Производные 2-( -хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 хлорэтилтио-4 -хлор-4 -метилциклогексил)-пропановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

,.80100733 А ИЕ ИЗОБРЕТ о АВТОРСИО ДЕТЕЛЬСТ 14-МЕТИЛ ИКЛ КИСЛОТЫ, ОБЛ Вой АКТйВНОС (57) Произво 3-хлор-(3 4 -метилцикл лоты Формуль С 1 СНгСНг ПРОПАНОВО)1РОТИВООПУХОЛЕОГЕКСИЛ АДА 10 ЩИЕ тилт 2" ф-хло тилти -проп х 4 -хлоровой кис екси Нв УНС 6 Н илипротивоопух где Х- обладаю ностью,ои актив. Целью изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств.Соединения Формулы 1 получают взаимодействием соответствуюцего производного 3-(4 -метилциклогексен)3) -ил)-акриловой кислоты с ф -хлор" этилсульФенхлоридом в дихлорметане при комнатной температуре. Выход целевых продуктов 93,5 " 97,2 В.П р и м е р 1. 0,01 моль 3-(4- метилциклогексен"3"ил)акриловой кислоты, полученной конденсациеймалоновой кислоты с 4 -метилциклогексен"овым альдегидом, растворяют в 40 мл дихлорметана и при ком" натной температуре по каплям прибав- ляют 0,02 моль,ф -хлорэтилсульФенГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ %НТ СССР(46) 23.04.92. Бюл, Ь" 15 (71) Институт биохимии АН ЛитССР .(72) Л.П. Растейкене, Л.В. Валави- цене и В.И. Видугирене(56) Я.В. Валавичене и Л,П, Растейкене. Противоопухолевая активностьи токсичность карбоксильных производных дихлорэтилсульФидов, ТрудыАН ЛитССР, сер, В, 1974, т. 3,67,(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2- ф-ХЛОРЭТИЛТИО)- 3-ХЛОР-(3-3-ХЛОРЭТИЛТИО-ХЛОРИзобретение относится к способу получения новых производних 2" фхлорэтилтио)-3-хлор-(3 хлорэтилтио-хлор-метилциклогек" сил)"пропановой кислоты Формулы Т ССНСКФ НС 1 - СНЕСН,СН 1 С 1)-.КХ . ьН 1С 1где Х - ОН, ИНС 611 или ОСН, , которые обладают противоопухолевой активностью и .могут найти примение в медицине.Известные соединения из класса сульфидов, являюциеся ближайшими структурными аналогами соединений Формулы 1, например производные алкилтиохлорпропановой кислоты обцей Формулы К,КСС 1-СН(ВСНСН С 1)-СОХ, где К, - Н, СН; К - СН, Сбн; Х - ОН, ОСЯ, ИНСаН+СООСН, обла 7 С 323/22 А "1 К 31/095 сне-снзсн,снс)-сох310хлорида в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют на 16 ч прикомнатной температуре. По окончанииреакции (исчезновение характернойокраски сульФенхпорида) растворитель упаривают в вакууме при комнат"ной температуре.Получают 4,16 г (97,21) 2- 3-хлорэтилтио)-3-хлор-(3хлорэтилтио4 -хлор-метилциклогексил)-пропановой кислоты.Найдено,; С 39,40; Н 5,30.14 274 2 2Вычислено,1: С 39,27; Н 5,18.П р и и е р 2, Анилид 2-(3-хлор"этилтио)-3-хлор-(3-3-хлорэтилтио)- -хлор-метилциклогексил)-пропановой кислоты получают из анилида 3(4 -ме"илциклогексен-ил)-акриловой кислоты аналогично примеру 1 ввиде масла, которое при высушивании превращается в порошок. Выход7,2 г (93,5),Найдено,В: С 47,61; Н 5,16;Б 12,43; С 1 27,50.С.,НС 1 ЮБ,Вьчислено: С 47,72; Н 5,40;Б 12,75; С 1 28,17. Спектр ПМР, м.д. 4,53 (СНС 1) 1,73 (СН ), химические сдвиги протонов СНБ перекрываются химическими сдвигами протонов хлорэтилтиогрупп,П р и м е р 3. Метиловый эФир 2-(-хлорэтилтио)-3-хлор-(3 + хлорэтилтио-хлор-метилциклогексил)-пропановой кислоты получают из 3-(4 -метилциклогексен-ил)-ак риловой кислоты аналогично примеру 1 в виде масла. Выход 5,6 г (96,67.)НайС 1 ено,ж; С 43,06; Н 5,21; Б 15,55; С 1 32,49С Н С 140 зБВычислено,1; С 40,74; Н 5,47; Б 14,50; С 1 32,06.Спектр ПМР, м,д,: 4,13 (СНС 1), 3,77 (ОСН) 1,75 (СН), химические сдвиги протонов СНБ перекрываются химическими сдвигами протонов хлорэтилтиогрупп.Предлагаемые производные хлорэтилтиохлорпропановой кислоты, конк 07338 Экспериментальные данные показывают, что более высокой токсичностью при введении однократных доз облада" ет кислота Формулы 1, а Жолее низкой ее анилид.По отношению к карциносаркоме Уокера все соединения Формулы 1 проявляют почти одинаковую активность (торможение роста опухоли 97,9 - 98,9, рО, 001) . По отношению к саркоме 45 .более активной была кислота Формулы 1, На привитую РСодинаково активно действуют анилид и метиловый эФир и менее активно сама кислота, Формулы 1. Все соединения достоверно уменьшают количестволейкоцитов.Таким образом, новые соединения обладают высокой противоопухолевой активностью и могут .быть применены для лечения экспериментальных опухо" лей. 4рео 2- ф-хлорэтилтио)-3-хлор-(3 ф5-хлорэтилтио-хлор-метилцикло"гексил)пропановвя кислота, ее анилиди метиловый эФир, в эксперименте накрысах показывают противоопухолевуюактивность.Токсичность соединений определялась в опытах на интактных беспородных крысах-самках весом 100-120 г.Соединения нерастворимы в воде ивводились суспендированными в растительном масле внутрибрюшинно,Противоопухолевая активность новых соединений определялась на крысах с привитой карциносаркомой Уокера, саркомой 45, саркомой М, лимфосаркомой Плисса и альвеолярнымраком печени РГ. Всего использоващ но 600 крыс.Для прививки опухоли каждой крысе вводилось по 0,5 смз 20/-нойвзвеси опухолевых клеток в Физиологическом растворе. Лечение начинали 25 через 3-7 дней после прививки ипродолжали ежедневно в течение 10дней, 0 действии препарата судилипо весу опухоли в конце опыта. Результаты биологических испытаний приведены в таблице.Терапев- тическая Изменение показателвй крови,Опухоль Торможениероста МПЛмг/кг ЛЛмг/кг лоза г гг лейко- гемоглоциты бин опухоли,Ф эритроциты 98,8.П р и м е ч а н и е. МПД - ьчксимальная переносимая доза ГоставительН, ДаниловичТехред М,Моргентал Корректор А. Пбруцаре е щит тютюее и те тщете и Редактор Т. Йарганова Заказ 2310 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,10 Карцино"саркомаУокера1Саркоча 45 игетиптщететеюе т ите ее т тщ тетю 74,7 . +25,7