Способ получения циклических фосфамидныхсоединений

ОПИЮ- Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента(22) Заявлено 28.06,72 (21) 1804381/231) М. Кл. С 076 105/02 32) Приоритет 28.06,71; (31) 47045/71;08.09.71; 69455/71;24.02.72 19161/72я Государственный комитет Совета Министров ьсСР оо делам изобретений и,открытий(72) Авторы изобретения Иностр Такамизава) СПОСОБ:Г 1 ОЛУЧЕ Я ЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСфАМИДНЫХЕДИНЕНИЙ Изобретение о циклических пр к способу пол фосфамидных с Сп ных нмее хом тносится к обл изводных фос учения новых единений общ сти иора,цикй фор соб получения цнкличе оедпнений указанной об аналогии в литературе способу днамидофосфат лученияименноическихмулы нх фо ей фор По пр ормуль фамидчы лагаек000гК - С0 - СН:к 1 у 0МН11-РОСНСНк С=СВ где К, К, К, К 4, К и п имеют указанные значения, К и К - одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, аралкил или арил, подвергают взаимодействшо с озоном в среде инертного растворителя, например хлористого метила, хлороформа, дихлорэтана, петролейного эфира, гексана, бензола, тетрагидрофурана, диоксана, ацетона, их смеси или смеси с водой.При проведении реакции в некоторых случаях в реакционную смесь после введения озона добавляют перекись водорода, но добавле. ние перекиси не всегда необходимо.Процесс желательно проводить при температуре - 20, +35. ьзованы в рессивных где К и К - одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, низший галогеналкил, арил или К иК вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с числом атомов 3 - 6,К - водород, низший алкил, низший галогеналкил или арил,К 4 и К - одинаковые или различные и означают водород или низший алкил,п=0 - 1,Соединения, где К и Ке - С 1 СН, Кз, К 4 и К - водород, п = 1 исключаются.Эти соединения могут быть исполкачестве антимикробных, иммуносупи антиопухолевых препаратов,п 11 42435745 50 55 б 0 б 5 ЦелеВыс Н 1 Оду 1"Гы Выдслгпот и Всст 11приемам и, например экс грагироВГИИ:см, персГонкои, хр 011 аО, рбфирование. Нсрекр 1 с 1 1 ллизацией.Пример 1. Через раствор 4,1 г З-бу.сш:"1,К-бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата ь 15 млводного ацетона (ацетон: Вода==2: 1) пробулькивают озон со скоростью 20 - 30 1 г/хНнв течение 50 мип;1 ри охлаждении льдом. В этуреактивную смсс добавляют 2 Я мл 30 й-ноперекиси водорода, а затем смесь осгавляютпри температуре 2 С на 72 часа. Туда добавляют 100 мл диэтилового эфира и промываютводой.Эфирный слой пропускают через колонку,заполненную силикагелем, после чего адсорбированные компоненты вымывают смесьюдиэтилового эфира и этилацетата, Растворпосле вымывания конденсируют; при этом образуются сырыс кристаллы. которые;1 ерекрпсталлизовывают из смеси ацетона и диэтилового эфира. Выход продукта 2-бис- (2-хлорэтиламино) -4-перокситетрагидро - 2 Н,3,2-оксазафосфолидин-оксида, имеющего вид оелых кристаллов, составляет 850 мг; т. Нл. кристаллов 107 - 108 С. Характеристические частоты по ИЕ,-спектрам х., 3420, 3070, 1220,1045, 750 см-.Найдено, %: С 28,46; Н 5,03; .х 9,36,Р 10,40; С 1 23,92,С 7 Н бч 20,РС 2,Вычислено, / С 28,69; Н 5,16; 1 х 1 9,56;Р 10,57; С 124,20.Пример 2. Через раствор 550 мг 3-бутснилХ),1 х 1 - бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата Вводном растворе ацетона (ацетон: вода-=2: 1)пробулькивают озон со скоростью 15 гминв течение 15 мин при охлаждении льдом. Реакционную смесь оставляют при 2 С на 48 час,а затем в нее добавляют 50 мл диэтиловогоэфира и промывают водой. Эфирный слой пропускают через колонку, заполненную силикагелем и этилацетатом. и раствор после Вымывания Выпаривают досуха. Полученные сырыекристаллы перекристаллизовывают из смесиацетона и эфира и получают 45 мг того жепродукта, что и в примере 1.П р и м ер 3, Через раствор 498 мг 3-;ентенил-М,1 х 1-бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата в6 мл водного раствора ацетона (ацетон: вода=2: 1) прогускают 124 мл озона при охлаждении льдом и затем добавляют 0,3 мл307 б-ной перекиси водорода, Смесь оставля 1 отв рефрижераторе на ночь, а затем взбалтывают с 20 мл хлороформа и 10 мл воды. Далееводный слой экстрагируют 10 мл хлороформа.Слой хлороформа соединяют вместе, промывают водой, высушива 1 ог и выпаривают досуха, Полученное маслянистое Вещество кристаллизуют из диэтилового эфира. Получакп220 мг того же продукта, что и в примере 1.Пример 4. 5-фенил-З-пентенил-М,Х-б 1 с(2-хлорэтил) фосфодиамидат окисляют озономте 1: же способом, что и в примере 1, и полу 1 а 1 от тот же продукт. 5 10 15 20 25 30 35 40 11 р и м с р 5. 1 срсз расгвор 400 м 1 4 фенпл- З-бу ГСНИЛ Х 1,М-бС -,2 - ХЛО 12 а П;1 фосфодиа 5151- даа В сбеси 4 мл ацсгона и 2 мл воды пробулькпьают 82 мг озона при охль 5 кдении льдом. В эту реакциошу 1 о смесь добавля 1 от 0,3 мл 30 б-по перекиси водорода, и смесь ОСТИВЛ 5:О С ГО.ьДН 51 При ОХЛажДСНИП. 31. тем туда добавля 1 от 5 мл воды и 20 мл хлороГрорма. Воднып слои экстрагиру 10 т О мл хло роформа и эксракт соед 1 ш 5110 т с хлороформным слоеХлороформный слой промывают Водой, высушивают над безводным сернокислым натрие., и вы;ариваот досуха; полученный маслянисгый остаток кристаллизуют из эфира при охлаждении и получают 80 мг того же продукта, что и в при.,сре 1.1 ример О. Через раствор, состоящий из 12 г 2-бутенил-К,1 х-бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата в 40 мл ацетона и 20 мл Воды, пропускают 3,2 г озона при охлаждении льдом, а заем добавляют 8 мл 30 б 1 б-ной перекиси водорода. Смесь оставляют при температуреНа 4 дня; ОСаждЕННЫЕ КрИСТаЛЛЫ ОТфИЛЬ- тровывают, промывают днэтиловым эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 8,0 г 2-бис-(2-хлорэтил)- 51 мгНо) -4-пероксп,3,2 - оксазафосфолидин- оксида с т. 1 л. 135 - 135,5 С (плавится с разложением) . Характеристические частоты по И 1 х-спсктрам ,в нуйоле) х:; 3406, 3186, 1225,Найдено, )б: С 26,89; Н 4,86; ; 10,08; Р 10,17; С 25,61.г- б 1 б.2040 С 12.Вычислено, ф,: С 25,82; П 4,70; 1 х 1 10,04; Р 11,1 ь; С 1 25,41.П р и м е р , "См же способом, что и в примере б, З-фени 21-2-пропенил-Х,М-бис- (2-хлорэтнл)фосфодиамидат окисляют озоном, чтобы получить 2- (бис- (2-хлорэтил) амина-перокси,3,2-оксазафосфолидин-оксида с 54 б 1 бНЫМ ВЫХОДОМ. П р и б е р 8. Через раствор 1,0 г 1-мет 5 л- пропеп 51 Л-.х,Х-бис- (2 - хлорэтил) фосфодиамидата в 20 мл Водного раствора ацетона (ацетон: вода=-=2: 1) пробулькивают 264 мг озона при охла 5 кден 51 И льдом за 2 мин и затем добавляю г 1,5 мл 307 б-ноэерекис 1 Водорода. Смесь осгавляют при 0 С на 2 дня, затем ацетон отгоня 1 от при пониженном давлении. Остаточный Водпьш раствор экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрии Вьшарнвают досуха.Полученньш кристаллический остаток промывают смссшо ацетона и диэтилового эфира :1: срс,.,.сг, ,Изовываот из смеси ацетона и хл;роформа, Получают 480 мг 2-(бис-(2-хлорэтил) -амино) 4-перокси- метил-,3,2-оксазафосролилин-оксида в виде бесцветных гольВтых кристаллов, имеющих т. пл. 124 106=СХарактеристические частоты по ИК-спект,и, (В . у 1 Олс 1: 3250, 1210, 1030, 930 см(1 Н, мультиплет), 6,1 - 7,0 (8 Н, мультиплет),8,72 (ЗН дублет), 7= - 7 си.Найдено, 1: С 28,78; Н 5.1",: Х 9.65;Р 10,31; С 1 24 УЗ.С 7 Н г 5 Ч 20.1 Р С 12.Вычислено, % С 28,69; 11 5.б; М 9,56;Р 10,57; С 1 24 20.Пример 9. Через раствор 1,1 г 2-метилпропенттл-Х,Х - бцс - (2-хлорэтил) фосфодиамидата в 20 мл водного раствора ацетона (ацетона: вочя=2: 1) "робулькиватот 300 мг озона прп охля 1 тсдечиц льдом в течение 20 мин,а затем добавляют 2.0 мл 300(0-ной перекисиводорода. Смесь оставляют при 0 С на 2 дняи конденсируют при пониженном давлении.Остаток обрабатывают хлористым натриемс целью высаливяния и экстрагируют хлороформом. Экстракт вьтст шивают на;т, безводным хлористым натрием и выпаривают досуха, получая безгодное маслянистое вещество,которое пропускают через колонку, заполненную силикагелем, После промывания ацетоном получают 460 мг 2-бис(2-хлорэттсл 1-ямино)-4-пероксц-метил - 1,3,2 - оксязяс 11 осфолидин-оксида в виде оесцветного маслястцстоговещества,Характеристические частоты по ИТ-спектрам (в пленке) 3280, 1225, 1040, 985 см-.ПМР: т (СРС 1): 4,96 (Н, мчльтиплет), 5,2 -6,1 (2 Н, мультиплет), 6,2 - 7,2 (9 Н, мультиплет), 8,43 (ЗН - синглет).П р и м е р 10, Чепез раствор 596 мг 2-бутецил-ИХМ-трттс - (2-хлорэтил) фосс 11 одиямидята в 5 мл ацетона из 2,5 мл воды прооулькцвают 128 мг озона при охля 7 кдении льдом, затем добавляют 0,3 мл 3004-ной перекиси водорода. Смесь оставляют при 2 С ча 5 чцец,конденсирт пот пои пониженном давлении цостаток экстрягцрутот хлороформом, Экстпактпромывают водой, высушивают и вьтпяртвятотдосуха. Маслянистый остаток пропустсают чеРЕЗ КОЛОНКЧ С СИЛИКаГЕЛЕМ И ПРОМЬтВЯЮт ЭтИЛяцетатом. Получают 400 мтг 2- бцс- (2-хлопэтил) амццо) -3- (2-хлопэтцл) - 4-чепоксц.3,2 оксазафосфолидицОксича В шпче бесстветного масла,П р и и еп 11. Через раствор 1,(т 5 г 3-бчтецич Г.1-биг (2-хлопэтилт М - Фени тс 1 тоефочиямцлята в 1 О сл Водного раствора ацетон"(яцетоц: вола:=-; 1) цробулькивают 26 сгозона пои охля;кдении льдом. зятем тоба.чяют 0,6 мл 300/-ной перекиг т Вочопоча, СмесьОСТЯВЛяЮ" Прн тЕМцвратогГ цяО чяс ЗяТЕМ КончЕЦСИПтчОт ЦПЦ ттсаттКРтснос па ГЕсциОстаток экс-.рягцпчсот хлстпфеп л 1. ИромыВаю" Волоц, ВыГчщттвяют ця т безвог нт т етНРКИЕЛЬтт цатП.тЕМ т ВЫ;таин-атгтт Чг г. Хя. П ЛУЧЕННОЕ МЯЕЛЯНЦСТОЕ ВЕгЦЕЕТВО г цс саЮТтгтопчская его через колонкч, заполненцую силцкягелем. Пол чаюттб мг 2- бстс- (-хле ятцл) -ямштоТ-пероксц - 3 - фенцлтетрагцдпо40 45 50 55 б 0 б 5 5 10 15 20 25 30 35 21 1-1,3,2-0 ксязя 110 сфолидин-Оксида 11 Вцдс .яслят Истого Всцтествя.Хярактерцстц: ескцс частоты по ИК-спектче (В пленке 3226. 606. 1500,1220.756 см в .1. р ц и е р 1:. Через раствор 2,4 г 3-бутсццл-Х,Х-бцс - , 2-хлорэтцл) фосфодиамцдата в 20 мл водного раствора ацетона (ацетон: ВО- ,",я - 2: 1) пробул кттвяют 510 мг озона прц охляждсццц льдом в течение 12 мин, затем дооявлясот 2 ."л 30%-цоц перекиси водорода. Сссь остявля от прц 0 С на 2 дня, конденец 1 чют прц пототсетшот давлении, Остаточный Вдцьтй рястпср обрабатывают хлористым натрием ц экстрлгцрчОт хлоросТторътом. Экстракт вьтечцтттвьцот ц. т безводным сернокислым нати .с,. и выгсяп.-в ют досуха. Полученный маслянистый остаток рцстяллцзуется из смеси эфира и ацетона с обрязованттетс 1,20 г 2-(2- хлорэтил) -я мино- (2-хлорэтцт) - амцно- (2- хторэтцл) 4-че отссцтетр а гидро - 2 Н-,3.2-оксазафосфолцдцн-оксида в Виде бесцветных призм, имеющих т. пл.01 - 103 С.Характеристические частоты по ИК-спектрам (в цуйоле): 3290, 32 О, 188, 1050, 981 см-.711 Р: т Ы,;. -- ;тцметцлсульфсксцд 1: 1,15 (1 Н, сштглет), 5,Р 5 (1 Н, двойноц трцплет), 1=- ==-9 срв. 1 =3 срз 5,68 (2 Н, 1 тчльтцплет), 6.07,2 (8 Н. мул.тццлет), 7,91 (2 Н. мультицлет) .Ттайдето %: С ."е 15 Т.Т 5.29 У 9,78; Р 9,45; С 23,65.С 7115 Х О РГ 1Вычислено ,: С 28.69; Н 5,16; М 9,56; Р 10,57; С 1 24,20,П р ц и е р 13. Тем же способом, что ц в примепе 12. 5-М ч-З-петттенцл-Х,-бис- (2-хлорэтцл) фосстточцямцчят окцелятот озоном и полт чают - с-хлопэтпл 1 я мцпо- (2-хлорэтил) -4- пероксцтетрягцдпоН - 1.3.2 - оксазафосфоличцн.2-оксттд е Выходом 4,65,П р и м е р 14. Через пяствор 1,4 г 3-бутецтчципептт; ццо - М - (2-хлорэтттл) амидофосфотатя В 12 сл Водного ряствопя ацетона (ацетон: вода=-: 1) проб льтсивают 360 мг озона црИ ОХЛяжтсццц Л-Чл с, ЗятЕМ дОбаВЛяЮт 1.0 мл 30%- сой перекиси во.топода. Смесь остяв.чяют гп темцерятре 2 С на 17 чяс и затем сон.тенечг ют гтпц поцнжецчом давленитт. Остаточный Вочцый пчствоп экстпагцрчют хсттнсьоп о ц к тпя;т пг . ыгятот Вочой г.лцсвяют зч бсзвочцым цятриехс и выпапц-т чс е хя, Остаок прстцускают через колец 5 з;ттс чгтецнч о ецттцкягечем, пттомыватот зцетоно, зятес соединение пепекрттстя,члцзоцтяют цз смеси ацетон - х,чороформ - эфип ц цолччяют 565 мг 3- (2-хлорэтчл) -4-пероксц- г цгтеттц тццотс тп ягцчпо-Н,3,2 - оксазафосфолцчцнОкстсчя В виде бесцветных призм, имектсцих т ттл 119 Г (ряз,чожецце)Няйленс. ";: Г 40,49: Н 6,89; М 9.35; Р 9,18;. с 1182.Г 5 Н ХОРСВт тчцс,-ено. %: С 40,21; Н 6,75; М 9,38,1О 37. Г 1 11,87,