^сесооз
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
О П И С А Н И Е 373943ИЗОБРЕТЕНИЯ Соитз Саеетских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 21,1.1970 ( 1399742/1631749/23-4 сл, С 070 27 тет Комитет по деламизобретений и открытипри Спеете МинистровСССР публиковано 12,111.1973. Бюллетень14ата опубликования описания ЗХ 11.1973 ЧК 547.751.07(088.8) Авторыизобретени Иностранцы е Элоф Брэндстрем, Стиг Аке Ингем(Швейцария) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,3 Я зсн нсо-,нами общей формулы 11 Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Используя известную реакцию аминирования, получают новые соединения индольного ряда, обладающие высокой физиологической активностью.Предлагаетных индола о ся способ получения производбщей формулы где один из символов К 1 и К, обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой представляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;К, и К 4 обозначают алкильные группы, содержащие по большей мере 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида - гч КзК 4,Кз представляет собой атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильную группу, содержащу 3 углеродных атомаКа обозначает алкильный радикал, алкенильный остаток или алкинильную группировку, содержащие максимум по 3 атомауглерода и более насыщенные связи.В соединениях общей формулы 1 символыКз и К 4 представляют собой алкильные группы, например метильный, этильный, и-пропильный, и-бутильный или изобутильный радикалы; символ Кз обозначает низшую алкоксильную группу, например метоксильный,зтоксильный, и-пропоксильный или изопропоксильный остатки, а символ Ка представляетсобой, например, ыетильный, этильный, и-пропильный, изопропильный радикалы, аллильпый или 2-пропинильный остатки,Способ заключается в том, что соединенияобщей формулы 11 вводят в реакцию с аыигде Х представляет собой атом галогена, низшую ал кап сульфонилоксильную ароматическую сульфоцилоксильную группу, например метацсульфонилоксильную или сг-толуолсульфоцилоксильную группы;Кс, К., Йз и К имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. 314 лссг (0,001 гсо.гь) 1-метил- бензоил-(2-хлорэтокси)-ипдола кипятили с обратным холодильником на паровой бане в течение 3 час с 730 лг (0,0010 ноль) диэтиламина. После этого избыточное количество диэтиламина отгоняли от реакционной смеси в вакууме, остаток после упаривания растворялц в 50 л.г 1 и. раствора соляной кислоты и раствор осветляли посредством фильтрования с углем. Фильтрат, окрашенный в светло- желтый цвет, подщелачивали концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся при этом в осадок основание извлекали 50 лл бензола, Органическую фазу отделяли и пять раз промывали ее водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды. Затем бензольный раствор сушили над угле- кислым калием и упаривали растворитель.Остаток после упаривания, представляющий собой неочищенный 1-метил-бензоил- (2 - диэтиламиноэтокси) - индол растворяли 20 лсг этилацетата и к полученному раствору прибавляли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго, Образовавшуюся солянокислую соль 1-метил-бензоил- (2 - диэтиламиноэтокси)- индола осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира и отделенный продукт высушивали в вакууме при температуре ОС, Температура плавления полученной солянокислой соли равнялась 146 в 1 С.Аналогичным способом, используя в качестве исходного продукта 710 лг (0,010 моль) пирролидина, получали 1-метил-бензоил- 2-(1-пирролидинил)-этокси 1-индол в виде солянокислой соли с т, пл, 127 в 1 С.Аналогичным способом в результате взаимодействия 415 лгг (0,001 моль) 1-этил-(сгэтоксибензоил)-3-(2- хлор-этокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 кг (0,010 моль) диэтиламина получали 1-этил-(сг-этоксибензоил ) -3- (2-диэтил а миноэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, которая имела т. пл. 188 в 1 С.В результате взаимодействия 401 лг (0,001 моль) 1-метил-(сг-этоксибензоил)- 3- (хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1-метил- (сг-этоксибензоил) -3- (2 - диэтиламиноэтокси) -5,6-метилендиоксииндол и солянокислусо соль этого соединения с т. пл. 148 - 152 С.В результате взаимодействия 401 мг (0,001 моль) 1-метил- (сг-этоксибензоил) -3- (2-хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4710 лсг (0,010 моль) пирролидина получали 1-метил -2-(сг-этоксибензоил) - 3-2-(1 - пирролидинил)-этокси,6-метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, с т, пл.148 в 1 С.Используемый в качестве исходного вещества 1-метил-бензоил- (2-хлорэтокси) -индол получали по следующей методике.290 лгг (0,006 моль) гидрида натрия (в виде 50 осо -ной суспензии в минеральном масле) суспендировали с помощью магнитной мешалки в 2 мл абсолютного бензола. К полученной суспензии при охлажденном льдом до температуры 5 - 10 С в течение 10 мин прибавляли по каплям 1 г (0,004 моль) 1-метил-бензоил-З-гидроксииндола, растворенного в 30 ял гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После дальнейшего перемешивания в течение 30 миьс к смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 1 г (0,007 моль) 1-бром-хлорэтана в 5 лг гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После этого реакционную смесь сначала перемешивали в течение 30 мин при температуре 5 - 10, затем перемешивали еще 30 мин при температуре 30 - 40 и, наконец, еще 30 ясин при температуре 70 - 80 С,После охлаждения реакционную смесь выливали в 250 лсл ледяной воды и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли и промывали ее три раза водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды.После этого органическую фазу трижды экстрагцровали 0,1 ц, раствором едкого натра, используя для каждой экстракции по 100 мл раствора, Эту операцию проводили с целью удаления не вступившего в реакцию исходного материала. Непосредственно за этим органическую фазу еще раз промывали 50 лл воды и сушили окрашенный в светло-желтый цвет органический раствор цад серцокислым натрием. После упариванця растворителя оставалось маслообразное вещество желтого цвета, которое растворяли в 2 лсл ццклогексана, и полученный раствор хроматографировали на 50 г силикагеля. С целью отделения еще имеющегося в растворе минерального масла сначала производили элюировацие гексацом. В результате последующего элюировация смесью бензола с ссцклогексаном, взятыми в соотношении 1: 1, получалп 1-метил-бецзоил-(2-хлорэтил)-индол в виде вязкого маслообразного вещества светло-желтого цвета, которое кристаллизовывали в течение нескольких дней в холодильнике.Полученное вещество имело т. пл, 54 - 56 С.Аналогично в случае использования 1,41 г (0,004 люль) 1-этил-(и-этоксибецзоил)-3- гидрокси - 5,6 - метилендиоксцицдола (т. пл.117 в 1 С) получили 1-этил-(сг-этоксибензоил)-3-(2-хлорэтокси) -5,6 -метилецдиоксииндол с т. пл. 122 в 1 С, а в случае использования 1,36 г (0,004 моль) 1-метил-(сг-этоксибензоил)-3-окси -5,6 -метилендиоксииндола с т, пл. 136 в 1 С получали 1-метссл-ссг-это65 5ксибензоил) -3-(2 - хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксиипдол,Г 1 р и м е р 2. 142 мг 1-метил-бензоил-(2- хлорэтокси) -5,6-метилендиоксииндола кипятили в течение одного часа с обратным холодильником пя паровой бане с 284 мг (0,004 моль) пирролидина, Избыточное количество пирролидина упаривали в вакууме, а остаток после упаривания растворяли в 10 мли. раствора соляной кислоты и полученный раствор осветляли посредством фильтрования с углем через хифло,Окрашенный в желтый цвет фильтрат доводилн до щелочной реакции, добавляя аммиак, и выделившееся и осадок свободное основание извлекали 20 мл бензола. Вензольный раствор пять раз промывали водой, используя для какдой промывки по 10 мл воды, высушивали над углекислым калием и затем упаривали растворитель, Оставшийся после упаривания неочищенный продукт перекристаллизовывали из 10 м г гексяна и в результате получали 66 мг (42/о от теории) 1-месил-бензоил-2-(1-пирролидинил)- этокси,б-метилендиоксииндола с т. пл. 94 - 96 С.Полученное таким способом свободное основание растворяли в этилацетате и полученный раствор смешивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира. Выделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 50 С. Полученный в результате проведенных операций хлоргидрат 1-метил-бензоил- 2 - (1 - пирролидинил)- этокси,6-метилендиокснипдола имел т. пл, 182 в 1 С. Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-бензоил- (2-хлорэтил) - 5,6- метилендиоксииндол получали по следующей методике.Л. 2,9 г (0,013 моль) этилового эфира К-метил,5-метилендиоксиантраниловой кислоты растворяли в 3 мл диметнлового эфира диэтиленгликоля и после добавления к полученному раствору 2 г (0,010 моль) фепацилбромида реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре 30 - 40 (перемешивание осуществляли с помощью магнитной мешалки). При этом реакционная смесь становилась очень вязкой. После окончания перемешивания к реакционной смеси прибавляли 100 мл этилацетата, отсасывали гидробромид продукта реакции и промывали его 100 мл этилацетата. Полученную бромистоводородную соль растворяли в 100 мл охлажде,ной льдом воды, к раствору добавляли кислый углекислый натрий и выделившееся в осадок свободное основание извлекали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали ее один раз водой и сушили над сернокислым натрием. После упаривания 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6растворителя получали 2,5 г (73% от теории)этилового эфира М-фенацил,5-метилендиоксиа траннловой кислоты, который представлял собой нязкотекучее вещество (желтовато; о цвета).Ь. Г 1 ол, ченный указанным способом эфирбсз дальнейшей очистки растворяли в 10 млабсолютного этилового спирта и приготовленный раствор смешивали при температуре кипения растворителя с раствором этилята натрия, полученным при растворении 172 лг(0,008 моль) натрия в 10 мл абсолютного этилового спирта. Принявший темно-краснуюокраску раствор продолжали кипятить в течение 10 ман с обратным хОлОдильникОм, затем реакционную смесь выливали в 100 млледяной воды и смесь профильтровывали суглем через хифло. Окрашенный в красныйцвет фильтрат подкисляли 2 н. раствором соляной кислоты до кислой реакции на конго.Выделившийся прн этом осадок желтогоцвета отсасывали и промывали его водой донейтральной реакции промывных вод.После перекристаллизяции из спирта получали 1,85 г (63 , от теории) 1-метил-бензоил-З-гидрокси,6 - метилендиоксшшдола ввиде красно-коричневых кристаллов с т. пл.157 - 160 С,В. Раствор, полученный при растворении34 мг (0,0015 лоло) натрия в 20 м г абсолютного этилового спирта, смешивали при комнатной температуре с 400 мг (0,0014 моль)1-метил-бензоил- гидрокси - 5,6 - метилендиоксииндоля, растворенными в 10 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Этиловыйспирт упаривалн в вакууме прн температуре40", я оставшийся раствор смешивали с 4,3 г1-бром-хлорэтана (0,003 моль) и нагревалиреакционную смесь в течение 2 час при температуре 100 С,Непосредственно за этим реакционнуюсмесь охлаждали и затем выливали ее в00 мл ледяной воды и 50 мл бензола. Органическую фазу отделяли, промывали ее дважды водой, используя для каждой промывкипо 100 мл воды, затем два раза промывалиее 100 мл 1 и. раствора едкого натра, сушилинад сернокислым натрием и упаривали.Вязкотекучий остаток черного цвета наносили на б г силикагеля и производили элюирсвание смесью бензоля с циклогексаном,взятыми в соотношении 1: 1. Полученныйннклогексанбензольнь и раствор светло-желтого цвета упаривали, В результате проведенных операций получали 160 мг (33/о от теории) 1-метил-бензоил- (2-хлорэтокси) -5,6 метилендиоксииндоля в виде кристаллов светло-желтого цвета, которые имели т. пл, 113 -115 С. Предмет изобретения Способ получения производных идола общей формулы 1373941 О- СН-СНг г 1В С 01Ва где Х - атом г фонилоксильная и группа; ККК,иК,5 подвергают взаиь формулы ШгН- НН Составитель С. Дашкевич Техред Г. Дворина Корректор И. Божко актор Е. Хори Изд.1385 Тираж 523 Подписное делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж.35, Раушская наб., д, 45 каз 1790/5НИИПИ Комитет Типография, пр. Сапунова, 2 где один из символов К, и К, обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой пред ставляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;К, и К 4 обозначают алкильные радикалы, содержащие по большей мере 4 атома угле рода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида - г 1 КзК 4,Кз представляет собой атом водорода, хлора, метильный радикал или низшую алкок сильную группу, содержащую самое большее 3 атома углерода;Ка обозначает алкильный радикал, алкенильный радикал, алкенильный или алкинильный остатки, содержащие самое большее 25 83 атома углерода и более насыщенные связи, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 алогена, низшая алкансульли арилсульфонилоксильная имеют указанные значения, одействию с амином общей где Кз и К или - ХКзК 4 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.
СмотретьЗаявка
1399742
Иностранна фирма Циба Гейги Швейцари
Авторы изобретени витель Иностранцы Арне Элоф Брэндстрем, Стиг Аке Ингемар Карлссон, Андрэ Ганье Швейцари
МПК / Метки
МПК: C07D 209/12, C07D 209/30, C07D 209/36
Метки: сесооз
Опубликовано: 01.01.1973
Код ссылки
<a href="https://patents.su/4-373941-sesooz.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">^сесооз</a>
Предыдущий патент: Способ получения производных индола или их солей
Следующий патент: Ссорприоритет 27. xi. 1969, л”» w р 12р143955,
Случайный патент: Щитовой агрегат инж. двинина