336866

Союз СоветскихИЗОБРЕТЕН ИЯ 336866 Зависимый атента %в лено 29.т/11.1969 ( 1353820/23-4), Кл, С 07 с 49/61 Комитет оо деламоретеиий и открытий 1.1968,748,179, США2117.1972. Бюллетень М 14 овете Министров СССР УДК 547.42.07(088 ования описания 19.И.19 Автор изобрете Иностр Юдо Фридриец Аксенблика Германии) Иностранная фирма Дзе Апджон КоСоединенные Штаты Америки явител НАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИ ПОСОБ ПОЛУЧЕ 2 особу дина 1, кар м ко8-и лу но с боковой оксилом, святьцом В 8-кон- опростановыми ения формульанчивающейсяциклопентаиовназываютсяи имеют форм Соединцепью, ок заниой с фигурации кислотами относится к с гов простагл тп О Химнчес лоты 7- кислота.Простаг ляются фор ое название и(28-октил)-цикл простановои кис.10-ил 1-гептановая андии Е, и егоулой 1 Ч 1 алоги представС ОН 3 С 25 в которо лерода, цик да, аралкил нил, фенил, ра. или алк 1, - алки оалкил с 3 с 7 - 12 а замещеннь л с 1 - 4 а Химическое названиеы - 7-(28-октил) -циклая кислота. ростановои кислоент-ил 1-гептано"0 Приоритет 29 Опубликован Дата опублик Данное изобретениелучения новых анало(ПГЕ 1).ПГЕ, имеет следующее строение где прерывистая линия сциклопентана указываета-конфигурации, т. е. под ипентанового кольца. Толстьнии связи с циклопентановывают заместителей в Й-конад плоскостью циклопентанПГЕ, является производвой кислоты, которая имеетние и нумерацию атомов; язи с кольцом заместителей в тоскостью циклое сплошные ли 5 м кольцом указынфигурации, т. е. ового кольца.ными простдно 20 следлощее строел с 1 - 8 атомами уг - 10 атомами углеротомами углерода, фсй 1 - 3 атомами хлотомами углерода, илиэтил, замещенный в 0-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1 - 3 атомами йода;Кг - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, замещенный 1 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода СНг - алкилен с 1 - 8 ато. мами углерода, замещенный 1 - 2 атомами хлора;-указывает характер присоединения группы - СН, - СООК с кольцом в ц- или В-конфигурации.Формула 1 Ч представляет ПГЕ когда Кь Кз и К 4 являются водородами, К, пентилом, СНг гексаметиленом, связь - СНг - СООК, с циклопентановым кольцом в а-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи Я.Все соединения, охватываемые формулой 1 Ч, имеют боковую цепь - СН=СК 4 СКгКгОН, связанную с кольцом в В-конфигурации с транс-связью С=С, как показано в этих формулах.В отношении формулы 1 Ч, примерами алкила с 1 - 4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные фор. мы их.Примерами алкила с 1 - 8 атомами углерода являются приведенные выше и пентил, гексил, гептил, октил и изомерные формы их, Циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода содержит алкилзамещенный циклоалкил, им является циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4,-триэтилциклобутил, цик. лопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.Примерами аралкила с 7 - 12 атомами углерода являются бензил, фенетил, 1-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 3-фенилбутил, 2- (1-нафтилэтил), и 1- (2-нафтилметил).Примерами фенила замещенного 1 - 3 хлорами или алкила с 1 - 4 атомами углерода являются п-хлорфенил, м-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, п-этилфенил, п-трет-бутилфенил, 2,5-димеылфенил, 4-хлор- -2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил,Примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и изомерные формы их с боковой цепью,Примерами алкилена с 1 - 8 атомами углерода замещенного 1,3-фторами являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, 3-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и 5,5,5-трифторпентил.Алкилен с 1 - 8 атомами углерода, замещенный 1 или 2 атомами фтора, имеет формулы - СНгСНР - , - СНгСРг - , - СНгСНгСНРСНг - , - СНгСНгСНгСРг - , - СН СН СН СН СН СНР - , СНгСНгСРг - , - СНгСНгСНгСРгСНгСН СНг - , - СНгСНгСНгСРгСНгСНгСНг - и - СНгСНгСНгСНгС.НгСНгСНгСРг - .Полученные аналоги простагландина Е, являются новыми физиологически активным веществами, которые по сравнению с известными естественными простагландинами обладают улучшенными свойствами, так как имеют более узкий спектр действия, а потому специфичны по своей активности и вызывают меньшие и менее нежелательные побочные эффекты.Соединение формулы 1 Ъ получается путем 20 взаимодеиствия соединения общей формулы Н 2, в , СООК С(ОЯО 2 ЩЕч С(0302 Е 5)ЕК 5 Н 30 в эндо-конфигурации относительно группы С(ООгК) К 4 - С(ООгК) КгКз, где КьКг,Кг,К 4, СН, имеют вышеуказанное значение; 35 К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, с водой при температуре 0 - 60 С.В случае значения Кг=СНз, процесс ве. дут в присутствии инертного органического растворителя, растворимого в воде, например 40 ацетона,П р и м ер 1. Метиловый эфир Ж-изо- ПГЕ из эндо-ряда.Раствор 47 мг 6-эндо-(1,2-дигидроксигептил) .26-(6" - карбометоксигексил) - бицикло -(3.1.0)-гексан-З-ола и 2 мл сухого пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, затем добавляют 0,3 мл хлорангидрида метансульфокислоты и перемешивают 2,5 час в плавящейся ледяной бане. Смесь затем охлаждают в свежей ледяной бане и разбавляют 1 О мл холодной воды и перемешивают 10 мин. Затем ее заливают в делительную воронку, содержащую лед, и экстрагируют тремя порциями по 25 мл холодного этилацетата, Экстракты объединяют, промывают 15 мл холодной воды, 15 мл холодной 10%-ной серной кислоты, порциями холодной воды и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давб 0 лением, получают остаток, содержащий бисмезилат 6-эндо-(1, 2 - дигидроксигептил)-23- (6" - карбометоксигексил) - бицикло - (3.1.0)- гексан-он. Этот остаток растворяет в 2 мл ацетона и 1 мл воды и выстаивают 18 ча; б 5при комнатнои температуре, затем смесь вы 3368665 10 20 фракцияСодержание зти тацстата О Номер Растворитель, % 25 50 /о 1 о 0 95 75 скеллозольва Б(изомеры гексана)50 то же255 метанол 1 в7 - 1112 - 1817 - 2122 - 24 паривают под уменьшенным давлением. К остатку добавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют тремя порциями по 20 мл этилацетата. Экстракты объединяют и промывают 19 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают остаток, который, согласно хроматографического анализа в тонком слое содержит метиловый эфир Ж-изо-ПГЕьПример 2. ПГЕ, и 15 эпи ПГЕ, из эндо-рядов.Раствор 0,115 г 6-эндо- (1,2-дигидроксигептил) -2 и- (6"-карбометоксигексил) - бицикло- (3.1.0)-гексан-З-ола в 4 лил сухого пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, добавляют 0,6 мл хлорангидрида метансульфокислоты. Продолжают перемешивание в ледяной бане, льду дают возможность расплавляться в течение около 2,5 час, затем реакционную смесь охлаждают в свежей ледяНОй баНЕ И рЕаКцИОННуЮ СМЕСЬ раэбаВЛя 1 От 1 О мл воды со льдом и перемешивают еще 10 мин, Затем заливают в делительную воронку, содержащую дробленый лед и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 25,ил. Холодные экстракты объединя 1 от и промывают холодной водой, холодной 10%-ной серной кис. лотой, холодным водным бикарбонатом натрия и холодной водой, сушат над сульфатом натрия и углекислого калия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже 40 С. Остающийся остаток состоит из бисмезилата 6-эндо-(1,2- дигидроксигептил -2 и (6" - карбометоксигек сил) -бицикло- (3.1.0) -гексан-она. Этот остаток растворяют в 4 лл ацетона, затем добавляют 2 лгл воды и смесь оставляют стоять около 18 час при комнатной температуре, затем разбавляют 5 лл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 30 мл. Экстракты объединяют и промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже 40 С и получают 0,102 г остатка, содержащего метиловый эфир ПГЕ Этот остаток хроматографируют на 15 г силикагеля и элюируют порциями растворителя по 15 лил следующим образом (фракция + раствори. тель). Элюи ров анные фракции выпаривают и анализируют хроматографией в тонком слое (этилацетат на силикагеле), Фракции 17 - 19 (общий вес 19 ма) являются метиловым эфи. ром ПГЕь Фракции 14 - 16 (общий вес 23 яг) состоят главным образом из метило 25 30 35 40 45 50 55 50 ного эфира 15-эпи-ПГЕ, и небольшого количества мономезилата. Фракции 10 и 11 (общий вес 12 мг) состоят из метилового эфира ПГАБ фракция 9 (13 мг) из метилового эфира 15-эпи-ПГА,.П р и м е р 3. Метиловый эфир 20-метилпростагландина Е, и метиловый эфир 15-эпи-метилпростагландина Е,Раствор 0,63 г метил-эндо-(1,2-диоксиоктил)-3-оксо-бицикло-(3.1.0) -гексана-гептано ата (менее полярный гликоль, фракции с 6 до 8) в 20 мл приридина перемешивают в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане. Затем добавляют 2 мл хлористого метансульфонила раствор перемешивают в течение 2,5 час при охлаждении в ванне с таящим льдом. Раствор разбавляют 30 лл льда и воды, перемешивают в течение 10 мин и переносят в делительную воронку, содержащую дробленый лед. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата до 100 лл. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают 70 л 1 л холодной 10 в/о-ной серной кислоты, холодным водным раствором бикарбоната натрия и дважды ледяной водой. Этилацетатный раствор высушивают над сульфатом натрия и карбонатом калия в течение 1 час и упариваюг до получения 0,89 г димезилата в виде масла. Это масло растворяют в 36 мл тетрагидрофурана, разбавляют 12 мл воды и выдержива 1 от в течение примерно 20 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 25 ял воды и выдерживают при пониженном давлении с целью удаления тетрагидрофурана. После разбавления 50 ял воды смесь экстрагируюг тремя порциями этилацетата по 100 л 1 л. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха, получают 0,63 г масла. Это масло растворяют в смеси 25 в/в этилацетата в скеллозольве Б и хроматографируют 50 г силикагеля. Колонку элюируют 400 мл 25/в-ного 250 мл 50/о-ного и 250 мл 75 в/в-ного раствора этилацетата в скеллозольве Б, 250 мл этилацетата и 250 л 1 л этилацетата, содержащего 5 о/о метанола, отбирают две первые по 150 ил фракции, а затем фракции объемом 50 мл. Фракции 20 и 21 (этилацетат, содержащий 5 о/о метанола) упа. ривают до получения 69 люг метилового эфира 20-метилпростагландина ЕьФракции от 14 до 16 (75 о/, этилацетата в скеллозольве Б и две этилацетатные фракции) упаривают до получения 97 мг метилового эфира 15-эпи-метилпростагландина Е,.Более полярный гликоль обрабатывают хлористым метансульфонилом, затем расщепляют ионами растворителя и обрабатывают, как описано выше, до получения 0.69 г масла. Это масло хроматографируют, как описано выше,и получают 139 мг метилового эфира 20-ме тилпростагландина Е, и 126 яг метилового336866 Предмет изобретения Способ получения аналогов простагландина Е, общей формулы(ОйО 1 э) 1(уО )Н 25 в эндоконфигурации относительно группы -- С(ОЯОзКз)К 4 - , - С(ОКО,Кв)КзКз, где К,Кз, Кз, К 4, С,Нзимеют вышеуказанные значения;где К, - алкил с 1 - 8 атомами углерода, ци- К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, подклоалкил с 3 - 10 атомами углерода, аралкил З 0 вергают взаимодействию с водой при темпес - 12 атомами углерода, фенил, фенил, за- ратуре 0 - 60 С. Составитель Р, Марголина Техред Л, Богданова Корректор Т. Китаева Редактор Л. Герасимова Заказ 218/979 Изд.590 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил, пред, Патент Метиловый эфир 20-метилпростагландппа Е, объединяют, дважды перекристаллизовывают пз смеси эфира и скеллозольва Б и получают аналитический образец метиловогэ эфира 20-метилпростагландина Е, с т. пл. 67 - 68 С, пики масс-спектра при 382, 364, 346, 333, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 и 204.Метиловьй эфир 15-эпи-метилпростагландина Еь полученный при хроматографировании, объединяют перекристаллизовываюг из смеси эфира и скеллозольва Б и получают метиловый эфир 15-эпи-метилпростагландина Е,мещенный 1 - 3 атомами хлора пли алкилом с 1 - 4 атомами углерода или этил, замещен,ный в 8-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, или 1, 2, 3 атомами иода;Кз - водород или алкил с 1 - 8 атомамиуглерода, замещенный 1 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомамиуглерода;СН, - алкилен с 1 - 8 атомами углерода, 10 замещенный 1 - 2 атомами хлора; - указываетхарактер присоединения группы - С,Н - СООК, с кольцом в а- или в-конфигурации, отличающийся тем, что соединение общей формулы15