Способ получения 6-аза-3н-1, 4-бензодиазепинов или их солей или четвертичных оснований

(32 осударственныи номитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(45) Дата опубли ния о Иностранцы альтер фон Бебенбург и Херибер(72) Авторы изобретени маннс Иностранчая фирм фДегусса"1) Заявител РГ спОсОБ пО)тучения 6-АзАн,4-БензОдиАзепинО ИДИ ИХ СОЛЕР ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ОСНОВАНИЙ(5 Изобретение чения новых физ водных 6-азаСпособ осно ствия производнспособам пол относитсяиолсгическг)-1,4-бе нз ктивных прои ина одиазе ции вз илимодеи мин опир ан на ре ых 2-бе ильцой и/ что позс те обл р стнь го спектра инении ХХ;.Е,ает формул Я, - ЮЯ,Я,Я,) Гх оз дина с прсизводн о карбок аминсгруппе) о; ислотГ 1 воляет получить соединения, кот ют лучшими свойствами, чем изв нее структурные аналоги подобно действия.Описывается способ получени ф или-око(ацил), в которых . К имогут быть одинаковклми илн разллчнымл иозначают атом водорода, аклильные группыс числом углеродных атомов от 1 до 6 илп 5 алкильные группы с числом углеродных иатомов от 1 до 6, которые могут быль замешены окси-, алкоксигрулпой с числомуглеродных атомов от 1 до 6, карбокси-,нитрильной,карбаллидной, карбалкоксигруппой О с числом углеродных атомов от 1 до 6,фенильной группой или атомом галогена;"Ацил представляет собой алифатическуюгруппу с числом углеродных атомов от 2до 6; группа -йод% также может быть замк нута в насышенное пяти-, шести- или семичленное кольцо, котороо в случае необходимости может содержать дополнительно атомкислорода, атом азота или атом азота, замешенный алкильной группой с числом углерод ных атомов от 1 до 4;ГГа и К могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или галогена, трифторметильную, нитро-нитрильчую,оксигруппу, низшую ал;ильную, низшую алкоксигрупиу, Ь может означать также груп 548208К имеют указан;н,1 о В 2 3 4значения;Ь/ оз 11 ачает атом ксС ОС 11 Е 111(ЯМЧ фОРЛ уппу .-" ЯН 55 1 слорода илис ну - ЙоРь сРьРсили - РО ,ац 11 л), где Я, Я Я и "ацил" имеют ук 1;1 анныс значения, причем в данном случае Я, может также означать атом галогена;Я, означает атом водорода, неацилирован ную или ацилированную алифатическими моно 11 ли дикарбоновыми кис;1 отами с числом уг 1 ерод 1 пях атомов от 2 до 6 оксигруппу, низ 1 ну 1 о алкнльную. Низшую алкоксигруппу, бензи 11 грунпу, 1:.Изн ую атифатическу 1 о ацильчую 1 О группу, карбокси- или 11 изшую карбалкоксигруппу;7 Ознчаат атом азота нли Групп - М О,Й Оз 1 га "1 ает атОм Всдорода низ 1 цую алкиль 1 1ную группузамешенную в случае необходи- И лост 1 11 иклоалкил 1.1 п 1 м радикалом с чис 1 ом у.еродшлх атомов От Здо 6 низшую алкенильную группу, циклоалкенильную группу из 3-8 " глеэоде 1 ыу атомов низшую Оксиалкильную 1 руппу, бензилгруппу, алифатическую ациль у;о груп 11 у с 1 ислом углеродных атомов отдо 6, моно- или диамипоалкильную группу"не 1 О;,. у 1 леродных атомов от 2 до 7, за.с:1 ен 11. о и с.1 у ас необходимости у атома "зо. 11 низшим 1.клкилрадикалом, причем два Ж алкильных радикала вместе с атомом азот:1 могуОбразовывать пяти семич:1 енное ; ат( ро.1 икчпческое кольцо, которое может соде;1;ать дополнитель 11 о атомы азота иликислорода. ЗОЛ означ-,ет атом кислорода, атом серы или гру;,н; - яЯ, ящН - щ Нд или дв атома одорода, причем группи 11 овка-Ь 1 Р ) -С 1=А) -СЙР 4 может сушаствоват 1 так:и в зомерно 1 форме - М =С(АР.)-СНР или Яз 4 ",Ч, =С - ,4 Й,)-ьН-, где 1 тл иимеют ука 1 н а значения,нли пх солей, нли четвертичных Основа И.лlПо предлагаемому способу соединения 4 О форму;ы 1 получа 1 От взаимодействием соедиЕ 11 в 1 фОрмуТЫ где К, имеет указанные значения;А означает атом кислородасеры, или два атома водорода или группу = Щ)гда Я их 1 еет указанные выше значения;Я Означает оксигрупп, атом галогена, низшую алкокси, меркапто-, низшую алкилмеркапто, амино-, или низшую алкиламиногруппу, структурный фрагмент -С=Л) Й,у в целом может быть также нитрильной группой, а символ Х означает аминогруплу или атом галогена.Взаимодействие соединений формулы П с соединениями формулы Ш осушаствля 1 ст в среде обычных растворителей или в расплава при различных температурных режимах, предопочтительно от 20 до 150, в присутствии связываюших кислоту средств, Если Х формуле Е означает атом галогена, а Ю в формулеЛ- атом кислорода, процесс веду; в присутствии аммиака или его производного.,Г 1 ля избежания побочных преврашений имеюшиеся в соединениях формул П и Ц 1 адлинофункции содержат легко снимаемые Зашитные группировки, используемые в синтезе пепти- дов П р и м е р 1. 5-Фенил 6-аза-диметиламино,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон- -2.Смесь из 22 г 2-бензоил-амино- -диметиламинопиридина, 22 г карбобензоксиглицина, 200 мл диоксана и 22 г этил,2- -дигидро-этокси-.1-хинолинкарбоксилата перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. К полученному раствору прибавляот эфир и петролейный эфир до тех пор, пока раствор не помутнеет. При затравливании выкристаллизовывается 2-бензоил- -карбобензоксиаминоацетиламино-диметило аминопиридин. Выход 20 г, т, пл, 114 С.10 г полученного соединения при перемешивании прибавля 1 от частями при 20 к 150 мл 40 О,-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. После окончания прибавления раствор оставляют на час и затем при перелешивании разбавляют 600 мл эфира, Продукт выкристаллизовывается при дальнейшем перемешивании. Осадок отфильтровывают, растворяют в 50 мл метанола, добавлением водного аммиака созда 1 от шелочную среду и; обав;1 яют воду до помутнения раствора. Полуенн 1 л; криста 11 лы отфильтровывают, Выход 11 г. Смесь из 11 г полученного прод -.: л. мл пиридина и 150 мл толуоа пои 11 оре 1 ешивант 1 кипятят 6 час. Выделяющуюся воду отделяют в водоотде,1 ите. е. Продукт начинает выкристаллизовываться уже в ходе реакции, Эти кристаллы после завершения реакции отфильтровывают и пере 548208кристаллизовывают из спирта, Выход 9,6 г,т. пл, 241-245 (разложение),Исходный продукт получают следующимобразом;а) 2-бензаил-нитра-диметиламинопиридин,124 г 2-бензоил-нитро-хлорпиридинарастворяют в 500 мл н- прапилового спиртаи при перемешивании при 100 обрабатывают в течение 3 час 50 г диметипамина. 10Перемешивают еше час и раствор оставляют на ночь. При затравливании из раствора выкристаллизовывается 2-бензоил-нитро-б-диметиламинопиридин, ега отфильтровывают и промывают этанолом, Выход 114 г, 1 бт, пп. 115-117 С;б) 2-бензоил-амина-б-диметиламинопиридин,50 г нитросоединения,. полученного согласнопункту а, растворяют в 500 мл ме Отакала, прибавляют 20 г гидразингидрата,затем 11 ри перемешивании по частям в теочение 90 мин 5 г никеля Ренея при ЗО .Реакционную смесь оставляют на ночь, затем фипьтруют и фильтрат концентрируют, 25Остаток растворяют в 500 мл хлороформа ихроматографируют на силикагеле, Элюат упаривают, оставшийся сироп медпенна кристаллизуется. Образуюшийся продукт используютдля дальнейшей реакции без дополнительнойочистки, Выход 24 г.П р и м е р 2, Иодид Й - (5-фенин-аза,2-дигидро-ЗН,4-бе нзодиазепинон)-ил- Й, й, Й -триметиламмония,5 г 5-фенил-б-аза-диметиламино,2- 5-дигидро-ЗН-бенза,4-диазепинанакипятят в 100 млмегилиодида в течение 30 минс обратным холодильником, Осажденные паоле охлаждения темно-красные кристаллы дважды перекристаплизовывают из н- пропиловс Оого спирта, Выход 4 г, т. пл. 231-233 С(разложение).П р и м е р 3. 5-(э-Хларфенил) -б-аза-6 ензиламинс,2-дигидрь-ЗН,4-бензодиазепинон. 45 К раствору 45 г 2-(о-хларбензаил)- -3-амина-бензиламинопиридина в 100 мл сухого диоксана и 1 0 мл пиридина прибаьляют при перемешивании 26 г бромацетилбро- .И мида, причем температура повышается да . 5 С. Ырез 15 миц реакционную смесьаприпива 1 ат к 750 ьл ьады. Отделившийся слой масла декантируют, 1 еренасят в эфир, дважды промывают водой, .затем эфирный 55 слой высушивают над сульфатам натрия и эфир этгэняют. Остаток разбавпя 1 от цебальщим количеством н- прапиповога спирта.Продукт выкристаллизовывается после затравливания, После высушивания 20 г продукта 60 нагревают в автоклаве с 400 г метанолааи 65 г аммиака 90 мин да 80 . Растворпосле выгрузки из автоклава концентрируютдо 200 мл, затем прибавляют 1 л воды,декантируют отделившийся аморфный продукт,который перекристаллизавывают из бензола.Т. пл. 195-197П р и м е р 4. 5-(о-Хлорфенил)-б-аза-диметиламинс 1,2-дигидро-ЗН,4-6 ецзодиазепинан,Смесь из 14 г 2-(э-хлэрбензэил)-3-амина-б-диметиламинопиридина, 15 гсолянокислого глицинметилаваго эфира ц15 г имидазола расплавляют и перемешивао1 ат 90 мин при 110-120 . Расплав разбавпяют небольшим количествам метанола и вытивают в воду (200 мл), Отделившееся маспо отдечяют и растворяют при нагревании в 100 мл талуола, Продукт выкристалпизавывается при охлаждении из раствора, После перек)эисталлизации из этанала т, пп. 242- -24 3 Исходное соединение получают следу 1 ашим образом;а) 2-(хлорбензоил)-3 -нцтра-бецзиламинопиридин.Смесь из 52,5 г 2-бензонл-нцгра-б-хлорпиридина, 300 мл н- пропилавога спирта, 23,5 г бензиламина и 28 г карбоцата калия перемешивают при нагревании 5 час. Раствор фильтруют в горячем сасгаянпц. Прдукт выкристаллизовывается при охлаждении, его отфильтровывают п промывают н- прапиловым спиртом. Выход 44,5 г; т, пл. 140-143 С;6) 2-(о-хлорбензоил)-3-амико-бэ 11 зпламинопиридин.Нитрэсэединенце, пэлученнэе пэ пункту д, вэсстанавлцва 1 ат гидразинэм и нике;1 е. 1 Ренея в условиях, описанных в примере 1. После хроматографии соединение криста 1 пц.зуется. Из 45 г нитрасаединения па 1 учают 28 г соответствуюшего амина с т. и 130 Св) 2-(о-хлорбецзоцл)- 3-(брамацетаа инна)-б-бензипамцнапцридиц.23 г З-аминосаедина 1111 п, па 1 учецнага сагласнопункту в, суспецдируют в 200;ч и; оксана и 10 мп пцридпца. Затем прцб,п 1 як 1 т при перемешивациц парцямц 13 г брамацега:;ц 1- да Прн этом температура панинается даа50 и получается паазрачнь 1 й раствор. Неремешива 1 аг 30 мпц, ваге;.аеакццацюю с;ось выливают а дедяпу 1:, воду (750 мп). Отделившееся масла растваря 1 ат в 200 ,.1 эфира, эфирнь 1 й раств:.р вь 1 су.нвают и прибавляют этаналььь 1 й раствор х.1 ар 11 стага водорода. Прп затравлпвации агдэливщцйся сироп кристаллизуется. Кристаллы атфцньтравыва 1 ат иг "з")ения ИЕ ОТ уКаЗаНые зпа- М Или;. е(ОН п.-рекристаллизовывают из н- пропилового :ппрта. Выход 20 Г; т. пл. 14 ЭС.П Р И М Е Р . Э-Ч ЕРЬЕГ 1-О-йэа-ас 111110- -3,2-дигидро-Э .-1,4- 011 зодийзеЕЕинон-(2).аспйВ 8 с: 1,.Еох 1 ср ".:. ПО Г 11,Г, .1 ,4"-- ,. Д 2 бенз -, - , .РНДР 1 Нй И01 сИцсйз Ода ПВГЕгэпй сГ ( : 1 П до 110-1 ; 10 .;.",.;,;, йют, Т;.;О,Еу 10 лопе ку расг 1 р;,т, е с.:, с, Ио,й н отйРс;11 троеВ ВПЕгд.схопд,продукт попу Еа,Г следуОшим 01 й ЭМ,сс ТВОР 1 10 Г 2 ОЕЗС 1 - О - ЕИТРОй 1 Ийка 11 ПГРЕБаРОТ 6 ЧсС В автОЙЗБЕ ДО 0 Р 20 . Бакцпснный расг вор Быпаривй.Х,Статок раствориОТ В 5 Л;- ,йй Д т 1 .сЕ и:ЕП МЯ (йцИЛ), В КОТОРЫХГ,. и 1 мсг;т сыть ог 11 негковьыи и;Еи рйз,П"11 ЫК 1 1 ОэцйЧспог атОМ БОП 0130 да, аЛК 11 ЛЬ"- 4 1:; с ч:.слс 1 угл;: одпых атомов ст 11 П с ГР 1 ПЫ С Ч 11 СЛОМ УГЕЕйтсг:о, 1 Т 1 до 6 которые могутйЛКОКСИГРсп 1 псЕ:.и Г и".:.;ар ;.и".10,"., 11 арбалкоксигрупГ;.Ой"сс е 11ас с ЕО 3 0 г г дО 6 фЕНЕ. НО:1 уПОЙ НЛИ сТО.ОК ГВЛОГ ЕЕа,дця:Осдс 1 аГ 1.11 ЕТ Соб;й афйтИЧГСК Юацильнук Группу с ч 11 слом углеродных атомов 55с.от до с; Груп 1 й - Иен,Р, тйк"0 может бытьОЗс 1 ЕКЕЕута Б Е аСЫ 1 ЦЕ 11 ОЕ П ,111 - ,ОСТР - ,ИЛИ СЕ 1 ЕЕ,ЕЕННОЕ КОЛЦО КОТОРОЕ Б СЛ"Чйа:Ееобходи; Ости:, сжст содсржад 1 т;кже атомКИСЛОрС:а. аТОМ .Бота ИЛИ аТОМ сЗЗОта За мешенный алкильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 4;1 и Я могут быть Одинаковыми илисразлРЕчными и означают агом водорода илиалогена, трифтсрмстильную, питро-, нитриль ну 0, оксигруппу, низшую адкильнуюнизну;о апкоксигруппу, Кможет означатьс,такжс группу -КЯЧ -ИЯ,В Я )Гол или груп;у - Я (ацчл), где К, Ц, К и "ацилф11 меЕОТ указанные значения, причем в этомс 1 учаэ г; может означать также атом галогена;1 означает атом водорода, неаципированну 10 или ацилированну 1 о алифатическими моноили дикарбоновыми килотами с числом углероднь:х атомов от 2 до 6 оксРП руппу, низшуюалкилгруппу бензилгругн у, низшую алифатическ-О а 1111 дьу 0 Грсппу, карбОкси- или11 з 1 "О карбалкоксРЕГрупГГ"; - атом азота или группа Ь.Й Означает атом водорода, низшую аеекильную группу, замешенную в случае необходимости цикпоалкильным радикалом счислом углеродных атомов от 3 до 6, низшую алкильную, низшу 10 оксиалкильную группу,ц 1 еклоалкенильРГую группу из 3-6 углеродныхатомОВ бензилгруппу, алифатическую ацильнуОГруппу с числом углеродных атомов от 2до 6, мо.1 с- или диаминоалкильную группу сРислом угл;1,0 дных атомов от 2 до 7, замешенную Г; случае неосходРРмости у атомаазота низшим апкидьным радРЕкалом, причемдва адкильных радикала вместе с атомомазота могут образовывать пяти-семичленное гетерое 1 иклическое кольцо, которое можот СОДЕРжатЬ 01 Е атОМ адста ИЛИ атОМкислорода;А Еередставляет собой атом кислорода,атом серы или ГруГЕГЕу:йЯ-МОР, -ЙН-ИНнИ 1 еи два атома Водорода, причем группировка- й,К) -С ( =Л) -С(К - может нахо Г.,С 1 ТПКско Б ПЗОМЕРНЭЙ ФОРМЕМ -=С (А К, )-СПс - ,п 1 иМ (, .) =С(ЛЯ ) =СН-,Где К и К,. имеют указанные значения5или их солей, или четвертичпых оснований,о т .-, 1 ч а О Ец и й с я тем, что соединениеОбшей формпы П Ю означает атом кислсрода или ГуппЗаказ 671/3 12 Тираж 572 Г 1 одписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд. 4/5 Филиал ППП фПатент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 конденсируют с соединением обшей формулы П 1 Лй -с-СНЯ -Хгде Кимеет указанные значения,5А означет атом кислорода, серы, илидва атома водорода, или группу -ЙР, гдеР имеет указанные значения,Р означает оксигруппу, атом галогена10низшую алкокси-, меркапто-, низшую аткимеркапто-, амино-, или низшую алкиламинагруппу, структурный фрагмент -С =А)Яв целом может быть также нитрильной груп-.пой,а Х означает аминогруппу или атом га-.логена,с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде солиили четвертичного основания. 2. Способ по п 1, о т и и ч а ю ш и йс я тем, .то конденсацию проводят в присутстви" веществ основного характера.3. Способ по и, 1, о т л и ч а ю ш н .- с я тем, что конденсацию проводят в присутствии ам (пака или его производных, если в соедикени(х формулы П Ю означает атом кислорда, а ь соединенях фэрх",улы 1 П Х-атом галогена.4. С-(особ по и. 1, о т л и . а ю ш и йс я тем, .то аминофункцни реагирующих соединений содержат защитные группы,Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе:1. Богатский А. В., Андронатн С. А. "Современное состояние химни 1,4-бензэдиазепилэв", Успехи химии, 39, 12, 22 17, 1 97 0 ( п(тоти.