Способ получения 2-ациламинометил-1 -2, 3-дигидро-1, 4 бензодиазепиновых соединений, а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения

,802 С 07 0 243/26. 403/14, 405/409/14// А 61 К 31/55 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Хорст Цойгнер, Дитмар РемеВернер Бензон, Ханс Липманни Вольфганг Мильковски (РЕ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛАМИТИЛН,3-ДИГИДР 0-1,4-БЕНЗОДИАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, А ТАКЖЕ ИХ ОКИХ ИЗОМЕРОВ И ИХ СОЛЕЙ КИСЛОТНПРИСОЕДИНЕНИЯ(57). Способ получения 2-ациламитил-Н,3-дигидро,4-бензодиановых соединений общей формулы где а кисло - водород и Х -род, илиВодород или низший алкилесли Х - . сера;- одинаковые ийи различныеи означают водород илинизший алкил;- водород, низший алкил,низшая алкокси-, нитрогалоидтрифторметил- или,цианогруппа;- водород или галоид или и К связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу;- одна из указанных группа, билив, хдеХ -кислород или сера, причем- водород, если Х - кислород, иливОдорОд 1 низший алкил илигалоид, если Х - сера;- низший алкил;- водород;4водородшая алк КиК К ОМЕ- ЕПИПТИЧЕС-.ГО еК е Н;Я-С-СН,В,10К В 8алкил, низили га ая груп х групп: а 1) также их оптичес олей кислотного п и ч а ю щ и й с ометил-Н,3-диг епиновые соединен лы 1 Ти изомеров и их оединения, о т тем, что 2-ами 89 о,4-бензодиаобщей формуПИСАНИ где К - низшая алкил и = 0 или 1; К -одна из следующи лоид;водород илисвязаны с соседними амами углерода и вместозначают метилендиоксигруппу,7 12452 5 2 О 30 35 50 ЛЬ 1 1( 111 с 11 Я ИЕ 11 (Е НХЛО РИДНОЙ фс 1 яы сырое основание остается в виде ЛЯЕ,(ЯН(СсО О ОСтетКЯ. ЕГО ВЫКРИСтаЛ- ли.овывяют и; 50 мл диэтилэфира.После фильтрации и сушки получают криссизя6,0 г 7-фтор - 1-метил- (4-цияобензои 1) - минометил 3-5- (3- тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиязеииня с т.пл. 173 С. Г р и и е р 146. Рацемическое разделение 1-л 1 етил-(4-цианобензоил)-аминометил 1-5-(3-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина,100 г рацеиата 1-метил- (4-бензоил)-аминометил 1-5-(3-тиенил) -1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина (получение см. в примере 7) растворяют в 500 мл и для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /-/-0,0 -дибен(зоил-Е-винной кислоты в небольшом количестве этанола и оставляют раствор стоятьпри комнатной температуре до выпадения кристаллов. Кристаллы затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения,Из объединенных маточных растворов выделяют, свободное основание и снова растворяют его в этаноле. Этот раствоп для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /+/-0,0 -дибензоил-Р- винной кислоты в небольшом количестве этанола. Полученный раствор такжеоставляют стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов, выпадающие кристаллы отфильтровывают,промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения. Обработкой полученных таким образом солей разбавленным раствором едкого натра выделяют основания в свободном виде и экстрагируют их мети" ленхлоридом, После отделения водных щелочных растворов метиленхлоридные вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.Аморфные основания получаются в виде аморфных остатков. В результате получают 3,9 г /-/-1-метил-.(4-цианобензоил)-аминолеил -5-(3-тиенил)- 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепинового основания и 4,1 г /+/-1-метил(4-циянобензоил)-аминометил 3-5-(39 18тиенил) - 1 Н,3-дигидРо,4-бензодиазепинового основания со следующимиФизическими характеристиками./-/-основание: оптическая чистота 97%, определялась методом ЯИРспектроскопии с использованием в качестве хирального реагента трис 3(гептафторпропилоксиметилен)-Й-кямфоорато 1 -европия.с 1 1 = - 72,6хя 9О/+/-основание: оптическая чистотадо97%. И 1, = + 71,5 . (с = 0,29%в этаноле) т,пл, 72-76 С (аморфный),П р и м е р 147, 7,8-Метилендиокси-метил-(тиофен-карбонил)аминометил 1-5-(3-тиенил) - 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин (соединениепримера 17),8 г 7,8-метилендиокси-метиламинометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро-бензодиазепин дигидрохлоридподвергают взаимодействию аналогично примеру 1 Г при -5 С в метиленхлориде с тиофен-хлорангидридом карбоновой кислоты, причем реакционныйраствор перемешивают в течение 6 чопри температуре -5 С. Затем проводятразделение, как описано в примере1 Г, и полученное основное соединениепереводят в гидрохлорид. Выход 5,2 г,т.пл. гидрохлорида 276-283 С.П р и м е р 148, 7-Метокси-метил-бензоиламинометил-(3-тиенил)1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин(соединение примера 38).11,2 г 7-метокси-метил-аминометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин дигидрохлоридподвергают взаимодействию аналогично примеру 1 Г с бензоилхлоридом,Реакцию проводят в тетрагидрофуране при температуре -12 С, продолжительность 8 ч, Затем, как описанов примере 1 Г, проводят разделениеи полученное основное соединениепереводят в гидрохлорид, Выход7,8 г, т.пл. гидрохлорида 197-203 СП р и м е р 149, 8-Метил-метилв (3- гиенилацетил)-аминометилг 5-(3-тиени)-2,3-дигидро,4-бензодиазепин (соединение примера 69).7,6 г 8-метил-метил-аминометил-(3-тиенил) -1 Н,3-дигидро,4 бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру 1 Г в метиленхлориде с 3-тиенил-хлорангидридом уксусной кисло 2019ты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре -30 С. Затем, как описано в примере 1 Г, проводят разделение и полученное соединение переводят в гидрохлорид. Т. пл. гидрохлорида 206-210 С, выход 4,1 г.П р и м е р 150. Получение 1-метил-(фуран-карбонил)-аминометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиаэепин (соединение примера 1),А. 10,9 г 1-метил-аминометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин дигицрохлорид превращают аналогично примеру. 1 Г, реакционный раствор оставляют для реакции вместо 2 ч при комнатной температуре на 1 ч при температуре. кипения (температура кипения метиленхлорида 40 фС) и затем разделяют реакционный раствор, как описано в примере 1 Г. Получают 8,0 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С.Б. 10,9 г 1-метил-аминометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1 Г, в ка, честве. растворителя используют тетрагидрофуран и оставляют реакционный раствор для реакции 1/2 ч при температуре кипения (температура кипения тетрагидрофурана 66 С). Затем производят разделение,как описыва-; ется в примере 1 Г. Получают 8,2 г гидрохлорида основного соединения. Т,пл. 200-202,5 С. В. 10 9 г 1-метил-аьянометилФ405-(3-тиенил)-1 Н;2,3-дигидро,4-бензодиаэепин дигидрохлорид превращают,как описано в примере 1 Г, в качестве растворителя используют бензоли реакционный раствор оставляют дляреакции на 45 мин при температурекипения (температура кипения,бенэола80 С), Затем производят разделение,как описано в примере 1 Г, Получают6,5 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С,гГ, 10,9 г 1-метил-аминометил(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1 Г, однако в качестве растворителя используют диэтиловый эфир и реакционный раствор оставляют для реакции на 1 ч при температуре.кипения (температура кипения эфира 35 С). Затем производятразделение, как описано в примере 1 Г.Получают 7,5 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С.Новые 2-ациламинометил-гетероарилН,3-дигидро,4-бенэодиаэепиновые соединения и их фармакологически приемлемые соли отличаются отизвестных 1,4-бензодиазепиновых производных фармакологически своеобраз. -ным профилем действия и обладают, вособенности, явно выраженными обез-боливающими свойствами при незначительной токсичности.Благодаря их явно выраженным обезболивающим свойствам предлагаемыесоединения являются полезными анальгетиками.Обезболивающие свойства соединений демонстрируются в фармакологическом тесте на маленьких грызунах иобеэъянах. Так доказано, что соединения формулы 1 позволяют повыситьболевой порог млекопитающих живот- .ных, Это в частности, доказывается вдвух фармакологически стандартныхметодах испытаний тест на воздействие светового излучения на мьппь итест на боль при артрите на крысах,Определение минимальной токсичной дозы,Мужским особям мьппей весом 20-25 гзводят через рот внутрь максимальнуюдозу испытуемого вещества 300 мг/кг.В течение 3 ч тщательно наблюдаютсясимптомы токсичности у животных. Через 24 ч после приема лекарства дополнительно регистрируются все симптомы и смертные случаи, Побочныесимптомы также наблюдаются и регистрируются. Если наблюдается смертьили токсичный симптом, го следующиммьппам вводят все время уменьшающиеся дозы до тех пор, пока более небудет возникать никаких токсичныхсимптомов. Самая малая доза, которая вызывает токсичный симптом, отмечается как минимальная тюксичнаядоза. Тест на боль при артрите на крысах,Мужские особи крыс породы ОРА весом 160-180 г анестезировались введением 20 мг/кг живого веса .р. пентабарбиталом натрия. 0,1 мл суспензии МусоЬасгегдитп Бтерпае (81043)г 12в парафиновом масле (О,б мг МусоЬасгегзлпп, 0,1 мл масло) вводились внутрикожно в левую заднюю лапу. Через14 дней, когда особенно в правой задней лапе развивался явно выраженныйвторичный артрит, ислледовалось действие испытуемых веществ. За 30 миндо введения испытуемого веществапроизводилось контрольное измерениетаким образом, что трижды сгибаютголеностопный сустав правой заднейлапы и подсчитывают число издаваемых звуков,Крыс, которые не реагируют, отделяют. Через 3 ч после введенияорально испытуемых веществ процедуру сгибания повторяют. Животные, которые только один раз издают звукили вообще не издают ни звука, оцениваются как защищенные от боли. Надозу применяют от 9 до 20 крыс ивычисляют ЕД (953-ная доверительная5 ообласть) по методу Т.1 геМе 1 д иИ 1 сохоп (1949). ЕД обозначаетсядоза, которая обеспечивает защиту507 животных; которые подвергалисьлечению,Испытание на воздействие светового излучения на мьппь.Метод основывается на принципе действия, описанном Р Ашоцг и БшдйЬ(194). Однако вместо крыс применяют накормленные мужские и женские особи мьппей весом 1 б 25 г. За 30 мин до введения испытуемого вещества каждую мышь в отдельности помещают в цилиндрическую емкость так, чтобы, она не могла там поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост торчит наружу из цилиндра, будучи положен в узкой выемке, Определенная точка хвоста каждого животного (на расстоянии примерно 35 мм от корня хвоста) подвергается воздействию теплоты излучения лампы с известной интенсивностью и температурой излучения, которая находится непосредственно под хвостом. Время в секундах, которое требуется мыши, чтобы утащить хвост из светового потока, определяют дважды, один раэ за 30 мин и второй раз за 5 мин перед подкожным введением испытуемого вещества (10 мг/кг),Иьппи, время реагирования которых отклоняется более, чем на 252, исключается. Время реагирования снова замеряют через 15 и 30 мин после приема испытуемого вещества и40 45 Для лечения болей у людей и крупных млекопитающих пригодны, например, препараты с содержанием 0,25-50 мг, в частности 1-50 мг активного вещества в единичной дозе. Парентеральные препараты содержат, как правило, меньше активного вещества, чем препараты для орального применения.Соединения Формулы Т применяются в отдельности или в комбинации с фармацевтически применяемыми носителями и/или вспомогательными веществами в форме твердых или жидких форм. В качестве примеров твердых препаратов можно назвать препараты для орального применения типа таблеток, капсул, порошка, гранул или драже или так же суппозитории. Твердые препараты могут содержать обычные для Фармацевтики неорганические носители типа талька и/или органические 22расширение времени реагирования наболее, чем 753 от средней величины,полученной при определении до приемаиспытуемого вещества той же самой5 мышью, оценивается как обезболивающий эффект. В качестве ЕД (95 Е-наяподоверительная область) каждого испытуемого вещества через 30 мин послеего приема принимается та доза, коО торая увеличивает время реакции посравнению с временем до приема испытуемого вещества более чем на 757для 507 животных, Расчет производится по методу ЫТеМдеЫ и И 1 сохоп5 (1949),Соединения формулы 1 в описанныхфармакологических тестах при дозахв пределах 0,1-100 мг/кг оказываютобезболивающее действие.В табл 2 приведены результаты,полученные при приведенных методахиспытания (номера примеров, укаэанные для соединений формулы 1, относятся к номерам примеров, приведен 25 ным и табл.1).Соединения Формулы 1 могут исполь"зоваться в Фармацевтических формахприменения, которые содержат около0,1-100 мг активного вещества на еди"30 ничную дозуПрименяемая дозировка подбирается в соответствии с подлежащим лечению видом и индивидуальными требованиями. Однако в общем при испытаниях35 на животных обезболивающее действиеполучено при дозах 0,1-100 мг/кг.23 1245259 24носители типа, молочного сахара или . ли типа воды, масел или вазелина крахмала, наряду с фармацевтически и/или суспендирующие средства типа обычными вспомогательными вещества- полиоксиэтиленгликоля и ему подобми типа смазок, как например, стеа- ных. Также могут вводиться дополнират магния. Жидкие препараты типа 5 тельно и другие добавки, например растворов, суспензий или эмульсий консервирующие агенты, стабилизатомогут содержать обычные разбавите- ры и смачиватели. Таблица 1 Пример К Соль Т.пл., С 10 т211-215 243-246 1 234-236 З-Тиен. 11 СН Н 12 Сн Н Фен НС 1 4-СР - 3-Тиенфен. Н НС 1 Н Н 0 З-Тиен. иен. 8-ОСНз 2-Тиен. 7,8- 7,8-ОСН О 7-2731245259где Кния имеют указанныекислотами илипроизводными1 111кильная группа; где дующих групп 2 О г) аалоид ил едними атоначают мегде К К , К и Р Ь.значения, ацилируют реакционноспособныю кислот общей фурмульИзобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бе зодиазепина-ациламинометилНдигидро-бензодиазепиновых соед нений общей формулы 1 10где Х - кислороВ, - водород,или К - водородесли Х - сера;К и Р - одинаковые или различныен означают водород или низший алкиВ. - водород, низший алкил,низшая алкокси-, нитро-галоид триф д, или сера;если Х - кислород или низший алкил,торметил- или цианогрупК в ,водород или г Кз и В., связаны с с мами углерода и вместе тилендиоксигруппу; имеют указанные значеЧ - окси- или аминолитически отщепляющаяся группа,в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре между -30 С и температурой кипения растворителя при нормальном давлении и в случае необходимости рацематные смеси соединений формулы 1 разделяют на их оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде их солей кислотного присоединения. з указанных групп а,г Х - кислород или сера, причемР - водород, если Х - кислород,или КБ - водород, низший,алкил илигалоид если Х - сера;К низшии алкил,Р - водород;К - водород, низший алкил, низшая айкоксигруппа или галоид;Р, - водород илиКи К 5 связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу,а также их оптических изомеров и ихсолей кислотного присоединения, обладающих обезболивающей активностьюс хорошей терапевтической широтой инезначительной токсичностью.Цель изобретения - получение новьгс производных 1,4-бензодиазепино-,на с иным спектром биологическихсвойств, чем известные структурныеаналоги, достигается свойствамивновь полученных соединений.Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения предлагаемых соединений, а также неизвестных ранееисходных соединений.П р и м е р 1. 1-Метил-(фуран.3-карбонил)-аминометил/-5-(3-тиенил)- 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин.А, 42,6 г И, -(тиофен-карбонил)- Б -метил-Б -фенил-окси,3-диаминопропана в 126 мл хлорокиси фосфоракипятят с дефлегмацией 5 ч. Затемс с ООМ с 4 сЧ счЛ /,л ОО юЯ юч фя Ч м м ч ЧО Оае 1 т ффе рф 1 т ф,о сч счм мсф Ф 3 3но о о о м м л л о о о о о о о о м м м м л . Л л л о оч ч Ф О Оа а ч ч ч а 2 .4М фффо 6 мехФ 1 Рс Есс сс Яаас1 л 1 Р2 ц:Р .Ы С 1,ххи2 ко111111 Сф О мЪь сО еъ О со Оъ с,Ъ Ю а СЪ С 1 О О О.о 1 с ц асЪ О асЪ ОО ссЪ а - . сЧЧЪ1 сч сч ч ч ч.д61 1 хсс 1 1 Ю Х 1 а 1 3 СЪЮ Я Са 6 М а 1 Са хО ЧЭ сч р ра 1 аа Х сС а Ф Са Ц а аа Ео Яа а 3 ааа г ш э а о2 О1 счХ аъХсЧ аЪ е 1саЪХ Э1 сЧсЧс 0х а хс 17 аИ Й сЧ1 1О Р)Ф 1.Х. ВХ аа О О . О О О О О О О О О1й111 11 х а1 ОЭХ аб р са 1 ааС аЪ 1 С 3 О 1ф1 1 1 ЭХСа о ф,Са сХ Са СХ аа Я О Мй1сч М Ч сО Л сЧ М ч ф Л й ч Л сЧМ М сче 10фЛ,а 0ф /а сч саЪ Л 0 ОЪ сч М Л(ф Ю СЧв ль сф еф) ф о фее Р Чреакционный раствор прибавляют к смеси 250 г льда, 250 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл метиленхлорида, Иетиленхлоридную фазу отделяют, многократно промывают водой изатем промывают 30 -ным раствором едкого натра до тех пор, пока не удалятся все кислотные компоненты. После этого снова промывают водой донейтральной реакции (промывных вод), 1 Овысушивают.над сульфатом натрия,фильтруют и метиленхлорид отгоняютпри пониженном давлении, В виде остатка получают 31,5 г смеси обоихизомерных соединений 1-метил-хлор1метил-(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро 1,4- бензодиазепина и 1-метил-хлор 6-(3 -тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1,5-бензодиазоцина.Б. Полученную смесь растворяют в 20230 мл метанола и вместе с 21,6 гфталимида калия и 6 г иодида калиякипятят с дефлегмацией 12 ч, Затемпри пониженном давлении отгоняютметанол и остаток переносят в ме-2тиленхлорид, фильтруют и снова концентрируют. Остаток с толуолом и метиленхлоридом Фильтруют через 300 гокиси алюминия 1 степени активности, Получают 30,9 г 1-метил-фталимидометил-(3 -тиенил) - 1 Н,3-ди-гидробензодиазепина,1В. Полученное соединение вместес 8,7 г гидразингидрата в 300 млэтанола нагревают при дефлегмации З 54 ч. Раствор затем фильтруют и растворитель отгоняют под разрежением.Остаток переносят в разбавленную(20 -ную) соляную кислоту и сновафильтруют. Затем экстрагируют метиленхлоридом, после чего кислый водный раствор обрабатывают концентрированным раствором едкого натра дощелочной реакции. Выделившееся основание растворяют в метиленхлориде, 4и раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют раствоитель,остаток (13,4 г) растворяют в эфире.Выделившийся кристаллический дигид 1рохлорид 1-метил-аминометил-(3 -тиенил)1 Н,3-дигидро,4-бензо- .диазепина отфильтровывают при пониженном давлении и тщательно промывают этилацетатом и эфиром. Т.пл. 188 -207 С (с разложением), выход 16,9 г. Г. 10,9 г вьппеназванного дигидрохлорида суспендируют в 130 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывают 14,3 мл триэтиламина, Затем при охлаждении льдом медленно прибавляют к ней по каплям 4,5 г фуран- карбонилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционный раствор после прибавления перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, раствором аммиака (10 -ный), снова водой и раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. При пониженном давлении отгоняют растворитель, Оставшийся 1-метил- ,(фуран-карбонил)аминометил 1-5- (З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин растворяют в эфире этилацетате 1:1 и обрабатывают раствором газа хлористого водорода в эфире.Затем выделившийся в виде кристаллов гидрохлорид фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из ацетона, Т.пл. гидрохлорида 200 -202,5 С, выход 7,9 г.П р и м е р 2. 1-Метил- фуран-карбонил)-аминометил 1-5-(2 -фурил)- 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин.1А. 273 г 11 -Фуран-карбонил-И - метил-М -фенил-окси3-диаминоУпропана в 810 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией в течение 1,5 ч. После завершения реакции отгоняют основное количество РОС 1 (около 750 мл), остаток выливают на 500 г льда, прибавляют 500 мл метиленхлорида. Органическую Фазу отделяют и промывают водой несколько раз. Затем прибавлением концентрированного раствора едкого натра, продукт, циклизации вьщеляют в виде основания,После обычной обработки получают 249 г неочищенного продукта, который растворяют в 750 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Выделившийся кристаллический гидрохлорид продукта циклизации отфильтровывают под разрежением. Кристаллы растворяют в воде и прибавлением концентрированного раствора едкого натра снова получают основание, Основание растворяют в эфире, раствор промывают водой, высушивают. После отгонки растворителя получают 179,9 г маслянистого остатка, который состоит иэ смеси1-метил-хлорметил-(2 -фурил)-1 Н 2,3-дигидро,4-бензодиаэепина и1-метил-хлор-(2 -фурил)-1,2,3,4-.тетрагидро,5-бензодиаэоцина,Б, Без разделения или дальнейшейочистки 179,9 г вышеуказанной смесив 1200 мл метанола вместе с 130 гфталимида калия и 36 г йодида калиякипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем Оотгоняют метанол и остаток переносят в 500 мл метиленхлорида. Послеприбавления 50 г -глинозема смесьперемешивают 4 ч. Затем раствор отфильтровывают под разрежением от ос. - 5. татка и концентрируют, Получившийся в виде маслянистого неочищенногоФпродукта 1-метил-фталимидо-(2фурил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин (211,4 г) беэ дальнейшей очистки 20применяют на последующей стадии реакции,В. 38,5 г 1-метил-Фталимидо- /с(2 -фурил)-1 Н,3"дигидро,4-бензодиазепина вместе со 140 мл солянойкислоты (247-ной) кипятят при дефлегмации 7,5 ч. Реакционный растворФильтруют и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Кислую водную фазу обрабатывают концентрированным раствором едкого натрия додостижения щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную Фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под разрежением,Аминосоединение, оставшееся в виде остатка (18,5 г), растворяют в эфиреи обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Дигидрохлорид 1-метил-аминометил(2 -фурил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина выпадает в форме кристаллов оранжевого цвета, которые отфильтровывают, промывают горячим 45ацетоном, отфильтровывают под разрежением и высушивают. Т.пл. 210 С,выход 21,8 г.32,8 г. дигидрохлорида 1-метил-аминометил"5-(2 -фурил)-1 Н,350 дигидро,4-бензодиазепина суспендируют в 450 мл метиленхлорида и обрабатывают 46 мл триэтиламина. При охлаждении льдом прибавляют 14,4 г хлорангидрида фуран-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. После обычной обработки образующийся 1-метил- 1(фуран-карбонил)-ами; нометил 1-5-(2 -Фурил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин выделяют в форме гидрохлорида. Т,пл. 239-241 С(с разложением), выход 17 г,П р и м е р 31-Метил1(тиофен 2-карбонил)-аминометил 1-5-(2-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиаэепин.Л. 203 г М, -(тиофен-карбонил)И -метил-И -фенил-окси-диами 2 й Унопропана и 410 мл хлорокиси Фосфора кипятят при .дефлегмации 20 ч,Реакционную смесь обрабатывают так,как описано в примере 1 или 2, Неочищенный продукт циклизации раство"ряют в эфире, раствор фильТруют иобрабатывают раствором газообразного хлористого воДорода в эфире. Выделяют кристаллы гидрохлорида 1-ме 1тил-хлорметил-(2 -тиенил)-1 Н 2,3-дигидро,4-бенэодиазепина, которые перекристаллиэовывают из ацетон/изопропанола. Т.пл. 163-164,5 С,выход 98,3 г.В. 26,4 г вышеназванного гидрохлорида в 100 мл диметилформамиданагревают с 10,4 г азида натрия до,100 С и выдерживают 3 ч при этойтемпературе. Затем диметилформамидотгоняют при пониженном давлении,остаток переносят в 100 мл толуолаи промывают насыщенным раствором поваренной соли. После высушиваниянад сульфатом натрия и Фильтрациирастворитель отгоняют под разрежением, Получают 20,1 г 1-метил-азодиметил-(2-тиенил)-1 П,3-дигидро 1,4-бензодиазепина (ИК-спектр2120 см )В, 20,1 г азидометильного соединения растворяют в 100 мл метанола и после прибавления 4,4 мл триэтиламина и 1 О мл гидразингидрата в 300 мл метанола обрабатывают примерно 10 г никеля Ренея, прибавляемого порциями, Через 4 ч катализатор отделяют и реакционный раствор выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и раствор промывают насыщенным раствором поваренной со 1 ли, 1-метил-аминометил-(2 -тиенил)-1 Н,3 дигидро,4-бензодиазепин после обычной обработки переводят известным образом в дигидрохлорид, Т.пл. 175 ОС (с.разложением), выход 16,6 г.20 Г. 16,6 г указанного дигидрохлорида и 20,5 мл триэтиламина растворяют в 400 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с 7,3 мл хлорангидрида тиофен-карбоновой кислоты обычным путем, аналогично описанному в примере 1 Г или 2 Г, и послеобычной обработки получают образующийся 1-метил- (тиофен-карбонил)- 10аминометил )-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин в форме гидрохлорида.Т.пл. 173-197 С, выход 6 г,П р и м е р 4. 1-Метил- (фу 15ран-карбонил)-аминометил-.5-(2тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин,А. 20,3 г 2-(2 -аминобензоил)тиофена нагревают 6 ч до 60-70 Свместе с 10,2 г эпихлоргидрина и6 г уксусной кислоты. Эту реакционную смесь затем выливают в воду иэкстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую Фазу, промывают25до нейтральной реакции, высушивают,фильтруют и выпаривают. Получают25 г 2-12 - Ь-(3-хлор-оксипропил)амино 3-бензоил-тиофена в виде маслянистого неочищенного продукта.Последний без дальнейшей очистки нагревают на водяной бане 2,5 ч с 32 млмуравьиной кислоты и 16 мл 37%-ногораствора Формальдегида, Затем раствор выливают на лед и экстрагируютхлороформом. Органическую фазу про- З 5мывают до нейтральной реакции насыщенным раствором карбоната натрия.Затем хлороформенную фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Получа 140ют 24 г 2-12 в ,1(3-хлор-оксипропил)метиламино 1-бензоил 1-тиофена. Последний обрабатывают 3,5 г гидроокиси натрия и 6,8 мл воды в 50 мл диоксана и 50 мл изопропанола в тече 45ние 10 ч при комнатной температуре.После отгонки под разрежением органического растворителя маслянистый неочищенный продукт растворяют в метиленхлориде и раствор промывают водой50до нейтральной реакции, высушиваютнад сульфатом натрия и Фильтруют.Отгоняют метиленхлорид и получают12 г 2-2-М-(2,3-эпоксипрорил)-метиламино 1-бензоил-тиофена. Последний циклизуют действием 36 г аммиакав 1200 мл метанола путем 10-часового нагревания до 150 С в стальномавтоклаве, После отгонки растворителя получают 9 г 1-метил-окси-тиенил,2,3,4-тетрагидро,5-бензодиазоцина. Путем 2-часового кипячения с дефлегмацией с ЯОС 1 получают 10 г неочищенного гидрохлорида 1-метил- хлорметил-(2 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина..После перекристаллизации из ацетон/изопропанола получают 8 г гидрохлорида 1-метил-хлорметил-(2 - тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина с т.пл, 163-164 С.Б. Вьппеуказанное 2-хлорметильное соединение переводят в соответствующее 2-аминометильное соединение или в его дигидрохлорид (т.пл; 175 С при разложении) согласно методике, описанной в примере 3.В, Полученный дигидрохлорид 1-метил-аминометил-(2 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина обычным образом, аналогично примеру 2 Г, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуран-карбоновой кислоты, После обычной обработки получают гидрохлорид 1-метил- (фуран-карбонил)-аминометил,-5-(2-тиенил)-1 Н,3- дигидро,4-бензодиазепина. Т,пл, 221-225 С.П р и м е р 5, 8-Метокси-метил-бензоил-аминометил-(3-тиенил)- 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин,А. 16 г 8-метокси-метил-азидометил-(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина, полученного аналогично примеру ЗА - Б из И,-(тиофен-карбонил)-И -метил-И -(3-метоксифенил)-2-гидрокси,3-диаминопропана, растворяют в 200 мл метанола и при комнатной температуре подвергают взаимодействию 12 мл димеркаптопропана и 16 мл триэтиламина, Реакционный раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирный раствор фильтруют и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (10%-ная). Кислый водный раствор обрабатывают раствором едкого натра (20%-ный) до достижения щелочной реакции, Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 9,9 г неочищенного 8-меток си-метил-аминометил-(3 -тие 1245259нил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина. Неочищенный продукт можно применять для последующих превращений без дальнейшей очистки. Его можно переводить в дигидрохлорид обычным путем обработкой газообразным хлористым водородом, Т.пл. дигидрохлорида 1.90-211 С (с разложением).Б. 9 5 г 8-метокси-метил-ами у/нометил- (3 -тиенил) -1 Н, 3-дигидро,4-бензодиазепина и 3,2 г триэтиламина растворяют в 120 мп метиленхлорида. Затем к раствору при охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 4,9 г бензоилхлорида в 20 мп метиленхлорида. Реакционный раствор еще 2 ч перемешиваютпри комнатной температуре и промывают водой, затем раствором аммиака (102-ный) и снова водой. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и отгоняют под разрежением растворитель. Получают в виде остатка 9 г неочищенного 8-метокоси-метил-бенэоиламинометил(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро-.1,4-бензодиаэепина. Неочищенный продукт растворяют в смеси эфира и этилацетата (1.1), Прибавлением к этому раствору хлористого вопооода-газа в эфире высаждают гидрохлорид. Последний отфильтровывают при пониженном давлении и перемешивают с горячим ацетоном,Выход 7,3 г гидрохлорида, т.пл.233-234 С.П р и м е р 6. 1-Метил- Я 4-три-.фторметилбензоил)-аминометил)-5-(3 - тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бенэодиазепин,А. 1 О г 1-метил-аэидометил- (3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро-бензодиазепина, полученного из М.,-(тиофен-карбонил)-11 -метил-Х -Фенилй окси,3-диаминопропана аналогично примеру ЗА-Б, растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре реакционной смесио0-3 С подвергают взаимодействию с 20 г дигидрата хлористого олова (11). Реакционную смесь перемешивают30 мин при охлаждении льдам и затем 1 ч при комнатной температуре. Затем через каждые 2 ч прибавляют еще по 1 О г каждый раз дигидрата хлористого олова. Через 7 ч реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную фазу затем промывают раствором едкого натра(203-ный), высушивают над сульфатом натрия и Фильтруют. Затем отгоняют под разрежением растворитель. В виде остатка получают 6,5 г неочищенного 1-метил-аминометил-(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бенэодиазе" пина.Б, 6 г 1-метил-аминометил" (3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина растворяют в 50 мл трлуола. Затем прибавляют 4,4 г триф. - торметилбензойной кислоты и через 30 мин 7 г триэтиламина, К этому реакционному раствору при перемешивании прибавляют по каплям раствор 1,6 г хлорокиси фосфора в 20 мл толуола, при этом происходит резкое повышение температуры на 40-50 С. Реакционную смесь нагревают еще 1 ч до 80 С и затем выливают в 500 мл воды Прибавлением концентрированного раствора едкого натра устанавливают рН 10. Отделяют органическую Фазу и водную щелочную Фазу еще раэ . экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы обрабатывают обычным путем, промывая их водой, высушивая над сульфатом натрия,30 Фильтруя и выпаривая. Иэ полученного в виде остатка неочищенного 1-метил- Ц 4 -трифторметил-бензоил) -1аминометил,1-5-(3 -тиенил)-1 Н,3- дигидро,4-бензодиазепина получают обычным путем гидрохлорид и перекристаллизовывают его из этилацетата. Выход 7,5 г, т.пл, гидрохлорида 185-188 С. 40 45 50 55 5 10 15 20 25 П р и м е р 7.1-Метил-,1.(4-цианобензоил) -аминометил,1-5-(3 -тиенил)- 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин,15,4 г 4-цианобензойной кислоты растворяют в 300 мл метиленхлорида, раствор охлаждают до 0-5 С и обрабатывают 14,6 мл триэтиламина. Затем в течение 5-10 мин прибавляют по каплям 10 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и реакционнуюсмесь перемешивают еще 30 мин при 0-5 С Затем 28,5 г 1-метил-аминометил-(3-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бенэодиазепина (получение см. пример 1 А-В), растворенного в 200 мл метиленклорида, прибавляют по каплям таким образом, чтобы температура реакционноисмеси удерживалась винтервале 0-5 ОС. Затем реакционныйраствор перемешивают еще 4 ч при ком 245259 12натной температуре. После чего реакционную смесь обрабатывают обычнымпутем. Получают 37,6 неочищенногосоединения. Последний известным путем переводят в гидрохлорид, Т.пл.234-239 С, выход 31 г,П р и м е р 8. 8-метокси-метил 2- 1(4 -цианобензоил)-аминометил 1-5(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензо- одиазепин,12,7 г 2-хлор-метилниридинийиодида суспендируют в 350 мл метиленхлорида при перемешивании при комнат,.ной.температуре и обрабатывают 14 млтриэтиламина и 9,5 г 4-цианбензойной кислоты. Через 15 мин прибавляютпо каплям в течение 15 мин раствор14 1 г 8-метокси-метил-аминомеФ1:тил-(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4- 1 Обензодиазепина (получение см.пример 5 А) в 50 мл метиленхлорида. Ещечерез 30 мин прибавляют 300 мл водыи смесь обрабатывают незначительнымколичеством водного аммиака (207-ный) 5до достижения слабощелочной реакции,После обычной обработки получают ввиде остатка 23,2 г неочищенного продукта. Этот остаток последовательнохроматографируют с эфиром, метиленхлоридом и этанолом на 150 г силикагеля, Полученное основание обычнымпутем переводят в гидрохлорид, который после перемешивания с горячимоацетоном имеет т.пл, 256-259 С, выход 17,3 г.П р и м е р 9, 8-Метокси-метил- Яфуран-карбонил)-аминометил 1-5-(3 -тиенил)-1 Н3-дигидро4-бензоУ У40 диазепин,7,5 г 8-метокси-метил-аминометил-(3 -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина (получение см. пример 5 А) растворяют в 50 мл метиленхлорида и обрабатывают в атмосфере азота в качестве инертного газа 10 мл 2,5.М раствора триметилалюминия в д-гексане. Реакционный раствор перемешивают 15 мин при комнат 50 ной температуре. Затем прибавляют по каплям раствор 3,5 г этилового эфира фуран-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор нагревают 50 ч при 35-40 С.55 Затем реакционную смесь разлагают при охлаждении льдом осторожным прибавлением раствора хлористого аммония и хлористого натрия в воде. После обычной обработки получают 7,3 ггидрохлорида 8-метоксиметил В1(фуран-карбонил)-аминометил 1-5-(З -тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина, Т.пл. 237-238,5 С.П р и м е р 10 1-Метил(тиофен 3-карбонил)-аминометил 1-5-(3 -пиридил)-Н,3-дигидро,4-бензодиазепинА. К нагретой до 60 С смеси123,5 г метилового эфира И-метилантраниловой кислоты и 42,6 г уксуснойкислоты при перемешивании прибавляют по каплям 107 мл эпихлоргидрина,Смесь перемешивают еще 16 ч при60 С, затем прибавляют дополнительно 17 мл эпихлоргидрина и еще 4 чперемешивают при 60 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед/воду и экстрагируют метиленхлоридом,Метиленхлоридную фазу промывают насыщенным, раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, В виде остатка получают 218 гнеочищенного метилового эфира И-метил-(3-хлор-оксипропил)-антраниловой кислоты.Б, 218 г полученного сложного.эфира прибавляют к 1,5 л сухого эфира и при охлаждении льдом обрабатывают 51 г измельченной гидроокисикалия. Смесь перемешивают 24 ч прикомнатной температуре. Затем раствордекантируют, фильтруют и.выпаривают, Неочищенный 3-хлор-метил-метил,2-дигидро-ЗНН,4-бензодиазепин-0 Н, оставшийся в остатке,кристаллизуют иэ эфира и кристаллывысушивают при 50 С под разрежением.Выход 54,8 г.В. 31,4 мл 3-бромпиридина растворяют в 300 мл абсолютного эфира вусловиях, исключающих присутствиевлаги, и раствор охлаждают до -50 С.В атмосфере азота медленно по каплямприбавляют 200 мл 1,6 М раствораи-бутиллития в гексане и реакционную смесь затем перемешивают 40 минопри -50 С. Полученный таким образом.раствор 3-пиридина лития при темпе,оратуре около -60 С прибавляют по каплям к раствору 54,2 г соединения,полученного в.п.Б, в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана и затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при-60 С, Затем при этой температуремедленно прибавляют по каплям раствор 20 мл воды в 150 мл тетрагидроФурана. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры изатем ее разбавляют примерно 200 млтолуола. Отделяют органический слой,промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают,Остается в виде остатка 87 г неочищенного продукта, который очищаютпутем хроматографирования на 850 гсиликагеля, элюент-циклогексан /этил.ацетат 3:7. Получают в виде масла39,0 г 2-2-1 И-(3-хлор-оксипропил)метиламино 3-бензоил-пиридина,Г, 39 г полученного соединениярастворяют в 314 мл диметилформамида и обрабатывают 32 г фталимида калия и 4,9 мл пиридина. Реакционнуюсмесь перемешивают 2 ч при 120 С вусловиях, исключающих присутствиевлаги, Затем диметилформамид отгоняют и остаток переносят в воду и метиленхлорид, Отделяют органическуюфазу, промывают водой, высушиваютнад сульфатом натрия, фильтруют ивыпаривают. В виде остатка получают51,0 г 2-12-И-(3-фталимидо-оксипропил)-метиламино 1 бензоил -пиридина,Д. 51,0 г полученного соединения 35 Фталимида в 612 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с дефлегмацией 16 ч, при этом время от времени в реакционную емкость пропускают хлористый водород. Затем отго няют большую часть соляной кислоты, остаток переносят в воду, при охлаждении льдом действием разбавленного раствора едкого натра устанавливают щелочную реакцию и экстрагируют ме тиленхлоридом, Органический слой отделяют, промывают насьпценным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпа- ривают,. Получают 29,8 г неочищенно" 50 го 2-12-1.И-(3-амино-оксипропил) метиламино 1 бенэоил-пиридина.Е, 29,8 г полученного амина нагревают в 259 мл толуола 8 ч до 90 С в атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 27,4 г 1-метил-окси(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро,5.бензодиазоцина,Ж, 25,8 г полученного соединения3-оксибензодиазоцина растворяют в161 мл метиленхлорида и прибавляют190 мл четыреххлористого углерода и26,6 г трифенилфосфина, Реакционнуюсмесь перемешивают 3 ч при кипячении с дефлегмацией, причем через 1 чприбавляют 6,4 г и через 1,5 ч еще1 г трифенилфосфина. Затем отгоняютрастворитель и остаток очищают хроматографированием на силикагеле,элюант - толуол, затем циклогексан/этилацетат 4:6. Получают 40 г неочищенного продукта, который переносят в500 мл эфира. При этом в виде белогоосадка выделяется окись трифенилфосфина. Этот осадок отфильтровывают при пониженном давлениии раствор концентрируют. Получают 23,3 гсмеси 1-метил-хлорметил-(2-пиридил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина и 1-метил-хлор-(2-пиридил)1,2,3,4-тетрагидро,5-бензодиазоцина,3. Без разделенйя или дальнейшей очистки 25 г указанной смеси в 205 мл метанола вместе с 18 г Фталимида калия и 1,43 г иодида калия кипятят при дефлегмации с перемешиванием в течение 6 ч, причем через 2 ч прибавляют 5 г и через 5 ч еще 2 г фталимида калия, Затем метанол отгоняют, остаток переносят в воду/метиленхлорид, органическую фазу отделяют, про мывают водой, высушивают над сульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают. Получают 27,5 г 1-метил-фталимидо-, 5-(2-пиридил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина. И 27,5 г укаэанного соединения в 325 мл этанола нагревают при дефлегмации и перемешивании 2 ч вместе с 7,3 мл гидразингидрата и 35 мл концентрированной соляной кислоты, Этанол отгоняют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и от раствора .под разрежением отфильтровывают образующийся осадок и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Затем при охлаждении льдом водную Фазу обрабатывают действием разбавленного раствора едкого натра до установления щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом.Метиленхлоридную фазу промывают насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Получают 12,8 г 1-метил-аминометил-(2-пиридил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина.К. 4,2 г полученного амина растворяют в 120 мл метиленхлорида и 2,7 мл триэтиламина. При охлаждении льдом и перемешивании к этому раствору медленно прибавляют: по каплям раствор 2,5 г хлорангидрида тиофен-карбоновой кислоты.в 5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь обрабатывают водой, отделяют метиленхлоридную фазу, промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают, Получают 6,4 г неочищенного продукта, который очищают хроматографированием на 80 г окиси алюминия (степень активности 11/111)элюанттолуол/метиленхлорид. Получают 5,2 г 1-метил-,1(тиофен-З-карбонил)-аминометил -5-(2.-пиридил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепина, 5,2 г этого .основания растворяют в ацетоне и раствор обрабатывают раствором 1,8 г фумаровой кислоты в этаноле. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ацетоне. Дифумарат соединения медленно выделяется в форме кристаллов. Кристаллы в течение 2 дней сушат при 60 С под разрежением. Выход 3,5 г, т.пл.175-177Способами, описанными в примерах 1-10, могут. быть также получены ацилированием соответствующих 2-аминометил-гетероацилН,3-дигидро,4-бензодиазепиновых соединений 2- ациламинометил-гетероарилН,3- дигидро,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы 1, приведенные в табл,1 (приняты сокращения.:, фен. - фенил; фур. - Фурил; тиен, - тиенил; пиррол. - пирролил; пирид - пири,дил; НС 1 - гидрохлорид; осн, - свободное основание; и-тос. - п-толуолсульфонат; фум,-фумарат;(7) разложение; (Б) - спекание; ам. аморф; Ма - малеинат. П р и м е р 143. 7-Метокси-метил-,(4-оксибензоил)-аминометил-(З-тиенил)-.1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин, 50 55 П р и м е р 145. 7-фтор-метил- (4-цианабензоил)-аминометил 1-5-. (З-тиенил)-1 Н,Д-дигидро,4-бензо-, диазепин.9,3 г 7-фтор-метил- (4-цианобенэоил)-аминометил -5-(3-тиенил)- 1 Н,Д-дигидро,4-бензодиазепин гидрохлорида вводят при охлаждении льдом в смесь из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мп воды и 100 мл метанола, причем сразу же освобожда" ется основание. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлорицом и посПроизводят омыление 5,2 г 7-метокси-метил- (4-ацетоксибензил)-аминометил -5-(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро 1,4-бензодиазепина смесью из 50 мл 5 40%-ного натронного щелока, 50 млводы и 100 мл метанола в течение15 мин при комнатной температуре.После окончания реакции экстрагируютреакционную смесь метиленхлоридом.10 После выпаривания метиленхлориднойфазы получают сырое основание, в виде маслянистого остатка. Его впитывают в 25 мл изопропанола и переводят насьпценным раствором эфирного 5 хлористого водорода в его гидрохлорид. Образовавшуюся соль отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г 7-метокси-метил- (4-оксибензоил)-аминометил-(З-тиенил)-1 Н,3-дигид ро,4-бензодиазепина х 1,1 НС 1 хх 0,1 Н О с т.пл. 193-197 С.П р и м е р 144, 7-Хлор-метил 2-(4-аминобензоил)-аминометил 1-5(З-тиенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин,Омыляют 6,3 .г 7-хлор-метилГ(4-ацетамидобензоил)-аминометил. (3-тиенил)-1-2,3-дигидро,4-бензодиазепина х 1,05 НС 1 х 0,25 Н О в 30 смеси из 50 мл 40%-ного натронногощелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 1 часа при 65 С. Послеохлаждения экстрагируют реакционнуюсмесь метиленхлоридом и выпариваютйетиленхлоридную Фазу. Полученныймаслянистый остаток основания вводят в 30 мл этанола и переводятэфирным раствором хлористого водорода в гидрохлорид. Полученную соль 40 отфильтровывают и сушат. Получают5,5 г 7-хлор-метил- 1(4-аминобензоил)-аминометил-(3-тиенил)-1 Н 2, З-дигидро,4-бензодиаз епинах 1,85 НС 1 х 0,5 Н О с т.пл. 112 - 45 116 С.71