386512

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ СОюз СОВетских СОЦИаЛИСтИЦЕСКИХ РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 12.1,1971 ( 1612045/23-4)Г 1 риоритет 14.1.1970,Р 2001364.3, ФРГ М. Кл. С 07 с 173/02 Гасударственный комитет Совета Министрое СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано 14.Ч.1973. Бюллетень26 УДК 547.918.07(088.8) Дата опубликования описания 25 Х 1.1974 Авторыизобретения Иностранцы Иоахим Хейдер, Иозеф Никкл, Вольфганг Эберлейн,(Федеративная Республика Германии) Вальтер Кобингер,(Австрия) Герхард Дамс(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Карл Томэ ГмбХЗаявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДРАМНОЗИДО 2 11 т кз Предлагаемый спо ного тем, что, приме лучают новые каден лидрамнозиды, саха рых является рамно ется от извест ный способ, по нкозидкардено 1 онентом кото соб олич пив извсстолидные гл рным кок пираноза,ода или ацетильная гр соб лы чения кардено водорода, ацетильный илииденовый радикал; томь роп Предлагаемыи слндрамнозидов фор Изобретение относится к способу получения новых карденолидрамнозидов, являющихся физиологически активными гликозидами стероидного типа. Известен способ получения карденол гликозидов, заключающийся в том, что идный эфир а-оксикетона и фосфоново лоты подвергают внутримолекулярной зации в присутствии основания и по карденолидные гликозиды с дигиток сахарным компонентом. идных стерой кис- циклиучают озным в котороигруппа;К, - атонпа;Кои Йз -вместе О-из атом фтора или метильнаярой К атом мционцоспопример ацето в соотвсткоторой 11 также поп ром ежуточвых физиоло- кардецолидия формуль и обменного ы 111 Н Й С=ОО О ,В, В,в которонЙ, - К, имеютфосфоновой кис аза нное выше знатой формулы 1 ЧХ О ие, с 1 С - С - СН - Ра в которонХ и К 6 имеют укя последующим отще калов, если это нео осугцествляют в ин пример в бецзоле цл ре, предпочтительно ва 1 оцего средства, карбодпимида, при +50 С. Зэгцитные р щеп ля ют метанол ызаццое вышеплецием защбходимо. 3ертном растви диметцлглнв присутствнапример дтемпературеадикалы приым растворо значение, с итных радитерификацию орителе, наколевом эфиии обезвожи- циклогексилот - 20 до желании от м аммиака. К 4 - метильцая группа иК 5 - атом водорода, илиК 4 - оксиметиленовый радикал и Х - имеет указацое выше значение;К, - низший алкильный радикал;К К 2 и Кз - легко отщепляемые защитныеруппы, например ацетильцая илиК 4 - метильная группа иК 5 - атом водорода, илиК 4 - оксиметиленовая группа иК 5 - гидроксильцая группа,ричем оксигруппа радикала К 5 защищенаегко отщепляемым защитным радикалом, цаример яцетнльным, подвергают внутримолеулярцой циклизации в присутствии осцоваия и, в случае необходимости, отщепляютащцтцыс радикалы. Циклизацию проводят в присутствии основания, например алкоголята, гидрида, амида, гидроокиси цли кярбоцата щелочного металла в инертном растворителе, например, в дпметилгликолевом эфире при температуре от - 10 до +50 С, предпочтительно в интервале 0 - 20 С,Защитными группа (кроме ацетильцой) могут быть обычные защитные радикалы для оксигрупп, в особенности триметилсилильный, тетрагидропирацильный и фосфоноацильный радикалы.Отщепление используемых как защитные группы ацильных или фосфоноацильных радикалов осуществляют, например, посредством слабощелочного цли кислого гидролиза, а триметилсилильных или тетрагидропиранильных радикалов - посредством разбавленных кислот.Если в соответствии со способом получают соединение формулы 1, в которой К. и Кз - атомы водорода, то оно в присутствии ацетона или 2,2-диметоксипропана и дегидратирующего средства, например л-толуолсульфоцовой кислоты пли безводного сульфата меди, может быть переведено в соответствующее оизопропилиденовое производное, Если получаК - гидроксильцая группа,заключается в том, что стеропдный эфир формулы 11 ют соединение формулы , в кото 5 водорода, то опо посредством ре собцого производного кислоты, па ангидрида, может быть переведе ствующее яцильное производное. Исходные соединения формулы 10 вы ц предстявляот собой цецшяе цые продукты для получения цо гически активных сосдинснцй -рамцозпдов формулы 1. Соедице 1 11 получают с помощью реакци 15 разложения я-оксикетоца формул40 45 50 55 60 6" 5Исходные сс-оксикетоны получают известными способами.Фосфоновые кислоты формулы 1 Ч частично известны. Их можно получать из соответствующих эфиров фосфоновой кислоты путем эквимолярного слабо щелочного омыления путем последующего подкисления минеральной кислоОЙэксгракции органическим растворителем. Пример 1,а) 33- (2,3,4-О-Триапел ил сс-Л-рамнопиранозилр,21-диосси- (2 - диэтилфосфонофторацетл) -20-оксор-прегнап,4,8 г (7,8 ммол;) 3 Р-(2,3,4-О-триацетил)а-/.-рамнопиранозил,21-диосси - 20 - оксоор-прегнанд растворяют в 30 мл бензола ипри охлаждении льдом и размешивании последователыо добавляют раствор 4 г(16,8 ммоль) 2-дэилфосфоно-фторуксуснойкислоты в О мл бензолд и 4 г (19,4 ммоль)дицнктОгекситс;рбодии 1 г в 10 мл бензола.ПОсле чсового сремецнВдни; при сомнзнойтемнеруре 1 едсния зак;нчиваеся, 1,4-дгцпклогексилмочсвину отфильтровлвдют н после удаления растворителя в вакууме получают желаемый эфир в виде масла./с/ 0,25 (силпкагель НР фирмы Е, Мегс 1 с,Дармштадт, расворитель метилэлилкетон/ксилол - 1/1) .б) 22-Фторэвомонозндтриацетдт.Полученный эфир поглощают 80 мл днмстилгликоля, Добавляют 2,5 г (20 ммоль) третбутилата калия. После стояни, в течение 1 часпри комнатной температуре реакционную смесьвливают в 50 мл рдзодвлешюй соляной кислоты и экслрагируОт хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат и ввакууме сгущают досуха. Осгаток для дальнейшей очистси хромаОграфируют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм, растворитель - хлороформ/ацс. он - 4/1),Выход 2 г (39% О леоретнческого).Ь/ 0,05 (силикагель НГ фирмы Е, Мегс 1 с,Дармшддт, рдстворитель - метилэтилкетон//ксилол - 1/1) .в) 22-Фторэвомонозид.Голученное соединение (см. б) растворяютв 200 мл 1,еднолд, к которому добавляют100 мл мелднолщюго расвора аммиака, и размешиваю в течеще 5 чдс при комнатной температуре., пдрнваот и вакууме досуха и остаок перекристаллизовывщот из ацетога/и-гесана - 1/1.Выход 1,15 г ,0 О(1 от соретн ессого),т, пл.227230 С.гс 0,4 (силкд ель НГ фирмы Е, Мегсс,Дармштатг, раствортель - метилэтилкетон//ксилол - 5/2) .П р и м е р 2 Ацелонид 22 фторэвомонознлдРасвор 1 г (1,85 ммоль) 22-фторэвомонозида в 50 мл апетопа смешива 1 от с 5 мл 2,2 диметоксипропана и каталигического количества и-толуолсульфоново 1 кислоты, раство 5 10 15 20 25 30 о 5 ренной в воде, и в течение 1,5 час размешивают при комнатной температуре, Раствор сгущают в вакууме досуха, остаток поглощают в хлороформе и органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм, система - хлороформ/ацетон - 12/1) .Выход 420 мг (39% от теоретического), т. пл.125 - 130 С (из эфира и.-гексана - 1/1),Р/ 0,65 (силикагель НГ фирмы Е. Мегсс, Дармштадт, растворитель - метилэтилкетон/ кс ил ол - 1/1),П р и м е р 3, АцетонидомогОацетат-фторэвомонозид.К раствору 1,1 г (1,9 ммоль) 22-фторэвомонозидацеонида в 20 мл пирндина прнбавляот 5 мл дпетднгидрндд и в течение 12 чдс размешивают при комОатной температуре. Раствор сгущают в вакууме;осуха, остаток поглоцдО хэОро Ор:Ом и оргдгпческую азу промывсоот водым раствором бикарбондтд натрия. После сушки расгворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очистки хроматографирую г на снлнкагеле (размер зерен 0,2 - -0,5 мм, систед - хлорофор /ацетон - 19/ ) .Выход 0,9 г (75% от теоретического), т. пл.225 - 227 С (из эрирд/и.гексана - 1/1).Л 0,75 (снликагель 1 Е фирмы Е. Мегсс, Дармштадт, р:.створнтель - метглэилсетон/ ,ксилол - 1/1) . Пример 4а) Зр- (2,У,4-О-Триацетит) -сс,-рамнопиранозл(3, 431,21-тстраосси-анеил- (2- дэ нлфосфоно-фтордцетил) - 20 - оксо 53- прегндн.Получен из 0,7 г (1 ммоль) 38-(2,3,4-О- трдцетп,) -а, - рамнопиранознл,3,143,9,21- л етраоксндетнлоксо - 53 - прсгдд, .30(2 1 Ол,) 2-д 1 э 1 лсгосфо 10-2-флйл ксусной кислоты н 43 мг (2 1,мо.,.),ц 1,.огсссилкарбодиим;. д щгалоги шо пр мер 1 а.Й 0,35 (силикдге,ь НГ фирмы 1 Мегсс, Дармштадт, раствори" ель - мстилэилкетон/ /кслол -- 1,1) .б) 22-Фторконвдллатоксо,.тердапетат.Полученнос соединение (с. Гунс г д) 01 клпзуют с ТЫ мг (2,5 ммоль) трет-буттатд калы аОлогшо примеру О), Ь,1 од 370 мг (50 О/о от леореличессого), т. пл. -150 С, гс/ 0,55 (силикагсль 1 Е фирмы Г. Мегс 1 с, Дармшл ддт, рдстворптель - мс гилэ гилкетон/ксплол - 1,).в) 22 Фторконвдллатоксол.Г 10 лучепнсе соединение (см. пункт б) О.ыляот 1 налоги 1 но риме 1 ув) .Вход 70 с/, от еоретч,:сого, т. пл. 90 - 9 оС (не рис;ллзовдно),Й/ - 0,4 (спликаель . фирмы Е, Мегсс, Дармштадт, раслворитель - метилэгилкетон, вода насыщена).(14 ммоль) дициклогексилкарбодиимида аналогично примеру 1 а, 10Р/ 0,45 (силикагель НГ фирмы Е. Мегс)с,Дармштадт, р астворитель - метилэтилкетон//ксилол - 5/2) .б) 22-Метилэвомонозидтриацетат,Полученное соединение (см. пункт а) циклизуют с 3,2 г (ЗО ммоль )трет-бутилата калия аналогично примеру 1 б). Выход 2,8 г (всыром виде),Я 0,8 (силикагель НЕ фирмы Е, Мегс 1;,Дармштадт, растворитель - метилэтилкетон//ксилол - 5/2) .в) 22-Метилэвомонозпд.Полученное соединение (см. пункт б) омыляют аналогично примеру 1 в,Выход 50 мг (18% от теоретического), т. пл,215 в 2 С.й/ О 2 (силикагель НГ фирмы Е. Мегс 4,Дармштадт, растворитель - метилэтилкетон//ксилол - 1/1) .Предмет изобретения 0 Х 01)СН,ОС- СН-Р(ОВ )С=О О О1, 1 которой Х имеет Ке - низ К 1, К 2 И группы, К 4 - ме К 5 - ат ильная группа им водорода, илиищенный оксимети овый ра за 0 едактор каз 1220(2 Изд.1153 Тираж 51 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5ипография, пр. Сапунова, 2 Способ получения карденолидрамнозидовормулы 1 в которойХ - атом фтора или метильная гр) ппа; К - атом водорода или ацетильная группа;К, и К, - атомы водорода, ацетильная или вместе О-изопропилиденовая группа;К 4 - метильная группа иК 5 - атом водорода, илиК 4 - оксиметиленовая группа иК 5 - гидроксильная группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что стероидный эфир формулы 11 приведенное выше значение;ший алкильный радикал;Кз - легко отщепляемые защитные кал иК 5 - гидроксильная группа,подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии основания с последующим отщеплением защитных групп и выделяют целевой продукт в свободном виде, или ацилируют, или кетализируют известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, то в качестве основания применяют, например, алкоголят щелочного металла.3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном растворителе, например, диметилгликолевом эфире, при температуре в пределах 0 - 20 С. Составитель В. Пастуховаожилова Техред Л. Богданов Корректор О, Тюрина