Способ получения дибензоксазепинов

(111 4564 И Союз Советских Социалистических Республик(33) ШвейцарияОпубликовано 15.11,74. Бюллетень42 Государственный коми еСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(088.8) Дата опубликования описания 09.07.75(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОВ М 1 чНс / 10 О С11 общей ВО,СГ Изобретение касается способа получения новых производных дибенз- Ь,1 1,4 -оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности,Известен способ получения дибенз- Ь,1 11,4-оксазепинов, содержащих в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамещенного или замещеттного пиперидина, заключающийся в циклизации 2- (4-замещенных пиперазинилкарбониламино) -4-трифторметоксидифенилоксидов, в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.Однако способа получения дибензоксазепинов, полученных по предлагаемому способу и близких по строению известным, описано не было, хотя эти соединения и обладают улучшенными лекарственными свойствами.Предлагаемый способ получения дибензоксазепинов общей формулы1 ч 1 ч - А. - О - СО - В1 ч С где А - прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1 - 3 атомами углерода и К, - прямой или разветвленньш насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3 - 18 5 атомами углерода, и их кислотно-аддитивныхсолей, заключается в том, что соединения обтцей формулы подвергают реакции с соединениямиформулы2 - А - О - СО - К 20где А и К имеют указанные значения, аУ. - реакционноспособная отщепляемая группа, и полученные целевые соединения выделяют известными приемами в свободном виде нли в виде их кислотно-аддитивных солей.Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.Взаимодействие соединения 111, где Х - отщепляемая группа и означает, как правило, галоген, в частности атом хлора или тозильный остаток, происходит преимущественно или в инертном органическом растворителе, например диоксане, толуоле, или спиртс, например этаноле, при температурах между 50 С и температурой кипения реакционной смеси. К реакционной смеси целесообразно прибавлять кислотно-связывающее средство, например карбонат калия.Получаемые по описанным способам соеди. нения 1 можно изолировать и очищать общеизвестными приемами. Соединения 1 при комнатной температуре - маслянистые соединения с основными свойствами, которые при взаимодействии с подходящими неорганическими или органическими кислотами переходят в кислотно-аддитивные соли. Для этого в качестве органических кислот подходят толуолсульфокислота, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т, д. и в качестве неорганических кислот галогенводородная, серная, азотная, фосфорная и т, д.Применяемые по предлагаемому способу в качестве исходных соединений 2-трифторметилсульфонил - 11-(1-пиперазинил)-дибенз Ь,Ц,1,4 оксазепин получают, например взаимодействием соединения где У остаток, отщепляемый вместе с водородом от аминов, например атом галогена, сульфгидрильная группа, алкокси- или алкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруппа, в соответствующем случае активированная заместителями аралкилтиогруппа, например п-нитробензилтиогруппа или тиозиловый остаток с пиперазином,Применяемые по предлагаемому способу исходные соединения П 1 можно получить, например путем взаимодействия соединенийХ - А - ОН,где Х и А имеют указанные значения, с сдинениямиЙ - СООН где К имеет указанное значение, или их производные.П р и м е р 1. 2-Трифторметилсульфонил- (4-р-гептаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил)ди- бензЬЯ 1,4 оксазепин.К раствору 4,1 г 2-трифторметилсульфонил-(1-пиперазинил) - дибенз - Ь,11,4 оксазепина в 70 мл толуола прибавляют 2,0 г хлористого этилового эфира энантовой кислоты и нагревают смесь в течение 4 час до 80 С, Затем реакционную смесь упаривают и остаток, полученный после упаривания, разбавляют водой. Концентрированным раствором едкого 11 атра рН - среду реакционной смеси доводят 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 до щелочной реакции и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и водным раствором повареной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемое желтое масло растворяют в смеси эфира петролейным эфиром (1: 4) и хроматографируют на нейтральной окиси алюминия. 11 осле сгущения элюатов получают 2-трифторметилсульфонил(4-Р-гептаноилоксиэтил - 1-пиперазинил) дибенз- Ь,Ц 1,4 оксазепин в виде светло-желтого масла (см, таблицу, пример 1).Оксалат. 607 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил - 11-(4 р - гептаноилоксиэтил- пиперазинил) - дибенз - Ь,Ц 1,4 оксазепина смешивают с 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотношение 1: 1) и прибавляют ацетон, После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают, Полученный таким образом оксалат названного выше дибензоксазепина плавится при 197 в 1 С. После обработки активированным углем в метаноле температура плавления больше не меняется.Малеинат. 497 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил- (4 р-гептаноилоксиэтил- пиперазинил) - дибенз - ЬД 1,4 оксазепина смешивают с 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1) и прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, затем остаток растворяют в сложном уксусном эфире, снова раствор упаривают и остаток разбавляют смесью простого диэтилового и петролейного эфиров. После этого раствор ставят в холодильник до выпадения кристаллов.Выпавшие кристаллы растворяют в ацетоне, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток разбавляют смесью сложного уксусного, простого диэтилового и петролейного эфиров. Затем оставляют стоять в холодильнике, Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом малеинат названного выше дибензоксазепина плавится при 80 - 100 С.Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-(2 - пиперазинил) - дибензЬ,Ц 1,4 оксазепин можно получить следующим образом.52,2 г 2-нитро-метилтиодифенилокси (т. пл.59 - 61 С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при освещении пропускают 43 г хлора при 20 С. Полученный после упаривания в вакууме реакционной смеси остаток кристаллизуют из смеси простого и петролейного эфиров и получают 2-нитро-трихлорметилтиодифенилокись, т. пл. 76 - 79 С. 61,3 г этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 150 С с 41 г трифторида сурьмы. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1,5 ч, прибавляют некоторое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором едкого патра, высушивают над сульфатом натрия и выпари 450411вают досуха в вакууме. В качестве остатка получают 2-нитро-трифтор метилтиодифенилокись с т. кип. 125 - 130 С при 0,1 мм рт. ст которую можно кристаллизовать из смеси простого и петролейного эфиров до получения желтоватых кристаллов с т. пл. 40 - 42 С.27,8 г этого соединения гидрируют в среде сложного уксусного эфира в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают 2-амино-трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т, кип.110 - 114 С при 0,05 мм рт. ст.К 150 мл 20 ц/-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-трифтор-метилтиодифенилокиси. Затем в реакционную смесь пропускают фосген и в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола остаток фракционируют в вакууме. Получают 2-изоцианато-трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т. кип. 110 - 115 С при 0,07 мм рт. ст.В течение 24 ч 3 г этого продукта нагревают с обратным холодильником при кипении с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 г полупятиокиси фосфора. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют для охлаждения лед, концентрированным раствором едкого натра доводят рН среды почти до нейтральной реакции, оставляют стоять 24 ч и встряхивают с простым эфиром, Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. После прибавления простого петролейного эфира получают 2-трифторметилтио- 11 - дигидро - 11-оксодибенз Ь,1 1,4 оксазепин в виде кристаллов с т. пл.215 в 2 С.2,5 г этого соединения суспензируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30/с-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до 70 С и затем в течение 1,5 ч до 100 в 1 С. К реакционной смеси прибавляют воду, упаривают в вакууме, образовавшуюся кашеподобную массу фильтруют на нутче и растворяют 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 в простом эфире. Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным раствором едкого натра и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через небольшой слой окиси алюминия, Фильтрат сгущают и прибавляют простой петролейный эфир. Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона простого петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил- 11 - дигидро-оксодибенз Ь,11,4 оксазепин с т. пл. 193 в 1 С.4,5 г этого продукта в течение 5,5 ч нагревают с обратным холодильником при кипении с 100 мл хлорокиси фосфора и 2 мл Х,М-диметиланилина. После отгонки в вакууме избыточной хлорокиси фосфора остаток растворяют в 120 мл ксилола и выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до 100 мл. Раствор, содержащий 2-трифторметилсульфонил- хлордибензЬ,Ц 1,4 оксазепин, смешивают с 20 г пиперазина и в течение 5 ч смесь нагревают с обратным холодильником при кипении. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором едкого патра и водой и экстрагируют разбавленноп соляной кислотой. Кислые экстракты доводят концентрированным раствором едкого патра до щелочной реакции и осажденное основание встряхивают с простым эфиром,Аналогично получают:2-трифторметилсульфонил- (4-р-тетрадеканоилоксиэтил- пиперазинил) - дибензЬ,Ц 1,4 оксазепин (тонкослойная хроматография: см, таблицу, пример 2),2-трифторметилсульфонил- (4-р-бутаноилоксиэтил-пиперазинил) - дибензЬ,Ц 1,4 оксазепин (тонкослойная хроматография; см. таблицу, пример 3), оксалат которого плавится при 209 в 2 С.2-трифторметилсульфонил- (4- р-деканоилоксиэтил- пипер азинил) - дибенз Ь,Ц 1,4 оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 4) оксалат которого плавится при 188 - 190 С и малеинат которого плавится при 85 - 90 С.450411 Таблица Тоикослойиые хромотограммы СлоВ силикагель. Реактив ДрагендорфаСмесь растворителей Пример Й 1-величина Хлороформ+метанол+ диэтиламин(8-,-11)Хлороформ+метанол+ледяная уксусная кислота (8+1+1)Сложный уксусиый эфир-ледяиая уксусная кислота2 вода (5 - ,2- 2)Хлороформ+ циклогексан+ диэтиламии (5+4+1)Хлороформ+метаиол+ледяиая уксусная кислота (8+1+1)Хлороформ - циклогексаи+диэтиламии (5+4+1)Хлороформ-метанол+ледяная уксусная кислота (8+1- 1)Сложный уксусиый эфир+ледяиая уксусная кислота++вода (5-+2+2)Хлороформ+ циклогексан+диэтиламии (5+4+1)Хлороформ+метанол-ледяная уксусная кислота (8+1+1) 0,84 0,79 0,93 0,76 0,91 0,63 0,68 0,87 0,64 0,82 й 1 Х - А. - О - СО - В юэщ 6 5 ", 3 О Х ЪНБОСГэ 20 йствию с соединения подвергают взаимо25 общей формулы2 в А в- СО - К где А и К имеютозначает реакционно30 группу, и полученныделяют известнымиде или в виде их ки указанные значения и Х способную отщепляемую е целевые соединения выприемами в свободном вислотно-аддитивных солей. Предмет изобретени Способ полученией формулы дибензоксазепинов об Составитель Михайлицын еда кто р Л. Ем ел ья иова Техред О. Гумеиюк Корректор Л. КотоваИзд. Мв 1140 осударствениого комитета по делам изобретений Москва, Ж, Раушскаяаказ 786/13ЦНИИП Тираж 506Совета Министров Соткрытийнаб., д. 4/5 ПодписноеР Типог Фия, пр. Сапунов 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4 р-изобутирилоксиэтилпиперазинил - 1) - дибензЩ 1,4 оксазепин, оксалат которого плавится при 213 в 2 С.2-трифторметилсульфонил- (4-р-пентаноилоксиэтил - пиперазинил - 1)дибензЩ 1,4 оксазепин, оксалат которого плавится при 209 в 2 С,2-трифторметилсульфонил- (4+изовалерилоксиэтил)-пиперазинил - 1)дибензЬ,11,4 оксазепин, оксалат которого плавится при 206 в 2 С.2-трифторметилсульфонил - 11 - 4-(р-метилбутирилоксиэтил) -пипер азинил - 1 -дибенз Щ 1,4 оксазепин, оксалат которого плавится при 205 - 209 С.2-трифторметилсульфонил - 11- 4- (Р-пивалоилоксиэтил) -пиперазинил- дибенз Ц 1,4 оксазепин, который плавится при 87 - 92 С.2-трифторметилсульфонил - 11 - 4-(р-гексаноилоксиэтил) - пиперазинил- дибензЬ,Ц 1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 205 - 209 С,2-трифторметилсульфонил - 11-4 - (р-метилпентасилоксиэтил-пиперазинил - 1-дибенз 1 з,Ц 1,4 оксазепин, оксалат которого плавится при 207 в 2 С. 10где А - прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1 - 3 атомами углерода и К - прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3 - 18 атомами углерода, и их солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединения общеи формулы