386513

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Со оз СоветскиМСоциал истицескихРеспублик ависимый от патентаЗаявлено 0 ЛЧ.1970 (И 1425236123-4) Приоритет 08.1 Ч.1969,5258/69, Швей. Кл. С 0 д 390 Государственныи комитеСовета Министров СССРоо делам изооретенийи открытий публпковано 14.И.1973, Бюллетень26 К 54,751821,2.07 (088.8) ата опубликования описания 25 Х 1.1 Авторы изобретения Иностранцы Жанйишель Бастиан(Швейцария) Иностранная фирма Сандос АГльвио Гадиент1ф ) .,,итон Эбне Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4 аКЯ,5 ЯК,968 К)- И (4 аКЯ,588,96 РЯ)-1,3,4,4 а,5,96-ГЕКСАГИДР 5-ФЕН ИЛН-И НДЕНО,2-с 1-П И Р ИДИ НО Изобретение от новык проиводпь рые могут найти ской промышленцПредлагаемый способ заключается в том, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы к ооласти получени п 1 нового ряда, ко 1 х ние в фармацевтцче 1 оситсли пири,применеости,ической хизоту примеового ряда ,55 К,965 К)- ексагидро- 10общей форй в орга гия по а пиридить (4 аКЬ ,4 а,5,96-г иридины тле де К, и К имеют указанное выше 3с соединением общей формулыК 1 - Х нт в которой К имеет указанное выше зна и Х представляет собой остаток кислот акционноспособного сложного эфира, в сутстви и основного конденсирующего сава,Полученные соединенил формулы 1 вь ют известным способом в виде смеси ил деллют смесь (1 аКЯ,55 К,96 К)- и (4 аКЬ 96 Ю)-соединений на их отдельные пзоВ качестве основного кондепсиру средства применяют карбонаты щелочны таллов или третичные органические ос ния. чение ы ре- при- средгде К 1 - низшнилгруппа;Кг - хлор й ал л-, алкенил- или алки 25 ор или низшая алкилгруппа;Кз - водо роалкил-, алкилфтор метил. ом, фтор или низшая коксигруппа или три ло о- ил Использование известно мии реакции алкилирова нительно к соединениям дает возможность получи и (4 аК 5,5 ЯК,96 КЬ) -1,3,4 фенилН-индено,2-с -имулы деля.1 раз ,55 К меры, ощего х ме- новаРеакцию проводят в присутствии инертного органического растворителя и при температурах между комнатной и 180 СОбозначение(4 аК 5,5 ЬК,96 КЯ)Положение атомов водорода4 а/96-транс 4 а/5-транс4 а/96-ггггс 4 а/5-транс4 а/96-цис 4 а/5-цис П ример 1. (4 аК 5,53 К,965 К)-2-Этил,3,4,4 а,5,9-гексагидро-метил-п - толилН-индено,2-с -пиридинК суспензии 5,б г (4 аКЬ,5(К,965 К)-1,3,4,4 а,5,96-гексагидро-метил-а-толил - 2 Н-идсно 1,2-с-пиридина и 4,3 г карбоната натрия в40 мл диметилформамида прикапывают прикомнатной температуре раствор 2,2 г этилбромида в 20 мл днметилформамида, Затем разогревают реакционную смесь 90 ъпш в масляной бане с температурой 130 С, потом охлаждают ее до комнатной тсмпературы и наливают ее в 200 мл раствора поваренной соли.Взбалтыванием извлекают водную фазу трираза, употреблял по 100 мл простого диэтилового эфира, сушат эфирный экстракт надсульфатом магния, чистят животным углем иполностью сгущают при пониженном давлении. Растворяют кристаллический остаток вацетонитриле в горячих условиях, причем приохлаждении вьп(ристаллизовывается указанное соединение с т. пл. 97 - 99 С,П р и м е р 2. (4 аКЯ,5.К,965 К) -1,3,4,4 а,5,96 Гексагидро-изопропил-метил-а - толуол 2 Н-индено,2-с-пиридин(4 аКЯ,55 К,96 К) -1,3,4,4 а,5,96 - Гексагидро 7-метил-п-толилН-индено,2-с - пиридинподвергают взаимодействию с изопропилбромидом по описанному в примере 1 способу,Температура плавления соединения 94 - 95 С.П р и м е р 3. (4 аКЬ,55 К,96 ЯК) -2-Аллил,3,4,4 а,5,96-гексагидро-метил-а - толилН-индено,2-с -пиридин(4 аКЬ,55 К,963 К) -1,3,4,4 а,5,96-Гексагидро.метил-и-толилН-индено - 1,2-с - пириднппочвергают взаимодействию с аллилбромидомпо описанному в примере 1 способу. Времяреакции 2 час при температуре кипения. Температура плавления полученного соединения103 в 1 С.П р и м е р 4. (4 аКЯ,5 ЯК,965 К) -1,3,4,4 а,5,96 Гексагидро-(2-пропинил)-7-метил - 5 - а-толилН-индено,2-с-пиридин(4 аК 5,5 ЯК,965 К) -1,3,4,4 а,5,96 - Гексагидро 7-метил-п-толилН-индено,2-с - пиридини пропаргилбромид подвергают взаимодействию, как описано в примере 1. Растворитель -хлороформ, время реакции 4 час при температуре кипения. Температура плавления полученного соединения 153 в 1 С.П р и м е р 5. (4 аКЯ,55 К,965 К) -7-Хлор-пхлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро-изопропилН индено,2-с)-пиридин(4 аКЬ,5 ЯК,96 ЬК) -7-Хлор- гг - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагидроН - индено,2-с -пиридин и изопропилбромид подвергают взаимодействио, как описано в примере 1, Темперггтура ыавен 5 ысзилггта указиОго соедгвен 250 - 254"С.П р и м е р б. (4 аК 5,5 ЬК,96 Ю) - 2-Этил- хлор-б-гг-хлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро Н-шдсно,2-с -пирнднн(4 аКЬ,5 ЫК,96 Ю) -7-Хлор- и - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагндро - 21-1-индено,2-с -пиридин и этнлбромид подвергают взаимодействию согласно описанному в примере 1 способу. Время реакции 1,5 час, т. пл. полученного соединения 75 - 77"С,П р и м е р 7. (4 аК 5,55 К,96 КЬ) -7-Хлор-ахлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагндро - 2 Н - пропилН-индено,2-с-пиридина(4 сгК 5,58 К,961(:) -7-Хлор- гг - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагндро - 2 Н-шдено,2-с -пирндгш и н-пропнлбромид подвергают взаимодействию согласно описанному в примере 1 способу. 1 емпература плавления гндрогенсульфата указанного соединения 218 в 2 С.П р и м е р 8. (1 аКЫ,5 К,96 КЬ) -7-Хлор-ахлорфенил,4,4 а,5,96 - гексагидро-изопропилН-индено,2-с -пиридин(4 аК,55 К,96 К-) -7-Хлор- гг - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гсксапдро - 2 Н-индсно,2-с-пиридин и изопропиламнд подвергают взаимодействию по описашюму в примере 1 способу, ремпература плавления полученного соединения 116 - 118 С.П р и м е р 9, (4 аК 5,55 К,96 КЬ) -2-Аллил- хлор-гг-хлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро Н-инде но,2-с -пир идин(4 аЮ,55 К,96 КЬ)-7-Хлор- гг - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2 Н-индено,2-с -пиридин и аллилбромид подвергают взаимодействию по описанному в примере 1 способу. Время реакции 2 час при температуре кипения, т, пл. полученного соединения 83 - 84 С.П р и м ер 10. (4 аК 5,5 Ы,96 КЬ)-2-Этил,3,4, 4 а,5,91-гексаггдро-метил-гг-толил - 2 Н-ин дено,2-с -пириднн(4 аК 5,5 ЯК,96 К 5) -1,3,4,4 а,5,96 - 7-Метал-ггтолилН-индено,2-с -пнридин и этилбромид подвергают взаимодействиго по описанному в примере 1 способу. Тегнература плавления гидрохлорида указанного соединения 2 б 5 С (с разлокенпем),П р и м е р 11. (4 аК 5,5.К,96 ЬК) -1,3,4,4 а,5,9 ЬГексагидро-метил-и-толил - 2 Н - индено 1,2-с-пиридинК раствору ЗЗ г (4 аКЬ,5 ЯК,965 К)-1,3,4,4 а,5, 9 Ь-гексагидро,7 - диметил-п-толилН-инде- но,2-с-пиридина в 300 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям раствор 43 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 80 мл абсолютного бензола в течение 30 мнн при комнатной температуре. Затем разогревают реакционную смесь в течение 3 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают до 20 С, промывают ее 2 М кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия,Пример, Мо Конфигурация 4-хлор 4-хлор 4-метил 12 13 14 4 а К 3, 5 БЯ, 9 о 3 К 4 а Я 3, 55 Я, 96% 4 а Ю, 5 ЯЯ, 90 КБ 210/0,6175 в 1/0,01т, пл, гидрогенфумарата 210 - 212 С водород водород водород хлор хлор метил После выпаривания раствора при попижеццом давлении сушат остаток в течение 3 час при температуре 90 С и растворяют его в 300 мл и-бутилового спирта, прибавляют 120 г гидро- окиси калия и перемешивают полтора часа при 130 С, Охлаждают реакциоццую смесь до 20 С, разбавляют ее 600 мл толуола, промывают ее водой,чо нейтральной реакции и экстрагируют с помощью 2 У винной кислоты. При охлаждении доводят водные кислые экстракты карбонатом калия до щелочцой реакП р и м е р 15, (4 аК 5,5 ЯК,965 К) -7-Хлор-ггхлорфецил - 1,3,4,4 а,5,96 - гсксагидро-метил Н-ицдецо,2-с -пиридицК 800 г подогретой,чо 100 С полифосфорцой кислоты прибавляют по порциям 100 г 4- (гг-хлор-сг-гидроксибснзицл) -3-гг - хлорфепил- метилпиперпдипа в течение 15 мип, Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре, и прп перемешивации наливают ес потом в смесь 3 кг льда и 1500 мл метилецхлорида. После этого нейтрализуют смесь кои центрирован пым натровым щелоком, отделяют органическую фазу, и взбалтывацием извлекают волную фазу еще трп раза, употребляя по 1000 мл метплецхлорида. Промывают органические экстракты водой, сушат их цад сульфатом натрия и отгоцяют растворитсль при пониженном давлении. Перегоняот маслянистый остаток в высоком вакууме, причем главная фракция превращается в масло при 195 - 200 С/0,0 торр,Кристаллическая часть, получеццая из ацетоцитрила, представляет собой смесь изомеров с т, пл, 95 - 110 С. С помощью фумаровой кислоты в этацоле получают пз цее фумарат с т. пл. 224 в 2 С, и распределением этой соли между простым чиэтилбвым эфиром и 2 У цатровым щелоком, высушивацием эфирцой фазы ца,ч сульфатом магция и удалением растворителя получают соедицецие, которое плавится прп 112 в 1 С после перекристаллизации из н-гексаца.П р и м е р 16, (4 аЮ,55 К,96 К) -7-Хлор-ггхлорфецил,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2 - метил Н-ицдецо,2-с -пиридицИзготовление этого соединения проводят аналогично примеру 15. После отделения фумарата полцостью сгущают маточный раствор фумарата при поцижеппом давлении и распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 У цатровым шелоком. После высушивапия и сгущения эфирной фазы пере 15 20 25 30 35 40 45 50 ции, после чего экстрагируют их метплецхлоридом. Промывают органические экстракты водой и сушат их цад карбоцатом калия, После выпаривания растворителя прп пониженном давлении перекристаллизовывают остаток из метанола, Получают соединение с т. пл.45 - 46 С. Аналогично примеру 11 получают также следующие соединения формулы 1 (примеры 12 - 14),кристаллизовывают остаток из ц-гексаца, причем получают (4 аК 5,55 К,96 Ю) -7-хлор-ггхлорфецил,3 Л,4 а,5,96-гексагцдро - 2 - метил 2 Н-ицдецо,2-с -пиридиц с т, пл. 122 -125 С.П р и м е р 17, (4 аР 5,58 К,965 К) -2,7-Диметцл 1,3,4,4 а,5,96-гексагидро-гг - толпл-1-ипдецо 1,2-с -пиридиц,1( 280 г подогретой до 100 С полифосфорцой кислоты прибавляют в течение 5 миц 35 г4- (сг-гидрокси-гг-метилбецзол) - 1 - метпл-итолилпиперидица, Затем перемешивают реакционную смесь в тсчецие 30 миц при 130 Си наливают ее в 200 г льда. Затем довочятее 5 У цатровым щелоком до щелочной реакции, и взбалтывацием извлекают ее три раза 400 мл простого диэтилового эфира. Послепромывания водой сушат пад сульфатом магния, отгоняют растворитель и перегоняютмаслянистый остаток в высоком вакууме, Получаемое соедипецис образуется при 165 -170 С/О,1 торр. Полученное из ггцетоцитрилакристаллическое соедппегпге плавит ся при106 в 1 С,П р и м е р 18. (4 аК 5,55 К,96 Ю) -1,3,4,4 а,5,96 Гексагидро,7-диметил-п-толил - 2 Н - индецо,2-с -пиридицСмесь 9 г гидрохлорпда (4 аК 5,58 К,96 КЬ)1,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2,7 - диметцл-гг-толилН-ицдецо,2-с -пирпдпца и 36 г гидроокиси ка,чия в 90 мл и-бутацола разогревают24 час в масляной бане с температурой 150 С.После охлаждения до комцатцой температуры разбавляют водой и извлекают простымдиэтиловым эфиром путем взбалтывация. Чистят эфирный экстракт животным углем, су.шат цад сульфатом магния, полцостью сгущают при пониженном давлении и переводят масляцистый остаток с этацольцой соляной кислотой в гидрохлорид получаемого соединения ст, пл. 305 в 3 С (с разложением).П р и м е р 19, 4- (п-Хлор-о.-гидроксибецзил)3-гг-хлорфецил-метилпиперидиц38651 7а) 73 г магния покрывают абсолютным тетрагидрофураном и травят несколькими кристаллами йода, Затем прибавляот по каплям раствор 574 г а.хлорбромбепзола в 1200 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция самопроизвольно продолжалась, Затем кипятят реакцпоннуо смесь еще 1,5 час с обратным холодильником, и прп температуре флегмы прибавляют к пол)пенному раствору Гриньяра раствор 169 г сложного этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро.метплпзоникотииовоп кислоты в 500 мл гбсолючпого тетрагичрофуоана. После этого разогревают реакционную смесь ешс в течение 75 мин с обратным холодильником, затем охлаждаю г ее до 10 С, и при персмешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорила аммония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекают водную фазу еще три раза с помощью 500 мл метиленхлорида, Промывают соечиненные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем 4 гг-хлорбензоил-гг-хлорфенил-метилпиперидин образуется при температуре 220 в 2 С/0,06 торр. Соединение, полученное в кристаллической форме из метиленхлорида пентана, имеет т. пл, 118 в 1 С.б) К раствору 104 г 4-и-хлорбензоил-ахлорфенил-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г боргидрида натрия и 3,5 г едкого патра в 70 мл воды с тем, чтобы внутренняя температура не поднялась выше 40 С. Перемешивают реакционную смесь в течение 2 час при 40 С и в течение 3 ас прп 70 С, и после прибавления 100 мл метапола по каплям выдерживают ее еще 30 мин при 70 С. Затем сгущают реакционную смесь при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу, и взбалтывают водную фазу еще два раза с 500 мл метплснхлорида. Сушат соединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении, и маслянистый остаток - сырой 4- (и-хлор-агидроксибензил) -3-гг-хлорфенил- метилпиперидин доводят из ацетона до кристаллизации. Температура плавления продукта 140 в 1 С. Аналогично примеру 19 получают также следующее соечинение формулы 1 (пример 20), где Еь К - метил, а Кз - 4-метил, с т. пл,120 в 1 С. 3836 час. Отфильтровывают реакционную смесь от катализатора и сг)шают фильтрат при пониженном давлении полностью, Поглощают остаток в 100 мл воды, при охлаждении доводят его с помощью 5 У натрового щелока до щелочной реакции и путем взбалтывания извлекают его рп раза, употребляя по 150 мл про)ого дпэчплового эфира, Соединенные эфирные эксракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат на,ч сульфатом магния и отгоняют расворитель полностью. Растворяют маслянистып осчаток в 40 мл этапола и прибавляют вычисленное количество эч анольой соляной кислоты, причем оса)кдаечся гпдрохлори , с т, пл. 252"С (с разложением). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 22, (4 аК 5.,558,9 ЬЬК) -7-Х.чор-ахлорфенил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро - 2-изопропплН-индео,2-с -пиридин,Смесь изомеров (4 аКЯ,550,9 ЬЬЕ) - и (4 аЮ, 55 Е,9 ЬЮ) -7-хлор-гг-хлорфенил - 1,3,4,4 а,5,9 Ь- гексагидроН-идено,2-с-пиридин и изопропилбромич подвергают взаимодействию по описицом) в при)лере 1 способу; реакция протекает 2 час в масляной бане (130). Полученуо смесь изомеров растворяют в этаноле и к ней прибавляют метансульфоновую кислоту, причем по мере прибавления диэтилэфира выкристаллизовывается мезплат полученного соединения. После перекристаллизации из -.);)поя/чи)ч)лэфи 1)а соечинение п авится при 250 в 2 С. П р и м е р 23. (4 ай 5,558,9 ЬЮ) -7-Хлорфеппл,34,4 а,5.,9 Ь-гексагидро - 2-изопропилН- шчепо,2 с-пирпдинЛ я пз отопления указанного соединения поступают, как описано в примере 22. После отделения мезилата маточный раствор полностью концентрируют при уменьшенном давлпши и остаток распределяют между диэтилэфпром и 2 )Ч раствором едкого патра. После ысушпвапия и копентрации эфирной фазы остаток перскристил впвоцвак)т из гг-гексана, т. цд. полученного соединения 116 - 118 С. Необходпму)о в качестве исхо,чного материала для примера 22 и 23 смесь пзомеров можно получать, подвергая взаимодействию полученнгчо в примере 15 смесь изомеров (4 аКЯ, 58 К,ВЬР) - и (4 аЕ 5,55 Е,9 ЬЮ) -7 хлор-ггхлорфепил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро - 2 - метил- Н-инчено,2-с-пиридица со сложным этиловым эфиром хлормуравьипой кислоты, как описано в примере 11, с последую)ням гичролизом реакционной смеси.60 65 П р и м е р 21, (4 аК 5,55 К,9 ЬКЯ) -1,3,4,4 а,5,9 ЬГексагидро,7-диметил-)г-толил - 2 Н - инде- но,2-с -пиридин.Раствор 11,8 г 1,3,4,9 Ь-гексагидро,7-метил-и-толилН-индено - 11,2-с - пирлипа (тпл. гидрохлорида 243 - 245 С) в 120 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют с 0,6 г окиси платины пр 1 40 С и 4 атм в те;:ппе Предмет изобретения Способ получения (4 аК 5,55 К,9 ЬЯК) - и (4 ай,55 К,9 ЬЮ) -1,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидро. фенпл-1 индео,2-с -пиридинов общеи гг)о 1 мулы386513 10 где К 2 и Рз иъеот указанные Въше знаепия, подвергают взапиодейсвпо с соединением общей формулы- Х где К имеет указанные выше значения Х - остаток кислоты реакционноспособного 10 сложного эфира,в присутствии основного конденспрующего агента, с последующим выделением целевого продукта в виде смеси (4 ай 5,5 ЯК,965 К) - и (4 аК 5,55 В,96 ЯЯ) -соединений или разделенп ем последней на отдельные нзомеры. где К - низпнилгруппа;К 2 - хлор,й алкил-, алкенил- или к ром, фтор или шая алкил, бром, фтор или низшая ли алкоксигруппа или д) м тион обчто соедине ис ем,3. Способ п что реакцию 25 органического ре от комнатно п, 1, отличающийся тем, ведут в присутствии инертного растзорптеля и при температуой до 180 С. Составитель И. Бочарова ор Л, Новожилова Техред Л. Богданова Корректор О. Тюри/3ЦНИ Изд.1153 И Государственного к по делам изобр Москва, Ж 35, РТираж 511митета Совета Министров СССтений и открытийушская наб., д, 4/5 каз писно ипография, пр. Сапунова, 2 группа;Кз Водороалкил-, алкилтрифтор метилотл ича ющщей формуль 2, Способ пчто в качес агента испол 20 таллов илиния. оп.1,отл ве основного зуют карбо ретичные ор ичающийся тем,конденсируюшего аты щелочных меганпческие основа