336866
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Номер патента: 336866
Авторы: Иностранец, Иностранна, Соединенные, Федеративна
Текст
Союз СоветскихИЗОБРЕТЕН ИЯ 336866 Зависимый атента %в лено 29.т/11.1969 ( 1353820/23-4), Кл, С 07 с 49/61 Комитет оо деламоретеиий и открытий 1.1968,748,179, США2117.1972. Бюллетень М 14 овете Министров СССР УДК 547.42.07(088 ования описания 19.И.19 Автор изобрете Иностр Юдо Фридриец Аксенблика Германии) Иностранная фирма Дзе Апджон КоСоединенные Штаты Америки явител НАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИ ПОСОБ ПОЛУЧЕ 2 особу дина 1, кар м ко8-и лу но с боковой оксилом, святьцом В 8-кон- опростановыми ения формульанчивающейсяциклопентаиовназываютсяи имеют форм Соединцепью, ок заниой с фигурации кислотами относится к с гов простагл тп О Химнчес лоты 7- кислота.Простаг ляются фор ое название и(28-октил)-цикл простановои кис.10-ил 1-гептановая андии Е, и егоулой 1 Ч 1 алоги представС ОН 3 С 25 в которо лерода, цик да, аралкил нил, фенил, ра. или алк 1, - алки оалкил с 3 с 7 - 12 а замещеннь л с 1 - 4 а Химическое названиеы - 7-(28-октил) -циклая кислота. ростановои кислоент-ил 1-гептано"0 Приоритет 29 Опубликован Дата опублик Данное изобретениелучения новых анало(ПГЕ 1).ПГЕ, имеет следующее строение где прерывистая линия сциклопентана указываета-конфигурации, т. е. под ипентанового кольца. Толстьнии связи с циклопентановывают заместителей в Й-конад плоскостью циклопентанПГЕ, является производвой кислоты, которая имеетние и нумерацию атомов; язи с кольцом заместителей в тоскостью циклое сплошные ли 5 м кольцом указынфигурации, т. е. ового кольца.ными простдно 20 следлощее строел с 1 - 8 атомами уг - 10 атомами углеротомами углерода, фсй 1 - 3 атомами хлотомами углерода, илиэтил, замещенный в 0-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1 - 3 атомами йода;Кг - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, замещенный 1 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода СНг - алкилен с 1 - 8 ато. мами углерода, замещенный 1 - 2 атомами хлора;-указывает характер присоединения группы - СН, - СООК с кольцом в ц- или В-конфигурации.Формула 1 Ч представляет ПГЕ когда Кь Кз и К 4 являются водородами, К, пентилом, СНг гексаметиленом, связь - СНг - СООК, с циклопентановым кольцом в а-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи Я.Все соединения, охватываемые формулой 1 Ч, имеют боковую цепь - СН=СК 4 СКгКгОН, связанную с кольцом в В-конфигурации с транс-связью С=С, как показано в этих формулах.В отношении формулы 1 Ч, примерами алкила с 1 - 4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные фор. мы их.Примерами алкила с 1 - 8 атомами углерода являются приведенные выше и пентил, гексил, гептил, октил и изомерные формы их, Циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода содержит алкилзамещенный циклоалкил, им является циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4,-триэтилциклобутил, цик. лопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.Примерами аралкила с 7 - 12 атомами углерода являются бензил, фенетил, 1-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 3-фенилбутил, 2- (1-нафтилэтил), и 1- (2-нафтилметил).Примерами фенила замещенного 1 - 3 хлорами или алкила с 1 - 4 атомами углерода являются п-хлорфенил, м-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, п-этилфенил, п-трет-бутилфенил, 2,5-димеылфенил, 4-хлор- -2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил,Примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и изомерные формы их с боковой цепью,Примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода замещенного 1,3-фторами являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, 3-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и 5,5,5-трифторпентил.Алкилен с 1 - 8 атомами углерода, замещенный 1 или 2 атомами фтора, имеет формулы - СНгСНР - , - СНгСРг - , - СНгСНгСНРСНг - , - СНгСНгСНгСРг - , - СН СН СН СН СН СНР - , СНгСНгСРг - , - СНгСНгСНгСРгСНгСН СНг - , - СНгСНгСНгСРгСНгСНгСНг - и - СНгСНгСНгСНгС.НгСНгСНгСРг - .Полученные аналоги простагландина Е, являются новыми физиологически активным веществами, которые по сравнению с известными естественными простагландинами обладают улучшенными свойствами, так как имеют более узкий спектр действия, а потому специфичны по своей активности и вызывают меньшие и менее нежелательные побочные эффекты.Соединение формулы 1 Ъ получается путем 20 взаимодеиствия соединения общей формулы Н 2, в , СООК С(ОЯО 2 ЩЕч С(0302 Е 5)ЕК 5 Н 30 в эндо-конфигурации относительно группы С(ООгК) К 4 - С(ООгК) КгКз, где КьКг,Кг,К 4, СН, имеют вышеуказанное значение; 35 К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, с водой при температуре 0 - 60 С.В случае значения Кг=СНз, процесс ве. дут в присутствии инертного органического растворителя, растворимого в воде, например 40 ацетона,П р и м ер 1. Метиловый эфир Ж-изо- ПГЕ из эндо-ряда.Раствор 47 мг 6-эндо-(1,2-дигидроксигептил) .26-(6" - карбометоксигексил) - бицикло -(3.1.0)-гексан-З-ола и 2 мл сухого пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, затем добавляют 0,3 мл хлорангидрида метансульфокислоты и перемешивают 2,5 час в плавящейся ледяной бане. Смесь затем охлаждают в свежей ледяной бане и разбавляют 1 О мл холодной воды и перемешивают 10 мин. Затем ее заливают в делительную воронку, содержащую лед, и экстрагируют тремя порциями по 25 мл холодного этилацетата, Экстракты объединяют, промывают 15 мл холодной воды, 15 мл холодной 10%-ной серной кислоты, порциями холодной воды и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давб 0 лением, получают остаток, содержащий бисмезилат 6-эндо-(1, 2 - дигидроксигептил)-23- (6" - карбометоксигексил) - бицикло - (3.1.0)- гексан-он. Этот остаток растворяет в 2 мл ацетона и 1 мл воды и выстаивают 18 ча; б 5при комнатнои температуре, затем смесь вы 3368665 10 20 фракцияСодержание зти тацстата О Номер Растворитель, % 25 50 /о 1 о 0 95 75 скеллозольва Б(изомеры гексана)50 то же255 метанол 1 в7 - 1112 - 1817 - 2122 - 24 паривают под уменьшенным давлением. К остатку добавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют тремя порциями по 20 мл этилацетата. Экстракты объединяют и промывают 19 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают остаток, который, согласно хроматографического анализа в тонком слое содержит метиловый эфир Ж-изо-ПГЕьПример 2. ПГЕ, и 15 эпи ПГЕ, из эндо-рядов.Раствор 0,115 г 6-эндо- (1,2-дигидроксигептил) -2 и- (6"-карбометоксигексил) - бицикло- (3.1.0)-гексан-З-ола в 4 лил сухого пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, добавляют 0,6 мл хлорангидрида метансульфокислоты. Продолжают перемешивание в ледяной бане, льду дают возможность расплавляться в течение около 2,5 час, затем реакционную смесь охлаждают в свежей ледяНОй баНЕ И рЕаКцИОННуЮ СМЕСЬ раэбаВЛя 1 От 1 О мл воды со льдом и перемешивают еще 10 мин, Затем заливают в делительную воронку, содержащую дробленый лед и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 25,ил. Холодные экстракты объединя 1 от и промывают холодной водой, холодной 10%-ной серной кис. лотой, холодным водным бикарбонатом натрия и холодной водой, сушат над сульфатом натрия и углекислого калия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже 40 С. Остающийся остаток состоит из бисмезилата 6-эндо-(1,2- дигидроксигептил -2 и (6" - карбометоксигек сил) -бицикло- (3.1.0) -гексан-она. Этот остаток растворяют в 4 лл ацетона, затем добавляют 2 лгл воды и смесь оставляют стоять около 18 час при комнатной температуре, затем разбавляют 5 лл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 30 мл. Экстракты объединяют и промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже 40 С и получают 0,102 г остатка, содержащего метиловый эфир ПГЕ Этот остаток хроматографируют на 15 г силикагеля и элюируют порциями растворителя по 15 лил следующим образом (фракция + раствори. тель). Элюи ров анные фракции выпаривают и анализируют хроматографией в тонком слое (этилацетат на силикагеле), Фракции 17 - 19 (общий вес 19 ма) являются метиловым эфи. ром ПГЕь Фракции 14 - 16 (общий вес 23 яг) состоят главным образом из метило 25 30 35 40 45 50 55 50 ного эфира 15-эпи-ПГЕ, и небольшого количества мономезилата. Фракции 10 и 11 (общий вес 12 мг) состоят из метилового эфира ПГАБ фракция 9 (13 мг) из метилового эфира 15-эпи-ПГА,.П р и м е р 3. Метиловый эфир 20-метилпростагландина Е, и метиловый эфир 15-эпи-метилпростагландина Е,Раствор 0,63 г метил-эндо-(1,2-диоксиоктил)-3-оксо-бицикло-(3.1.0) -гексана-гептано ата (менее полярный гликоль, фракции с 6 до 8) в 20 мл приридина перемешивают в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане. Затем добавляют 2 мл хлористого метансульфонила раствор перемешивают в течение 2,5 час при охлаждении в ванне с таящим льдом. Раствор разбавляют 30 лл льда и воды, перемешивают в течение 10 мин и переносят в делительную воронку, содержащую дробленый лед. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата до 100 лл. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают 70 л 1 л холодной 10 в/о-ной серной кислоты, холодным водным раствором бикарбоната натрия и дважды ледяной водой. Этилацетатный раствор высушивают над сульфатом натрия и карбонатом калия в течение 1 час и упариваюг до получения 0,89 г димезилата в виде масла. Это масло растворяют в 36 мл тетрагидрофурана, разбавляют 12 мл воды и выдержива 1 от в течение примерно 20 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 25 ял воды и выдерживают при пониженном давлении с целью удаления тетрагидрофурана. После разбавления 50 ял воды смесь экстрагируюг тремя порциями этилацетата по 100 л 1 л. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха, получают 0,63 г масла. Это масло растворяют в смеси 25 в/в этилацетата в скеллозольве Б и хроматографируют 50 г силикагеля. Колонку элюируют 400 мл 25/в-ного 250 мл 50/о-ного и 250 мл 75 в/в-ного раствора этилацетата в скеллозольве Б, 250 мл этилацетата и 250 л 1 л этилацетата, содержащего 5 о/о метанола, отбирают две первые по 150 ил фракции, а затем фракции объемом 50 мл. Фракции 20 и 21 (этилацетат, содержащий 5 о/о метанола) упа. ривают до получения 69 люг метилового эфира 20-метилпростагландина ЕьФракции от 14 до 16 (75 о/, этилацетата в скеллозольве Б и две этилацетатные фракции) упаривают до получения 97 мг метилового эфира 15-эпи-метилпростагландина Е,.Более полярный гликоль обрабатывают хлористым метансульфонилом, затем расщепляют ионами растворителя и обрабатывают, как описано выше, до получения 0.69 г масла. Это масло хроматографируют, как описано выше,и получают 139 мг метилового эфира 20-ме тилпростагландина Е, и 126 яг метилового336866 Предмет изобретения Способ получения аналогов простагландина Е, общей формулы(ОйО 1 э) 1(уО )Н 25 в эндоконфигурации относительно группы -- С(ОЯОзКз)К 4 - , - С(ОКО,Кв)КзКз, где К,Кз, Кз, К 4, С,Нзимеют вышеуказанные значения;где К, - алкил с 1 - 8 атомами углерода, ци- К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, подклоалкил с 3 - 10 атомами углерода, аралкил З 0 вергают взаимодействию с водой при темпес - 12 атомами углерода, фенил, фенил, за- ратуре 0 - 60 С. Составитель Р, Марголина Техред Л, Богданова Корректор Т. Китаева Редактор Л. Герасимова Заказ 218/979 Изд.590 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил, пред, Патент Метиловый эфир 20-метилпростагландппа Е, объединяют, дважды перекристаллизовывают пз смеси эфира и скеллозольва Б и получают аналитический образец метиловогэ эфира 20-метилпростагландина Е, с т. пл. 67 - 68 С, пики масс-спектра при 382, 364, 346, 333, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 и 204.Метиловьй эфир 15-эпи-метилпростагландина Еь полученный при хроматографировании, объединяют перекристаллизовываюг из смеси эфира и скеллозольва Б и получают метиловый эфир 15-эпи-метилпростагландина Е,мещенный 1 - 3 атомами хлора пли алкилом с 1 - 4 атомами углерода или этил, замещен,ный в 8-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, или 1, 2, 3 атомами иода;Кз - водород или алкил с 1 - 8 атомамиуглерода, замещенный 1 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомамиуглерода;СН, - алкилен с 1 - 8 атомами углерода, 10 замещенный 1 - 2 атомами хлора; - указываетхарактер присоединения группы - С,Н - СООК, с кольцом в а- или в-конфигурации, отличающийся тем, что соединение общей формулы15
СмотретьЗаявка
1353820
ЕОКАЙ ЕгЛНОТЕНА, анное изобретение относитс способу получени новых аналогов простагландина ПГЕ, имеет следующее строеиие, Соединени формулы боковой цепью, оканчивающейс карбоксилом, занной циклопентанозым кольцом кон фигурации, называютс изопростановым кислотами, имеют формулу
Иностранец Юдо Фридрих Аксен, Федеративна Республика Германии, Иностранна фирма Дзе Апджон, Соединенные Штаты Америки
МПК / Метки
МПК: C07C 45/65, C07C 49/707, C07C 62/38
Метки: 336866
Опубликовано: 01.01.1972
Код ссылки
<a href="https://patents.su/4-336866-336866.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">336866</a>
Предыдущий патент: Всесоюзная iшеитно-тх1ш11шш
Следующий патент: Текннчеоная йблиотена
Случайный патент: Способ люминесцентного определения содержания оксидов самария и неодима в оксиде европия