Способ получения пенициллинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ОАТЕИТУ Союз Советских Социалистических Республик."1. Кл. С 074 99,1 Заявлено 26511.1968 ( 1260751/23-4) Приоритет 28 Х 11,1967, М 656669, США Кюзитет по дела з:сретакий и открытийпри Совете МинистровСССР Опубликовано 23.1.1973, Бюллетень М 8 Дата опубликования описания 22 Х.197 У.1 1 547.789.07(088.8) Иност ерн, Дональд 10 и Питер Баиранцы джин Кларк ром Рассел Штаты Амер ая фирма одактс Кор 1 та гы Амер, Норман Говард Гран ИностранАмерикан Хоум Пр(Сосднненныс 11 явитель орейшннн) 2 Изобретение относится к области получения новых производных пенициллина, обладающих широким спектром бактерицидной активности, не уступающей активности известных пенициллинов, т, е. соединений, которые могут 5 найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения К-ацилпроизводных пенициллина путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим 10 ацилирующим агентом, таким как кислота илиее ангидрид.Предложен способ получения пенициллинов оощей формулы циллановую кислотуводное или ее сольвию с аминокислото ли ее снлильное прои двергают взаимодейс общей формулы А 1 чН 2СООН СН 2)СН 11 Н 2СОЫНгде К и Рз имеют один значения: водород, низ сил, содержащие от одн углерода, арил, арилоксп=1 - 2, основанный Способ заключается в ные кокковые или разлиший алкил или алого до шести атигруппа;а известной реактом, что 6-аминоп ов и иАгторыизобр тенпяГарви Юджин ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНО где Кь Кз, ц имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как ангидрид, соответствующийХ-карбоксиаминокарбоновой кислоты, или ан 5 гидрид, или смешанный ангидрид аминокислоты А, в которой аминогруппа защищена трифенилметнлом или группой ЯзОСО - , где Язваллил, незамещенный или замещенный бензилили фенил, или галоидангндрид этой кислоты,О В случае использования ангидрида И-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс желательно проводить при рН 6 в присутствии основного конденсирующего средства в средеводного растворителя,Прн использовании снлильных производных6-амннопенициллановой кислоты процесс предпочтительно вести в среде растворителя, тако3 го как тетрагидрофуран, диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина. В этом случае надо избегать присутствия воды или спиртов. Процесс ведут также и в токе азота, Продукты выделяют известным 5 способом в свооодном виде или в виде соли. При необходимости имеющиеся защитные группы удаляют общеизвестными приемами, например гидролизом или алкоголизом удаляют силильную группу, гидрогенолизом удаля ют трифенилметильную группу или группу Кз - ОСО - , где Кз - имеет вышеуказанные значения.В качестве силильной группы используют группу, имеющую формулу 15,ргде Кз, Кз, К; имеют одинаковые или различ ные значения в низш алкил, циклоалкил, арил-низший алкил,Используемый в качестве ацилирующего агента ангидрид М-карбоксиаминокарбоновой кислоты имеет общую формулу 25М 11 - С 0где Кь Кз, п имеют вышеуказанные значения, может быть получен путем взаимодействия аминокислоты А с фосгеном. Аминокисло та может быть получена нагреванием соответствующего производного тетралона или индандиона с карбонатом аммония и цианидом щелочного металла, с последующей обработкой гидантоина гидроокисью щелочного или ще лочноземельного металла.П р и м е р 1. 6- (Индан-амино,2-карбоксамидо) -пенициллановая кислота.А. Приготовление 2-инданона. 325 мл муравьиной кислоты, 43 мл воды и 70 мл 30 о/о-ной 45 перекиси водорода смешивают и нагревают до 35 С в течение 15 мин. За 2 час добавляют 58,1 г свежеперегнанного индена, поддерживая температуру 34 - 36 С с помощью охлаждающей водяной бани. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 час при той же температуре, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.Для удаления активных кислородных соединений добавляют 10,6 г шестиводного суль фата железа в 53 мл воды, а затем раствор сконцентрируют в вакууме до 170 мл. К остатку добавляют раствор 140 мл концентрированной серной кислоты в 860 мл воды и отгоняют 200 мл дистиллата, который экстрагируют 60 тремя порциями по 100 мл хлористого метилена. Экстракты объединяют, промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до получения масла, которое кристаллизуется; т. пл. 57 - 59 С; выход 67% 65 4Б. Приготовление 2-инданонгидантоина.22,5 г 2-инданона (0,17 моль), 48,5 г одноводного карбоната аммония (0,425 моль) и 16,3 г цианата калия (0,25 моль) смешивают в 210 мл формамида и нагревают в бомбе, рассчитанной на давление, при температуре 100 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 600 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2 при тщательном вентилировании. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат; т. пл. 255 - 257 С; выход 46,5 г. Продукт очищают при растворении в 5 о/о-ном водном растворе едкого натра, экстрагируют эфиром и подкисляют; т, пл, 260 - 262 С.В. Приготовление 2-аминоиндан-карбоновой кислоты. 55,75 г (0,273 моль) 2-инданонгидантоина, 215 г (0,685 моль) восьмиводной гидроокиси бария в 300 мл воды нагревают в бомбе при температуре 200 С в течение 20 час. Давление достигает 17,5 кг/смз, Смесь, полученную при гидролизе, подкисляют концентированной соляной кислотой до рН 2, нагревают до кипения, обрабатывают Дарко-Си фильтруют. К фильтрату добавляют при перемешивании 38 мл концентрированной серной кислоты, а суспензию нагревают и фильтруют. Осадок сернокислого бария промывают горячей водой и объединенные фильтраты упаривают досуха, Остаток растворяют в 100 мл воды, доводят рН до 4,5 водным раствором едкого патра и охлаждают, сушат, Дополнительное количество продукта получают при концентрировании маточного раствора. Выход основного продукта 12,2 г; т. пл, 309 в 3 С, дополнительно 3,8 г; т. пл. 291 - 293 С. Г. Приготовление 2-аминоиндан-карбоновой кислоты. 11,9 г (0,068 моль) 2-аминоиндан-карбоновой кислоты смешивают с 250 мл безводного диоксана, и в смесь подают фосген до температуры 90 С. Температуру на этом уровне поддерживают в течение 2 час, барботируя через раствор фосген. После прекращения чодачи фосгена реакционную смесь продувают безводным азотом при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с гексаном и фильтруют, Выход 12,0 г (89%); т. пл, 123 в 1 С. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном. Выход 8 г (59 о/о); т. пл. 156 - 157 С,Д. Получение б-индан-амино-карбоксиамадопениииллановой кислоты, 5 г ангидрида К-карбоксииндан-амино-карбоновой кислоты добавляют при перемешивании к раствору, содержащему 5,6 г 6-АПК в 100 мл воды и доводят рН до 6,0 триэтиламином, Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, рН 5, отделяют нерастворимый продукт. После сушки в вакууме при комнатной температуре продукт весит 6,6 г.Вычислено для СзНмХз 08 2 НзО, о/о. С 52,5; Н 6,1; М 1 0,2.Найдено, /о. С 52,6; Н 6,0; И 10,1.К 2 чи различ алкил или омов угле 6-аминоилильное взаимормулы А П р и м е р 2. В соответствии с процедурой примера 1 готовят 2-инданоны или 1,2,3,4-тетрагидронафтаноны и соответствующие гидантоины, карбоновые кислоты и конечные ангидМ-Кар боксиаминоангидрид 2-Амино,2,3,4 - тетрагидро-метокси-нафтойной кислоты2-Амино,2,3,4 - тетрагидро- этокси-нафтойной кислоты2-Лмино,2,3,4 - тетрагидро - 3,6 -диметилнаф 1 ойной кислоты.2-Амино- фенил- индан-карбоновой кислоты2-Амино-фенокси- индан-карбоновой кислоты2-Лмино-бутил- индан - карбоновой кислоты П р и м е р 3. 6-(Инден-амино-карбоксаамидо) -пенициллановой кислоты,Карбобензоксихлорид (8,5 г) и 1 н. гидро- окись натрия добавляют по каплям одновременно к перемешанному раствору индан-карбоновой кислоты в 1 н. гидроокиси натрия (50 смз) при 0 С. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при 0 С, а затем ему дают возможность достичь комнатной температуры в течение дополнительных 30 яин. Водный раствор промывают простым эфиром (2 Х 100 см) и добавляют к 5 н. соляной кислоте (10 см). Отделенное вещество собирают, промывают водой и сушат в вакууме. К охлажденному льдом раствору сухого карбобензоксиамино производного (15,6 г) и триэтиламина (8,3 см) в безводном диоксане (400 слР) добавляют этилхлорформат (4,8 см). Смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин. Полученную смесь обрабатывают охлажденным льдом раствором 6-аминопенициллановой кислоты (13 г) в 3 -ном растворе бикарбоната натрия (400 см). Смесь выдерживают при 0 С на протяжении добавления и дают ей возможность достичь комнатной температуры в течение 1 часа. Водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой, и промежуточную пенициллановую кислоту экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат, упаривают, а остаток растворяют в воде (150 см) при добавлении достаточного количества гидроокиси натрия. Данный раствор добавляют к водной суспензии (125 см), 30 палладия на карбонате бария (25 г) и встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении в течение 1 час. Суспензию фильтруют и доводят до рН 5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт (3,5 г).П р и м е р 4, 6-(Индан-аминокарбоксамидо)-пенициллановая кислота.+4,3 г (0,02 моль) б-аминопенициллановой кислоты смешивают с 14,5 г (0,1 моль) И-тририды -карбоксиаминокислот и последние, какпоказано ниже, подвергают взаимодействию с6-ЛПК до образования соответствующих пенициллиновых продуктов, показанных ниже. Полученный продукт пенпциллановой кислоты6- (2-Лмино,2,3,4 - тетрагидро-метоксинафтамидо) -пенициллановая кислотаб- (2-Амина,2,3,4 - тетрагидро - 7-этоксннафтамидо) -пенициллановая кислота6- (2-Лмино,2,3,4 - тетрагидро,6 - диметил 2-нафтамидо) -пеннцнллановая кислота6-(Индан-амино- фенил- карбоксамидо)-пенициллановая кислота6-(Индан-амино-фенокси- карбамидо)пенициллановая кислота6-(Индан- амино- бутил- карбоксамидо)-пенициллановая кислота метилсилилдиэтиламина и нагревают при перемешивании, через реакционную смесь пропускают медленно поток сухого азота. При 60 - 70 С происходит быстрое растворение 6-аминопенициллановой кислоты, а при 80 С жидкость начинает отгоняться. Через 20 лин температура постепенно поднимается до 150 С и поддерживается на данном уровне в течение 5 лия для завершения реакции. Общее время реакции составляет 45 мин, Реакционной смеси дают охладиться до 80 С, после чего все летучие компоненты отгоняют, окончательно в вакууме, оставляя маслянистый остаток. Данный остаток растворяют в метиленхлориде (50 слР) содержащем Х,М-диметиланилин (3 г) и обрабатывают 2-аминоиндан-карбоновой кислотой МСЛ (4,5 г). Реакционную смесь подвергают перемешиванию в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают ледяной водой (1 О слР). Водную часть собирают и доводят до рН 5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт. Предмет изобретения 1. Способ получения пенициллинов общейформулы где Я 1 и К. имеют одинаковые и ные значения - водород, низший алкоксил, содержащие до шести ат рода, арил, арилоксигруппа,г=1 - 2, отличаюцийся тем, чт пенициллановую кислоту или ее производное, или ее соль подвергаю действию с аминокислотой общей форректор Е. Миронов Редактор Герасимов 1 ка 1.,1,8 Р 1 ат. Ы 1193 Тпракк 3 Подписное ,1111 ПП 11 1 омптета по дедаиаобретений и открытий прн Совете Министров СССР Москва, )К, Раушская наб., д. 4,5 ппография, пр. Сапунова,ге Кь Ка, а имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как ангидрид соответствующей Х-карбоксиаминокарбоновой кислоты, или ан гндрид пли смешанный ангидрид вышеуказанной аминокислоты Л, в которой аминогруппа защищена трифенилметилом или группой КаОСО - , где Кз - аллил, незамещенный или замещенный бензил или фенил, или галоидан гидрид этой кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае использования ангидрида М-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс ведут при рН б.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс с силильным производным 6-аминопснициллановой кислоты ведут в среде растворителя, например диметилформамида, тетрап 1 дрофурана.-11, Способ по п. 1, от,гичающийся тем, что процесс ведут при температуре окружающей среды.