С.(98 от теоретического).28,7 вес.ч . 3-(-бромэтил) -4"метил-карбоэтоксиметоксйкумарина в100 вес.ч. , бензола прибавляют к13 вес.чбезводного карбоната калияи 10 вес.ч, диэтиламина, выдерживаюТв течение 5 ч, при температуре кипения, охлаждают, промывают дважды25 мл воды. Бензольный слой испаряютдосуха в вакууме. Остаток растворяютв 120 вес.ч этилового спирта и добавляют в раствор 15,2 вес.ч. безводного хлористого цинка в 117 вес,ч,этанола. Осаждают камплексное соединение хлористого цинка с 3-диэтиламаноэтнл)-4-метил-карбоэтоксиметоксикумарином, которое после охлаждения.:реакционной смеси до 0 С отфильтровывают.Комплексное соединение разлагаютводным раствором карбоната калия вприсутствии. 100 вес,ч. бензола, Бензольный слой, содержащий 3-(-диэтиламиноэтил)-4-метил"карбоэтоксиметоксикумарин, испаряют досуха. Остаток растворяют в этилацетате и раствор насыщают хлористым водородом.Осаждается 25,5 вес,ч, хлористовопородный соли 3-( -дизтиламиноэтил)-4 метил-карбоэтоксиметоксикумарина,т.пл, 161-162 С,П р и м е р 2. 226 вес.ч. 3-(.-бромэтил)-4-метил-гидрокойкумарина, полученного по примеру 1, растворяют в 80 вес.ч. горячего ацетона,прибавляют 24 вес.ч. безводного карбоната калия й перемешивают при температуре кипения 10 мин. Далее прибавляют 0,5 вес.ч, диметилформамида.и16 вес.ч. этилового эфира а(.-бромуксуСной кислоты и перемешивают при температуре кипения в течение 1 ч. Получают 3-(.-бромэтил-карбоэтоксикумарин; к которому прибавляют 10 вес.ч.диэтиламина в 100 вес.ч. толуола с9, вес.ч. пиридина и реакционную смефькипятят в течение 2 ч. Затем растворпромывают водой, а толуольный слойиспаряют в вакууме. Остаток в 120 вес,ч.этилового спирта и прибавляют511008 йСН,Ы,Х НО О 0 Формула изобретения НубйуХ Составитель Б. Чернов дактор Л. Емельянова Техред Й,Давщови КорректорК;Ковалевй каэ 752/548 Тираж 576 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета Совета министров СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРаушская наб д 45 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород., ул. Проектная, 415,2 вес,ч, беэводнсго хлористого цинка в 117 вес,ч, этанола. Реакционную смесь насыщают. хлористым водородом при комнатной температуре, После охлаждения до 0 С осадок комплексноого соединения хлористого цинка с 3-(-диэтиламиноэти)-4-метил-карбоэтоксиметоксикумарином отфильтровывают, разлагают водным раствором аммиака. Получают 3-( -диэтиламиноэтил)- р "4"метил"карбоэтоксиметоксикумарин, который отфильтровывают и высушивают, Высушенное вещество растворяют вэтилацетате и раствор насыщают хлористым водородом. Осаждается 25 вес,ч. хло" ристоводородной соли 3-(-диэтиламиноэтил)-4-метил-карбоэтоксиметоксикумарина, т.пл. 160-162 С. Способ получения 3-( -диалкиламиноэтил)-4- алкил-карбоэтоксиметоксикумаринов общей Формулы 1 0 ОСВ,Сооср,где Ф, Я и З означают низшийалкил, содержащий 1-3 атомов углеро" да, а также галогенводородных солей соединения Формулы Т, взаимодействи ем резорцина с производным -бутирол:актона о т л и ч а ю щ и "й с я 1 ем, что, с целью увеличения выхода- целевого продукта, взаимодействие резорцина с производным -бутиролак" тона общей формуль(И где М имеет указанные значениясуществляют в безводной уксусной кислоте в присутствии галогеноводорода и фосфористой кислоты, образующийся 3-("галогенэтил)-4-алкил"7- -оксикумарин формулы 1 П где З имеет вышеуказанные значения И Х означает атом хлора или бройа, обрабатывают эфиром галогенуксусной кислоты формулы )(-СйфООС Н, где Х означает атом хлора или брома, в аце тоне в присутствии карбената щелочного металла и в качестве катализатора 0,2-2% диметилформамида или воды и йодистого калия, полученный 3- -галогенэтил) 4-алкил-карбоэтоксиметоксикумаринформулы Я где З имеет укаэанные значения, обрабатывают диалкиламином Формулы ВВ (Н где Язи К имеют указанные ь ьзначения, в бензоле или толуоле в присутствии пиридина или карбоната щелочного металла при молярном соотношении реагентов 11,2"2, после че" го реакционную смесь прознают водой, растворитель упаривают, остаток раст воряют в этиловом спирте, добавляют хлористый цинк и охлаждают, выделяют комплексное соединение продукта с хлористым цинком, которое разлагают водным раствором карбоната,щелочного металла или аммиака и целевой продукт выделяют в свободном виде или перв- водят в галогенводородную соль.