Способ получения -формы кристаллического моногидрата бис гидробромида цефтазидима

) (П 1 К 3 54 4 С 07 Р 501 46 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Н ПАТЕ анин ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫ(71 ) Эли Лилли энд Компани(57) Изобретение касается производных цефтазидима, в частности получения -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазиди,ма с определенной дифракционной рент.генограммой - полупродукта в синтезецефалоспориновых антибиотиков, Цель -создание новых кристаллических формдля синтеза антибиотиков с лучшейстабильностью и чистотой, Синтез ведут обработкой раствора бис-гидробромида цефтазидима в водной НСООН метилэтилкетоном или циклогексанономс последующим отделением выкристаллизовавшегося продукта. Во время обработки охлаждают льдом. 1 ил.1 135696Изобретение относится к способуполучения новой кристаллической формы цефалоспоринового соединения, аименно д -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтази 5дима (62,7 К)-7- (Л)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-(2-карбоксипроп-оксиимино)ацетамидо 1-3-(1-пиридиниометил)-3-цеФем-карбоксилата, используемого вкачестве полупродукта в синтезе цефалоспориновых антибиотиков,Цель изобретения - создание новыхкристаллических форм полупродуктовсинтеза цефалоспориновых антибиотиков, обладающих повышенными стабильностью и чистотой.П р и м е р 1, Получение с-формы кристаллического моногидрата бис"гидробромида цефтазидима,20(53 экв,). Во время добавления темпе.о,ратуру смеси поддерживают ниже 25 С1с помощью охлаждения льдом. Охлаждающую ванну удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После повторного охлаждения от 10 до 15 С к раствору добавляют по каплям 11,4 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, После завершения добавления раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение2 ч. Реакционную смесь не фильтруютдля удаления трифенилкарбинолавместо этого к смеси медленно добавляют 150 мл метилэтилкетона (МЭК),что делает раствор прозрачным, Спустя45 мин добавляют дополнительные304 мл МЭК, Образовавшийся продуктпредставляет собой нерас.творимую маслянистую смолу, к которой добавляют100 мл МЭК, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь нагревают от 70 до 75 С.Смола кристаллизуется в горячей смеси, которую затем охлаждают до 510 дС, После того как смесь перемешивают в течение 30 мин на холоде,кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл холодного МЭК и сушат подвакуумом при комнатной температуре,получают 4,48 г с -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида, Также получают вторую фракцию 3г6,82 г кристаллической сэли (темнее по цвету).Элементный анализ первой фракции после высушивания образца при 40"С рассчитан для С, Н К 08 2 НВг Н О.2Вычислено,7.; С 31,38; Й 3,61; И 11,57; О 17,62; Б 8,83; Вг 22,00,Найдено, : С 36,12; Н 3,36; Б 11,33; О 17,76; Б 8,72; Вг 22,26.П р и м е р 2, 18,0 г примененного в предыдущем примере цефтазидима, имеющего амино-защищенную группу и в виде 1-бутилового эфира защищенную карбоксигруппу, добавляютк 40 мл 98 -ной муравьиной кислоты, Температуру смеси с помощью бани со льдом поддерживают нияе 25 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин а затем к смеси по каплям при перемешивании добавляют 11,8 мл 48 .-ной бромистоводородной кислоты, Кислую смесь перемешивают в течение 3,5 ч и затем фильтруют для удаления нерастворимого трифенилметанола. Фильтрат разделяют на два равных объема и одну половину по каплям при перемешивании добавляют к 185 мл метилэтилкетона. После добавления фильтрата начинает осаждаться кристаллический моногидрат, Затем добавляют дополнительные 50 мл метилэтилкетона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, Кристаллический о-моногидрат отфильтровывают, промывают 50 мл кетона и сушат под вакуумом при комнатной температуре. Белый кристаллический д. -моногидрат весит 5,50 г. Другую половину деблокированнойреакционной смеси (31 мл), при комнатной температуре добавляют по каплям при перемешивании к 185 мл циклогексанола, При этом образуется некоторое количество белого осадка, акогда добавляют половину Фильтрата,то наблюдается смолообразование.Затем добавляют остаток Фильтрата исмесь перемешивают в течение 2 ч собразованием кристаллов. Смесь перемешивают в течение ночи с образованием плотных кристаллов, Кристаллыотфильтровывают, промывают 50 мл циклогексанона и сушат без нагрева подвакуумом, Получают 4,68 г кристаллического д -моногидрата плавящегося с разложением при температуре около 177 С,56963рН доводят с.помощью 2 н. БаОН до значения 3,75. Раствор, сохраняющий температуру 3-15 ОС, затравляют кристаллами и перемешинание продолжают.По истечении 2 ч. кристаллизация завершается. Смесь охлаждают до 0 -5 С и перемешивают в течение 3. ч,о,затем фильтруют и промывают холоднойводой и ацетоном по 40 мл каждого.Образовавшиеся кристаллы сушат навоздухе в.течение ночи. Выход продукта составляет 777. 1176,7 1480,5 1630,0 1725,5 1760,2 2982,2 3034,2 3045,8 3056,4 3077,6 30 Дифракционная рентгенограмма,приведенная в формуле изобретения,снята с использованием медной мишени рентгеновской трубки с .никелевымфильтром и 114,6 мм камеру ДебайяШеррера (6-межплоскостные расстояния; 1/, " относительные интенсивности).П р и м е р 3, Превращение с -формы кристаллического моногидрата бисгидробромида цефтаэидима в пентагидрат цефтазидима,В химический стакан, содержащий36 мл охлажденной до 5-10 С воды добавляют 9,0 г моногидрата бис-бромистоводородного цефтазидима. Смесь перемешивают для получения раствора,после чего рН доводят с помощью 2 н.БаОН до значения 2,2. Затем образо. вавшийся темный раствор фильтруютчерез прокладку промытого кислотойцелита. Температуру раствора поддерживают в интервале от 13 до 15 ОС, а.17 .04 .08 .13 ,13 .17 .08 .08 50 3 13Элементный анализ образца продукта после высушивания при 40 С дает следующие результаты, рассчитанныеф И 212 НВ 1Н ОВычйслено,7: С 36,38; Н 3,61; Б 11,57; О 17,62; 8 8,83; Вг 22,00.Найдено,%: С 36,67; Н 3,57; И 1,47; О 17,52 Б 8,97; Вг 21,89.Масс-спектральный анализ М/е 547, т.пл. - начинает разлагаться при 175 ОС.Новая д.-форма кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима охарактеризована с помощью ИК-спектра и дифракционной рентгенограммы.Диаграмма на чертеже изображает спектр ИК-поглощения целевого соединения (таблетка КВг).ИК-спектр поглощения д.-формы крис таллического моногидрата бис-гидробромида цефтаэидима(КВг таблетка) см фррмула и з о бр ет ения Способ получениями-формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима, имеющего. следующую 20 дифракционную рентгенограмму:1/1,.08 6 14.85 10.65 9.94 8.08 7.66 6,71 5.74 5.37 5.6 4,77 4,37 4,22 4.04 3.89 3.78 3.56 3.35 3.29 3.11 2.93 2.88 2.79 2.74 2.70 2.58 2.54 2.45 2.24 2,14 2,09 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что.раствор бис-гКцробромида цефтаэидимав водной муравьиной кислоте обрабатывают метилзтилкетоном или циклогек"саноном с последующим отделением выкристаллизовавшегося продукта.1356963 актор А,Долинич Составитель З,ЛатыповТехред Л. Сердюкова ректорГ.Решетник Заказ 5817/ Тираж 372осударственного комитета СС елам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб. писное д.4/5 03 Производственноприятие, г,ужгород, ул.Проектна лигра ическое заю ло гю дю аю аы ав ж яболиоВое ццсло