367604

Ссоа Советсних Социалистических РеспубликЗависимый от патента 3 Ч Заявлено 10.11.1971 (Лв 1619886/23-4) Кз С 071 57/1 1 риоритет 6,П.1970,386/70, Велико Комитет по делам изобретений и отнрытийо 23.1.1976 оллетснпри Совете Министров СССР97 та опубл вания описан Авторизобретения Иностранец Митчел Дьюке(Великобрттания) Иностранная фирма Империал Кемикал КомпаниЗаявнтел ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СОМЧ-ТРИАЗОЛО 1,5-а-П ИРИМИДИНАждь 11 алкил которой 11 хеда группа, к, ма углероК- - ал пентил и, рода;Ка - во- 4 ато атом а м и чгдород или алкил Хиод илиодержироа в5 ГТ ОКСОмежду- оксогруппа, а другой Х и метил, и когда Х - оксогрупг двошую связь между ато и 7 положении, а когда Т группу, ядро содержит двойатомами углерода в 5 и 6 потом, что соединени закспоча1 л) 20 где К 1ной илми фококсигалоп1 - 4 а аминогруппа с одгруппами, имеющиК 4 - алкил или алглерода, фенил или лкиламиногруппа с ли диалкиламино - аминогруппа илт и двумя ацильыми рмулу К - СО, где л с 1 - 4 атомами у дофснил, или К - томами углерода где Ки К н о 11 о 1) н формулу К мстил, где подвергают г указанные выше з ставл 51 ет радикал, их другое 1 Э и Е - водор т ранее указанное зн анию до тсмпературь ачснияеющий од или ачение, в преимею Г пред- О, иИзобрстсштс относится к способу получения производных си,ь 1-Три азоло,5-а -пири мидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, причем некоторые из полученных соединений по свойствам превосходят известные, аналогичные по актив- НОСТИ, СОЕДИНСНИ 51,Известен способ получения производных сил 1-три азоло,5-а -пир имидина путем термической перегруппировки соответствующих алкоксипроизводных.Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных силлтриазоло,5-а 1-пнримидина, имеющих формулу 1 лерода; один из Ъ - водор О па, дро с хахи уггс представл НУ 10 СВ 51 ЗЬ ложении,5 Способ формулы45 50 55 60 65 3делах от 150 до 300 С, предпочтительно 200 -280 С, с последующим выделением конечныхпродуктов известными приемами. При этом если в формуле исходного продукта 0 представляет группу, имеющую формулу К- - О, то получается соединение формулы 1, где Х - оксогруппа, а когда Е представляет группу, имеющую формулу К- - О, получается, соединение формулы 1, где У представляет оксогруппу.Исходные триазолпиримидины формулы П можно получать из соответствующих соединений, в формуле которых 1 Э и Е - атомы хлора, при реакции с алкоголятами,Хлорзамещенное соединение можно получить при реакции производного оксотриазолпиридимидина, имеющего формулу 1, но где К- - водород, с хлорокисью фосфора. Соединения формулы 11, где К 1 замещенная аминогруппа, получают из соответствующего аминопроизводного при алкилировании или ацетилировании обычным способом. П р и м е р 1. 2-Амино-метокси-метилсилл(-триазоло-1,5-а) -пиримидин (250 мг) нагревают при 2 ЬО" С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на двух слоях кизельгура СГо 4 размерами 40 смК 20 см( мм и элюируют смесью этанола (25/о ) и бензол а (75 7 о ) . Ярко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу вблизи Ку 0,7 собирают, и из окиси кремния выделяют при экстрагированин метанолом 2- амино,6-диметил-оксо,5 - дигидро - симмтриазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 230 - 232 С,2 Амино-метокси-метил - симм - триазоло- (1,5-а) -пиримидин получают следующим способом.2-Амино-хлор-метил-сим и-три азоло- (1,5- а)-пиримидин (1,83 г) и металлический натрий (0,25 г) растворяют в метаноле (50 л(л) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Полученную суспензию подкислиот ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кипятят в хлороформе, охлаждают и фильтруют, Затем хлороформенный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мг) и водой (10 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 2-амино-метокси-метил- симл(-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т, пл.253 - 255 С,2-Амино-хлор-метил-симм-триазоло-(1,5- а) -пиримидин получают следующим способом.2-Амино-метил-оксо - 4,5- дигидро - си ямтриазоло-(1,5-а) -пиримидин (20 г) и хлор- окись фосфора (80 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 час. Затем в вакууме испаряют избыток хлорокиси фосфора и оставшуюся смолу смешивают с ледяной во 15 20 25 30 35 40 дой (250 мл). Полученную суспензию фильтруют и твердый остаток промывают водой.Дополнительное количество того же твердого вещества получают из фильтрата при разоавлении его до 400 мл и подщелачивании раствором гидроокиси натрия. 1 вердое вещество сооирают, промывают водой и кристаллизуют из диметилформамида. 11 олучают 2- амино-хлор-о-метил-симл(-триазоло - (1,5-а) пиримиднн с т. пл, 236 - 238 С. П р и м е р 2, 5-Аллилокси-амино-б-метилсимм-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) нагревают в течение 30 мин при температуре 210 С. Затем реакционную смесь охлаждают я хроматографируют на четырех слоях кизельгура Сто размером 40 сл(20 слю)( 1 млю, элюируют смесью этанола (25 " ) и бензола (75 о ) у 1 рко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу около К, 0,7 сооирают и из окиси кремния экстрагируют метанолом, выделяют 4-аллил- амина-б-метил-оксо,5-дигидро - симл - триазоло(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 203 - 211 С.5-Аллилокси-амино-метил-симм-трназоло- (1,5-а)-ниримидин получают следующим способом.2-Амино-хлор-б-метил-си ям-три азоло- (1,5- а)-пиримидин (/,8 г) и гидрид натрия (2, г, 50 -ная дисперсия в масле) растворяют в аллиловом спирте (100 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение б час. Зачем смесь подкисляют ледяной уч(суснои кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кипятят в хлороформе (100 мл), полученную суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают. Маслянистыи остаток обрабатывают при растирании в гексане (30 мл) и фильтруют. Твердый остаток промывают 1 н. раствором аммиака (150 мл), затем водой, сушат и выпаривают, Остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и гексана, получают 5-аллилокси- амино-б-метил-силм-трназоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 163 - 165 С. П р и м е р 3, 2-Амино-метил-пропилоксисимм-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) нагревают на масляной бане прн температуре 240 С в течение 30 мин, Затем реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на четырех слоях кизелыгура СРо 4 размерами 40 Х (20 смК лл, элюируют смесью этанола (25 ) и бензола (75%), Ярко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу около Ку 0,7 собирают и выделяют из окиси кремния при экстрагировании метанолом 2-амино-метил-оксо-пропил,5-дигидро-силм-триазоло - (1,5- а)- пиримидин с т. пл, 165 С; этот продукт (ристаллизовали из этилацетата. 2-Амино-метил-пропилокси-симл-триазоло-Г,5-а)-пиримидин с т. пл, 154 - 157 С получают способом, описанным во второй части примера 2, применяя пропанол вместо аллилового спирта; продукт перекристаллизовывают из этилацетата.БП р и м е р 4. Производное 5-алкокси-симмтриазоло,5-а 1-пиримидина (50 мг), форму- лы нагревают на масляной бане при температуре 250" С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на слоях кизельгура СРж 54 размерами 20 смХ 5 см,(1 лл, элюируют смесью этанола (25%) и бензола (75%). Флуоресцирующую (УФ 254 нл) полосу при Ку О,б - 0,7 собирают и из окиси кремния экстрагируют метанолом, выделяют соответствующее соединение формулы Продукт кристаллизу ют из этил ацетата.Получены следующие соединения, приведенные ниже. Т, пл С 173 170 в 1Пропил То же Метил То же ИН,СО,ОС НКН сОс 1 186 в 1 76 - 77112 в 186 - 88145 в 1127 в 1 ЫСО,СНМН,М дипропилИН,СО.СО Н,И 1,пропил1 Ч Н, СО, СН 3 Пропил Метил То же ЮАллилПропилТо же Примечание. Исходной продукт нагревали втечении 1 часа при температуре 280 С. Исходные продукты получают следующим образом,2-Амино-метил-пропилокси-силл-триазоло- (1,5-а) -пиримидин (700 мг) растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают при 20 С, добавляя по каплям этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (1 мл), хлористый ацетил (0,75 мл) или хлористый парахлорбензоил (0,5 мл), растворенные в бензоле (10 лл). Полученный раствор перемешивают в течение 1 час при температуре 20.С,и полученную суспензию выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (50 мл), раствор промывают 2 н. соляной кислотой (20 мл) и водой (20 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают, Остаток кристаллизуют из этилацетата (100 мл), получают - 2-этоксикарбониламино - 197 в 1 С, 2-ацетамидо-бметил-пропилокси-симм-триазоло-(1,5-а) -пи 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 бримидин с т. пл. 271 - 272 С или 2-а-хлорбензамид-б-метил-о - пропилокси - силгл - триазоло- (1,5-а)-пиримиднн с т. пл. 197 - 198 С, соответственно.2-Амино-метил-пропилокси-силл-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) растворяют в пиридине (2 мл), к раствору добавляют уксусный ангидрид (1,0 г) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в этнлацетат (50 мл) и фильтруют. Фильтрат экстрагируют 2 н. соляной кислотой (2 раза по 10 мл), водой (10,цл), насыщенным водным раствором ьикарбоната натрия (10 лл) и снова водой (1 О лл), затем сушат и выпаривают в вакуу ме.Остаток хроматографируют на трех слоях кизельгура (-Ггв 4 размерами 40 смХ 20 сл К 2 лл, элюируют смесью этанола (15%) и бензола (85% ), Тускло флуоресцнрующую (УФ 254 нм) полосу около К, 0,7 собирают и из окиси кремния при экстрагировании этанолом выделяют 2-1,Ч-диацетиламин-б-метил- пропилокси-силл-триазоло- (1,5-а) - пнримидин с т. пл. 180 - 183 С.2-Амино-б-пропил-оксо,5-дигидро - силлтри азоло (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 229 - 230 С превращают в 2-амино-хлор-пропилсимм-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл.200 - 210 С при реакции с хлорокисью фосфора в условиях, описанных в примере 1, Это хлорпроизводное подвергают взаимодействию, затем с пропанолом в условиях, описанных в примере 2. Получают 2-амино-пропил-пропилоксн-симл-трназоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 93 - 95 С.2-Амино-метил-пропплоксн-силл-трназоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) растворяют в диметилформамиде (25,цл, сушат над молекулярным ситом типа 4 А, с частицами 1,68 - 2,38 лл при температуре 20 С. Этот раствор добавляют к гидриду натрия (750 мг),50%-ная дисперсия в масле, дважды промытая петролейным эфиром прн декантацнн), Суспензню перемешивают в течение 30 лан прн темпера. туре 60 С, а затем в течение 5 лин добавляют 3-бромпропан (5 лл) при температуре 60 С. Смесь перемешивают в течение 16 час при температуре 60 С, а затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на четырех слоях кизельгура СГ 254 размерами 40 с,ц)(20 смХ 1 цл, элюируют смесью этанола (10%) и бензола (90%). Флуоресцнрующую (УФ 254 нл) полссу при К; 0,3 - 0,9 собирают и получают при экстракцин метанолом 2-дипропиламино-метил-пропилоксн-силглтри азоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 64 - 66 С,5-Аллил-амино-метил - симл - триазоло- (1,5-а)-пиримидин (см. пример 2) реагирует с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, как описано выше, получают 5-аллил-этоксикарбониламино-метил-сил л - триазоло - (1,5- а)-пиримидин с т. пл. 194 - 195 С,2-Амино-метил-пропилоксн-силл-три азоло-(1,5-а) -пиримпдин (1,0 г) растворяют вСоставитель Михайлицын Техред Л, Грачева Редактор Герасимова Корректор Н, Аук Заказ 1176/4 Изд.1267 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и озкрытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., и. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 диметнлформамиде (20 мл, высушен над молекулярным ситом типа 4 А с размерами частиц 2,38 - 1,68 мл), содержащем гидрид натрия (0.,24 г 50 о 7 о-ная масляная дисперсия, промытая два раза петролейным эфиром, т. кип.40 - 60 С, методом декантации) при температуре 60 - 70 С. Смесь перемешивают в течение 1 час при температуре 60 - 70 С, а затем еще в течение 1 час, добавляют бромистый пропил (3 мл). Полученную смесь перемешивают еще в течение 16 час при температуре 60 - 70 С. Раствор желтого цвета выпаривают в вакууме и остаток смешивают при растирании с водой (30 лл), Смесь экстрагируют хлороформом (50 лл), экстракт фильтруют, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на двух слоях кизельгура СГ 2 з, размерам;40 см)(20 сл,1 лм, элюируют смесью этанола (15%) и бензола (85%). Ярко флуоресцнрующую (УФ 254 ни) полосу около К 0,9 собирают и из окиси кремния выделяют при экстрагировании метанолом б-метил-пропиламино-пропилокси-сил,т-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 100 - 102 С, который кристаллизуют из бензола. Предмет изобретения1. Способ получения производных симл-триазоло,5-а -пиримидина, имеющего формулу1 т где К - аминогруппа или аминогруппа, содеркащая один или два ацила, имеющих формулу КСО - , где К - алкил или алкоксил с- 4 атомами углерода, или фенил илн галоидофенил, или К - алкиламиногруппа с 1 - 5 4 атомами углерода, или диаскизахНногр) иа,В ьо О 1 эо каждый алкнл сОДержит От 1 ДО 4 атомов углерода;К - алкил с 1 - 4 атомами углерода, циклОпен 1 н; или алкенил с 3 - 4 атомами угле О рода;Кз - водород или алкнл с 1 - 4 атомами угз рода;один из Х или т - оксогруппа, а другой изХ нли- водород или метил, причем, когда 15 л - Оксогруппа, ядро содер)кит ДВойную св 5 Зьмс,жду атомами углерода в 6- и 7-положениях, а, когда- Оксогруппа, ядро содержит двойнуО сБя"ь мсжду атомами углерода В 5- и б-положениях, отлипиюшийся тем, что нагре и;ют нрн температуре в пределах от 150 до300 С производное сил,1-Триазоло,5-а)-нирнмиднна, имеющее формулу где К н К имеют указанные выше значенияи один нз В и 1. группа, имеющая формулуКзО и другой из Р и Е - водород или метил,где Кв имеет ранее указанное значение, с последующим выделением целевых продуктов изЗ 5 вестными приемами,2. Способ но и. 1, отличпющся тем, чтопроцесс ведут при температуре от 200 до230 С.