Способ получения этамбутола

498902 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Ге)ое Соеечсеих Сойкелнсчкческкх Реслублкк(Италия) Иностранная бирма Сосьете Фармасьютикн Италиа(71) Заявител ют взацмодсцсгена в црцсуттва третичногопцрид)гц ц т. п. прц,персмешн- предпочтцтельфосгец) лцо 2(54) СПОСОБ ПОДУЧЕ 14 зоорстецие относится к цовому способу получения эяамбутола - (+) -2,2 - (этцлецдиимицо)-дибутац.ола, который обладает ценцьви фармакологическими свойствами.Известен спосоо получения этамоутола, осцозаццый ца взаимодействии избытка 2-амцпо-бутяцол с ли гялоэтац ом. Ол:) я ко, несмотряя ца большой избыток 2-амицо-оутапола. реакция образовачия этямоутола все;дя сопровождается цежелатель:)ыми побочными рея)кццями. з результате чего целевой продуха получают с ловольцо чизким (40 - 45) выходом и чаще всего в смеси с нежелательными токсичными соединениями. Кроме того, рацех)ическая,и мезо-формы 2,2- (этилецлиимицо)-,дибутац-ола, которые по известному способу ооразуются в заметных количествах наряду с целевым продуктом, ооладают помимо протизотуберкулезцого действия потеицгияль:)ой токс:)чцостью.2П)роцесс получения 2-амцо-бутацола, осуществляемый обь:чцо по схеме: низший углезодород-). 1 сзитро.) ропан - э 2.цитро - 1-бутацол - -амино-бутаол. довольно сложен и включает очень опасны операции.С целью позь)шецця выхода целевого продукта по предлагаемому способу 1,2-эпо)сси - 3-бутец оорабатывают фосгецом з:)рисутствиц третичного аминя, полученный хлорфорвгцат подвергают )взаимодействию с бецзилямццом юллетець1 ) (53) УДК 547.233.0(088.8)ця 13,э.7 с) общей формулы 1 с - С,Н - СН, - ХН;, где 1 с водород, метил, галогец, цитро- цлц амцчогруппа, с образова)ге)ем 2-хлор-бутон-о,)-М- бецзилуретана, который подвергают вза:)модействию с гидроокисью щелочного металла, полученный 2-бецзцламино-бутец-ол р азлеляют ца его о 1)то)ческие антиподы с помощь)о оптичеок актизпых кислот, 1)реммществеццо оптически активной дибецзоилвццно)самеце)ой илц миндальной ки слоты, выделе цый (+ ) -2- бензиламеццо-бутец-ол подверга)от взя.) модейстзию с 1,2-лиг алоэ та цом цл и 1.2-дцтоз:) ло)ксиэтацомпрецмуществснцо с 1,2-дибромэтапом или 1,2-дцхлорэтацом, с образованием (+) - 2,2 - (1 ч,1 х 1 - дцоензилэтцлецдицмц;)о)- ди-бутец-ола ц цолучецпое соединение пидреируют в присутствии ооычцых катализаторов гилрогеццзяции,Б качестве катализатора гцдрогецизаццц мож)-:о использовать палладцй, платину цлц никель.Предлагаемый способ осу)цествляюдуюшю) образом.1,2-Эпокси-З-бутец подвергаствию с- 2-эквцзе),)ецтямц фоствии каталитического колцчесазотного основания, такого, как1,2-)пок:и-б)утец дооазляютвгнии при низкой температуре,но ( - 40) - ( - 20)С, к жид)сомк раствору фОсГена, Реачсцию закс;"чиваю Г при комнатной температуре через 12 - 24 чгас. В,качестве растворителей еспользуют ртефаТ 1 ический или циклический эфо, напримерчэтиловыи эфир, диоксан, тетрагидрофуран или 5 галогенированный углеводород, например д- хлорметан или дихлорэтан, В результате реакции получают хлорформиат 2.хлор-З-бутен-ола.Полученный:слорформпат подвеогают взаимодействию при ( - 5) - (+10)С с бензиламином общей формулы й - СВН - СН -- ХН где 1 г, - водород, метил, галоген, нитро- или асминогруппа, с Оаразозанием 2-хлор- З-бутен-ол-Х-бензилуретана,:который полу- (5 чают почти с количественным выходам, Реакция может сбыть проведена з падко;япей двухфазной системе в прСутстзии г гелани при интенсивном перемешивании или в;Иертпом растворителе с использозанием езбьтка бепзЛамина гкак акцептара соляОи клслстг=с. Полученный уретан обрабатывают э;зизаЛЕНТЯЫМ КОЛИЧЕСТВОгМ ГЕДРСОгкСИ 1 ЕЛОЧНОГОметалла, на,пример натрля или калия, В зад.иосплртово., растворе. Реакцию проводят прпкомнатной температре, а завершают наге -гВанием реасционпой смеси В течение нескальких минут при температуре кипения используемого спирта. Смесь охлаждаот, затем экстракцией растворителем, не смешваюц.хсяс водойвыделяют образовасвшися 4-виелбензилоксазолидин-сн.4 Винил - 3-аензилоксазолидин- с; - :;езпредварительной очестки нагоевают с изб т 35косм щелочи в водноспиртовом растзоое, палучая с Высоким Выходам 2-бечзиламенааутен-ол,С др,ггой стороны, Х-бензилъоетан пи аВЫШЕПНай тЕМПЕратурЕ И В гнрЕЕСМТСТВИЕ ЛЗбытка щелочи непосредственна чает с хаосшисм выходом 2-сбензиламино-З-бутен-сл,Рацем 1 ческиЙ 2-сбезиламКа-бъ тец- лРаЗДЕЛЯЮт На ЕГО ОПТИЧЕСКИЕ аитГПОДЫ С ПсоМОщью хепдальной ыислоты, производны. зен 0- 45каменной кислоты, такихкак дибензаелзенокаме;пая кислота, содержащая бензаль.Оека.чьцс, свободное от заместителей либо ззмсщеИое ннтро-, галаген-, алкил-, алкокеигруппамп и т. - Используя 1-;)-дисензоилВ.:НОКВМЕПНУЮ,КПСЛОТМ, РЕаКЦгиа ПРОВО;Ят Всмсзи этапол-изапропа:ач при нагреван:г 1 так,тобы з рез,льтате оеакцеш сслеобразсза;-:яаразозалась неитральная соль 2-бгпсплзи .3.0 сгтеОла, Цо Охлаждеггпи рва "счапиой смеси пеРвым в осадок,выпадает ,+)-2 ОС:ЗПЛВМП.:.О- буТЕН-ОЧ(1- гнбЕНЗСгЛтагтр.т.,другой оптический ан-.под, ( - ) .2-еиЗи,.амизс- ОГТЕН - 1-Ог ().лисчЕНЗСЕл-го.трат, Остается з растворе.60Пр:1 абрасотке (+ ) -2-аензиламина-бутен1-ол (+).Диоензоплтартрата водным растко.раич основания, такоГО, каи Гидрсак 1 сь елсчНОГО МЕВЛЛа, ВМХОНЯ П Т. Д., В ПрсГСТВигиспесмешизаю егсся с водой раствооителя 55+) -2-Оецзиламинс-сутен-Ол Освобождается и переходит з оргаееческий слои, пз которого его выделяют известными приемами.При подкислении водного слоя (+) -дибензопгВинеокаменная,кеслота восстанавливаегся и снова встусает в цикл.При использовании ( - ) -дчбе;зоиланассаменной Кислоты в растзоре остается (+)-2- с 1 ензплампно-бутен-сл ( - ) -днаензапл Гарт 1 ат. Из которого при ооработке щелочью выделяется (+) -2-бензиламино- бутен-ол вме- атЕ С НЕбОЛЬШИМ КОЛгЕСТВОМ рацЕМата, КатаРЫй УДаЛЯЮт ПРИ,ПЕРЕКРСтаЛЛИЗаЦИИ ИЗ гЦИЕС- логексана, так,как рацемическое Основание менее растворимо и выделяется первым.Оптические антиподы можно разделять с помощью ( - ) -миндальной кеслаты, обладаощей тем преимуществом, что эфир (+)-2-бепзцламипо- бутен-ол ( - )-миндальной кислоты меньше растворим В этплацетате, изопропа,ноле и ацетоне, чем эфир ( в )-2-безиламино-бутен-ол ( в )-миндальной кислоты,Празовращающгий оптический антпод- , ) -2-аензиламино- бутен--О,ч.,одверг 1- От Взапмочействи 10 с Опф 1 кцеОнальпьх: оо ПЗВОИНЫМ ЭтаНа, таКИМ, КагС 1 -ДЕГВЛОЭтан 1 пи 1-чега.ичскс 1 эта пе ггц1.2-дпхлорэтаном елп 1 "- чибросмэтпсч. г001".-ио использ Гют избытох (+) -2-безила 1 ио-бф тен-сча (4 - с .1101) котась;11Также сеслотпы 1 кцептсрс, В зультате реакции получают (+ ) -2,2- (Х, Ы- д:оецзилэтилендипмино) -,чи- бътен-а.г в смеси с солью (хлоргидратом) (+) -2-бепзила.,ино-З-бутен-оча. Реакцию проводят в рисутстзнп подходящего растворителя или без гЕГО. В ПОСЛЕЧПЕМ СЛуяаЕ два ОЕВГЕЕТа НаГрЕзаОт дс 1 температуры плавления одного из г1 Санцгиа Вад 1,Т При атМОСфЕОНОМ ИЛИ ПОИ заытачнам давлеснии. Па 0 сончанеи смесь ах.лаждают и смешивают с водой и несмешиваюцился с ВОДОЙ растворителем,п 1 и Епте сивном пе ром ешиза нии. П рси этом (+ ) -2,2- (Х, Ы- дпсбснзлэтилендиимино) -ди- бутен-ол пеоеходит в раствор;тель. тогда как. з одном слое остается растворе:пым избыток. (-, )-2- 1 ензлампо-очтс 1-1-ала В ви чз его сал 1, ска- тарыЙ деяют Коиесвенно и сназа и пользуют з р акции. Раствор, содежащий (+)- I /г2,2 - ( 11 -дисензилзтилендиимино) -де- буТсг 1--От СШД 1,В Занс,Мд г щ Г;,са масля;Истый остаток раствОряют в эта:-,0- ле ц сеешиваст со стехиометричеаким количество безводного газообразного хлориста го Водорода. При охлаждении Выкреста;лиза. Вызается дихлор.Идрат (-, )-2,2-(Х, М-, ";,нзп:этплендпнмина) - дп- бертен-сла, соеди- НЕНИЯ РаЧЕЕ НЕ ОПИСаигяОГО З ЛЕТЕРаТУРЕ. гИ.хлООГидрат ОтФильтоавывают и Прсмьваот неаольшим колиестзом охлажде:gсго этаюла.юСгс;разовазеИся дихларгидрат, раствсренныи в подходящем растворителе, таКам, к.гс10 5 ЗО безводный цлц водный нз Ялцфатескй спирт, тетрагилрофуран лц д:оксан Здзе 1- гают гидрогенпзации в прпсугствцц ооыч,=,:, катализаторов гидрогсппзацип. Обьчно .с - пользуют металлы Л 1 группь Период: .- икой .системы, предпочтительно латину, пяллалий, их соли или окислы, з чистом виде или,нанесенные ня обычно используемые подложки, также, как углерод, сульфат бария, карбонат кальция. Хорошие результаты полу чают также Ирц пспользоза:ипкеля Ренеч,Обычно катализатор используют з колцчестВе 0,1 - 20 вес. % 3 зявисимост 6 От кол.ч - стзг гилрируемого соелцнезя.,1 азле . зодорола может, изменяться з шцро:;:хлях, предпочтительно от атмосферного Ля;,в шя лэ 100 ат. Реакцию гндроге.кпик пгс вопят при температуре ог,ком:ятной до 80 С.Реакцию идрогенизяцц;1 регулируют 1 зморенпем количества поглоц;ен ного золооо;,2 По окончянии гцдроге:изяцц; кятялц."атор отфильтровывают, фильтрат сушат в вакууме ло постоянного леса - обри:,:эзанцсм нссч:- ЩЕННОГО ЛИХ,ОРГИДРЯТЯ Э 2 МОУТОЛаПОСЛЕД- ний очищают перекристаллцзацией из подходящего раствортеся, тагкОГО,;как этянол.П р,и щ е р 1. 2-Хлор-оуте-ол-хлорформиат.760 г фосгена конленсируют Б 5 Ь 0 .л этн - лозого эфира, дооавляют 0,1 г,г и:рцдипая зятсм ПО каплям БВОлят 350 г 1, -элскси-бутона з течение 1 час по;.еровопивани тс.псратре - 30 С. Те.,герат, р" смссц поддерживают при - 30 С з течекие 3 чоо пои пер смешивании, лосле чего оставляют при комнатной температуре в течение 12 гас. Избыток фосгена и этилового эфира удаляют вакуумеа остаток перегогпот гюд лязле - .и 28 л,г рт. Ст. и собирают фракцию при 6" Получают 810 г бесцветного жидкого прог яИК-спектр (пленка, сз: - : полось775, 1150, 985, 940, 840, 815.АналогиНые результаты получают без добавления пиридина, но нродэлжцтельксста прогесса прц этом больша. П р и м е р 2, 2-Хлор-З-бтен-эл-М - бе:зилуретан,313 г ,карооната натрия растворяют з1500 ,г воды и измельченного льла, затемдобавляют 332 г бензиламцна в 1500 зг .ен.зола. 500 г 2.хгОр-бутен-ол-хлорформцятздобавляют по капляьм при интенсиВном пео"меш. Занпи з течение 90 згич так, чтобы получить температуру среды приолизительно 10 -15 С. Смесь перемешивают з теченгиеЗатем органическу 0 раз, о-деляют . Бысс, -шпВяют В зякле ло .",эстояннОГО гОса. 10 л,чают 686 г лолутвердого остатк, - 2-хлорбутан-ол-М - бензилуретяня. Темпорятурязамерзания которого 24 - 25 а С,11 К-спекто ,СН;С 1;), о 1-, полось. 3450,725 1510. П ол е р 3, -Хлэо-бмтен-Ол- - Оензилуретал.50 г 2-хлор.бутен- с.-хлорформията до.Язляот х р с гзэоу (Охляжде .С с .0 ЩЬ 0;ЯР.жпгэ Е , ЗЭВО "тн Э " Р О Ц .)бензЛЯмия ц 100,г хлэрофор.2 приС. 1 ерез 3 ,ггс всю реякццон 1".еэ смесь ояз - ОЯЗЛяЭ Г ЗОЛОЙа ХЛОЭО 1 оэ 1 Ы. Оа.ТЬОГ Сг,2 В БЯ.".Х 1 Е ДО ПОЭЯННС 0 з Са.Получают 747 г полутзердого остатка целевого :.родукта. Бензцля.тл выделяют ОДНОГЗБОЯ У ГЕМ, ОЗДЯП.: П - Ч .сО1 Е - :,;.ДЕ 11 СтзУЯ ЯНаЛОГИЧНО. НО ИСПОЛЬЗУЯ ВМЕСТО ЭНЗИЛ 1.;, а 1;,Н , "псЗЗО Ь Е Осщ.и сОр:ъ,1-. ., -Н - Н. - хН, Где Я - метил, ; Ялог;: ГОО ИЛ, Я",: 1 огг;аЯ,ПОЛ, Ча Гсээтз-гстзу-:оп;ие зямещен:.= - "-бе:.Зцлу 1.гг - . - :эз.П р н м с р 4, 4-Элнлл- бе;злоксззолидцн-сн.лглмоетаНя з 4 э .Иг этазоля.месьагоева со с оорат:ь:м холодильНиком 2 - 3 .1 ггн, эхлажда Т Н ОЯЭСЯВЛЯОТ ЗОДОЙ, .ЭСЛЕ ЧЕ, 0 ЭКСТРЯ ся экого.кт коЯцеоцруот 3 Вака".с. Пол- ЧЯЮ,, ) г МЯСЛИ;,;ОТОГС О, Та-о- рж- Д :с-.- - -:-:с 11", У ", З а,1, СО4 ",ет "и- ,ол"чяюг с ОтветстзгОцце .-, Озз 1 .ые ососолцдчнсноо с Зкзолькь:х остят:вм, 1-ол.К раствору ,8 г ГцлрООкис Нятрыя 11 60,1,г эг,.-;.Ола лОбязяют 0 г 4-зИл-бе- зло.;сязолидин-она, растзооенного з неооль. Ом ксЛичестве этяполасмесь к;пятят Обрав:с холо-слльниког, 3 чпг. Затем смесь схляждаэг, смаг 1 ГБяьэт с водойхлОристь ме - .,иланог. Пол чанньпл эстрз,кт с, шят В Бакуме дО ГОстояг НОГО зеа, 1 зердый Остятск смешив 1 юснебольши количеством циклогексана и Фильтр;ют, Пол.ч;От 8,0 г-бензлаин 0-3-бмтен-0 ля,пл.7 - 79 С.ИК-спектр КВГ), ся - , полось 3280, 1060, 750 700.П 1 р; м "р 6, 2.,ензця.",0.31-ол. 670 г 2-хлор- бутен-ол-М - бе:зилуре 1тяя З 1:осят Б р.1 с,зор 4 - 06 г . ,лроскцси натрия з 300 л.г ЭТЯНО;а. Сесь кц;1 ятят с Об - ратным холодцльнлком, 3 гггг, концентрирч- :ОТ Р 2302 БЛЯЮТ ЗОДОИ И ЗКСТОЗИуОТ ХЛОРИСЫМ ЕТЛЕЛС 1 0( Е Чга 0 Спат О ГОСОЯН ного Ве 2. а твердый сс-,аток,про ьзао- - большим количеством циклогексаиа. Получ498 йь 2 пользозанип вместо 1,2 - 71 бро.гэ Гана 1,2-дихлорэтаа или 1,2-дитози;ОксиэтаЯ.При м ер 9. (+)-2,2-(ЗтГСидимтп 0- либута;1-1-0;.1; раствору 20 г гидрохлорида (+) -2,2- (Х, Х - дибензилэтилендитвтНо) - и- бутсп-,ола з 500 ггл 90,го-ного метанола добавляют 1 г 10",о-ного палладия на дрсвеоном угле и смесь гидрируют при 25 С и атмосферном дазлени. Через 1 1 гас ката.1 изатор отфильт- РОВЫЗЯЮТ, РЯСТВОР СУШЯТ В ВЯКУУМЕ ДО ПОСТО- янного веса, а остаток 41 срскр 1 СтазглгЗовывяют из этапола.Получают 11 г (+)-2,2(этилендиимипо)- 15диоутан-ола (этамоутола) в виде гидрохлорида. который перекристаллизовываОт из 90",з -ного этанола с образованием этамбутолат.;:л. 198 - 201 С; а,", +5,9 (с = 2, НО). 1. Способ получения этамбутола - (+).2,2-(этиленлиимино)-дибутан - 1-ола, отл и ч я ю щ и й с я тем, что, с целью повышенияВыхода целевого продмкта, 1,2-эпокси-0 утс обрабатывают фосгеном в присутствии третичОго алина, полученный хлорформиат подвергают взаимодействию с бензила ми;ом З 0 формулы К - СаН 4 - СН 2 - ХНа, где 14, - водород, метил, галоген, нитро- или амнногруппа, с образованиех 2-хлор-бутен-ол-Х - бензилурета:-акоторый обрабатывают гидро- окисью щелочного металла, полученпыи 2- 35 бензиламино- бутеп-ол разделяют на егоОлтгчсские антиподы с помощью оптически актиВных кислот, преимущественно оптически ак пивной дибензоилвНнокаменгОй или миндальной кислоты, виделенный (+) -2-бензил ямипо- бутен-ол подвергают взаимодействию с 1,2-дигалоэтаном или 1,2-дитозилокОиэтаном, преимущественно с 1,2-дибромэтагком или 1,2-дихлорэтаном, с образованием (+ ) -2,2- (М, Ы - дибензилэтилендиимино) -ди 3-бутен-ола,и полученное соединение идрируют в присутствии обычных катализаторов ПИДР ОГег и 3 Я цИИ. 2. Способ по и. 1, отл и ч ающ и й с я тем,50 что з качестве катализатора гидрогенизации используют палладий, платину или никель. Составитель С. Г 1 лукнов Текред Е. Подурушина Редактор 3, Горбунова Корректор В. Гутман Заказ 705/899 Изд.159 ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений Москва, Ж, РаушскаяТип. Харьк. фил, пред. Патент От 400 г 2-бензиламИО.З - бутеп-для, т. Нл.77 - 79 С.м е р l. (+)-2-гзензилами 0-3 - буте-ол.172 г 2-оензиламино-бутс-Ола и 185,3 г (+) -дибенз:азинокамсно 4 кислоты растворяют з 1375 л.г эгра 1 Ола и 3440 4 л изопрочянола при нагревании. 1 осле охлаждения Ги выде 1 жни растзора з течение 6 час выделяют 89.1 г нейтральной соли, т. пл. 173 - 174 С, а "о 274" (с = 1; Н:О). Зятем собирают допосИзтельное еоличетво прод"кт.:, которь.й при ггерекрСталлизяцгиу из тех же растворителей дает дополнИтельно 51 г соли, иьмеющеи те же самые показатели. Эту,соль суспендируют з золе и хлороформе и до. Гвлел:4 ем концентрроза:Ного ч яств ор а амми я кя созда- ОТ СгЛьтО ЩЕЛОЧ 11 У 0 СРС "7Оэгана гески слой сушат з вакууме до постояного веса и,получают 89 г (+)-2-бензилами:о-бутс-ола; т, пл. 63 - 65 С; а 1" +34 (с = 3, этанол),После подкисления ВОднОГО яммиячнОГО слоя може выделИть (+) -дИбензоилз 4 ннюкамегнную кислоту ги снова и:пользовать ее з реакции.П р и м е Р 8. Гидрохлоэид (+) 22- (Х, Х- дибензилэтЛендиимигО) -ди- бут 8 з 1-1-ОЛЯ.15 г (+ ) -2-бепзилаМино-бутен-ола и 4,05 г 1,2-дибромэтаня нагревают 2 гас при 120 - 130 С. Смесь. охлаждают, а затем смешивают с 100, г водь и 100 мл хлороформа. Хлороформный слой промызагот снова 100,4 гл 0,1 н. Соляной,кислОты. Из зодного слоя после подщелячизания выделяют 7,58 г-; ) -2- безила мино- б тен-0 л Якоторый снова можно исгпользозать. Оргаиичеакий слой сушат в вакууме до постоянного веса и остаток омешизают с 20 ил этанола. Затем гк нему добавляют стехиометричеекое колИчестзо безводного газообразного хлористого водорода з ЭтаНОЛЕ И СМЕСЬ ОСтазЛЯЮт ПРИ КОМНатой температуре з течение 12 час.Образозавши 1 ся кристаллический Осадок фильтруют и промывают небольшим количеством охлажденного этянола. Получают 8,33 г гидрохлорида (+ ) -2,2- (К, Х - дибензилэтилендиимино) -ди-бутен-ола, т. Нл, 210 - 213 С аза 5.4 (с = 5, Н.О).Аналогичные результаты получают тгри исФормул а изобретения Тиран 575 Подпис:гоеСовета Министров СССРи открытийнаб., д. 4/5