332617

ОПИСАНИЕ 332617ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ ависимый от патентаЗаявлено 13.111.1971412506/1443583/23-4) Кл. С 07 с 61/О С 07 с 61/ иоритет 14,1 П,1969,807405, СШ Комитет по Аелаизобретений и открьори Совете МииистСССР ии Опубликовано 14 11 972, Бюллетень1 УДК 547.39(088,8 Дата опубликования описания 28,Л 11.1972 вт р изооретени Иностранец Уильям Поль Шнайдер оединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Дзи Апджон Компани оединенные Штаты Америки)В 7) аявител ОСО ЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ А АНАЛОГОВ Г налоги общей ф простагландимулы и е- СО С=С ,ОБ к,Н Б В1 - С 8-алкил, С 3алкил, простой ф3 атомами хлораэтил, замещениьхлора, 2 или 3томами йода;- С 1 о-алкил, зам- С 1 оенил,или в ато щсиС, - С 4-алкил, А - ый 0 - 2 атомами 1 оказывает, чт гр рисоединяе Изобретение относится к способам получения рацемического простагландина А 2(РбА 2) и соответствующего ацетиленового простагландина 5,6-дегидро-А 2, их аналогов и 5,6-дигидропростагландинов. 5Оптически активные РС 4 А 2 получают в очень небольших количествах из некоторых тканей животных, например, из везикулярных желез овцы и легких свиньи.Оптически активные РОА 2 можно получить дегидрированием РС 4 Е 2.Известный способ получения простагландинов дорогостоящ, трудоемок и не приспособлен для получения широкого класса простагландиновых соединений. Исходные био логические материалы имеются в ограниченном количестве.Цель изобретения - получение соединений с простагландиновой активностью в значительных количествах, Получаемые соединения включают рацемический РСтА 2 и соответствующие 5,6-дигидропростагл андины.Полученный простагландин А 2 и его аналоги обладают более интересными свойствами по сравнению с естественным простагландином.Среди полученных по предлагаемому способу веществ можно назвать рацемический где К, - водород, Сциклоалкил, Ст - Сд-арфенил, замещенный 1 -С 1 С 4 алкилом) илир-положении 3 атомамимами брома, 1,2 или 3 аК 2 - водород или С 1ный 0 - 3 атомами фтораЙз и Й 4 - водород илС, - С-алкилен, замещфтора;символ - у кольцаН Нпа - СН 2 - С=С - А - С20 ся к кольцу в альфа- или бета-конфигурации, их соли (когда К - водород);ацетиленовый простагландин, 5,6-дегидроРОА 2 и его аналоги общей формулыО СН-;С=С-Л-СООТГ,(И)Н 8, В, где К, Кг, Кз, К и А имеют вышеуказанные значения, символ у кольца показывает, что группа - СНг - С ==А - СООК присоедиединяется к кольцу в альфа- или бета-конфигурации, и его соли (когда К - водород).Соединения формул 1 и 11 включают также отдельные изомеры, у которых оксигруппа боковой цепи находится в К- или 5-конфигурации. Все соединения формул 1 и 11 имеют транс - СН=СК 4 - СКгКзОН-боковую цепь, присоединенную в бета-конфигурации. Соединения формул 1 и 11 представляют соответственно Р 6 Лг и 5,6-дегидро-РбА 2, если К, Кз, К 4 - водород, Кг пентил, А - триметилен, группа - СН 2 - СН=СН - А - СООК или - СНг - С=С - А - СООК, присоединяется к циклопентановому кольцу в альфа- конфигурации, а оксигруппа боковой цепи имеет Ь-конфигурацию.Из заместителей К 3 можно назвать метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомерные формы, 2-фторэтил, 2-фторбутил, З-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, З-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпентил, 5,5,5-трифторпентил и 10,10,10-трифтордецил, циклопропил, 2-метил-, 2,2-диметил-, 2,3-диэтил- и 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2- метил-, 8-пропил- и 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметил-, З-пентил-, 3-третбутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутил-, 3-изопропил- и 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2-(1- нафтилэтил) и 1-(2-нафтилметил), п-, я- и о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-, м- и о-толил, п-этилфенил, п-третбутилфенил, 25-диметилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил,В числе заместителей типа А можно назвать метилен, этилен, три-, тетра-, пента-, гепта-, окта-, нона- и декаметилен и их изомерные формы с разветвленной цепью, например- СН 2 СНГ - , - СН 2 СР 2 - , - (СН,),СНЕСН, - , - (СН 2) зсрг -- СН 2 СН (СН 3) СН 2 - СНГ - , - (Снг) зсНГСНЕ - , - (СНг) зсНГ - , - (СНг) зСГг - , - (СН 2) зсРг(СН 2) 3 -и (СН 2) 7 С 1 г. Р 6 А 2, их эфиры и соли обладают очень высокой биологической активностью. Поэтому они находят применение в фармакологии.5 10 15 25 30 З 5 40 45 50 55 60 65 Соединения формул 1 и 11 включают вещества, у которых А - группа - (СНг) ь - Х, где Ь - О, 1, 2 или 3 и Х - этилен, замещенный 1 или 2 атомами фтора, метилом или этилом, или одним Сз - С 4-алкилом. Эти соединения также включают вещества, у которых Кг - группа - (СНг)2 - Х, где д - О, 1, 2, 3 или 4, а Х - изобутил, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил. К числу этих соединений относятся также те, у которых А - группа - (СН 2) ь - 2 и Кг -- (Снг)а - Х. Чаще всго применяются соединения, у которых Кз и К 4 - водород. Если Л - двухвалентная этиленовая группа, в Снг в . - СНг - замещается или у одного или у обоих атомов углерода. Например, Л может быть группой- СНг - СНЕ - , - СНЕ - Снг - , - СНг - СРг, - СРг - СН 2 - , СНЕ - СНЕ - , - СН 2 - Сн (Снз) -- Сн (Снз) - СН 2 -- СНг - С (СНз) г - , - С (СНз) г - СНг -- СН (СНз) - СН (СНз) - ,и аналогично этил, один фтор и один метил, один фтор и один этил, один метил и один этил. Кроме того 2 может быть этиленовой группой, замещенной у одного из атомов углерода на пропил, изопропил, бутил, изобутил, фторбутил или трет-бутил.Среди названных соединений наибольшей активностью обладают вещества, у которых А - группа - СНг - 2, особенно если 2 - этилен с одним фтором или метилом, с двумя фторами или двумя метилами у одного и того же атома углерода, или с бутилом, изобутилом, фторбутилом или трет-бутилом у атомов углерода, находящихся в альфа-положении к карбоксильной группе, и у которых Кг - группа- СНг - СНг - СНгС (СНз) з,- СНгСНгСНгСН (СНз) 2- СН СН СН СН СГз,- СнгснгснгснгСНРгили - СнгснгснгсГгснз.Соединения общих формул 1 и 11 используются в форме свободной кислоты, сложного эфира или соли.Применяемые эфиры предпочтительно содержат С - С 4-алкил, чаще всего это метиловый и этиловый эфиры.Среди солей, обладающих фармакологической активностью, лучше применять соли с катионами металлов, аммониевыми, аминными или четвертичными аммониевыми катионами.Чаще всего используются катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, и щелочноземельных металлов, например магния и кальция, хотя можно применять катионы алюминия, цинка и железа.Для получения аминных солей лучше применять первичные, вторичные или третичные амины. Например метил-, диметил-, триметил-, этил-, дибутил-, триизопропил-, Х-метилгексил-, децил-, додецил-, аллил-, кротил-, циклопентил-, дициклогексил-, бензил-, дибен332617 зил-, а-фенилэтил-, Р-фенилэтиламины, эти. леидиамин, диэтилентри амин, аналогичные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пииеразии и их низшие алкилпроизводные, в частности 1-метилпиперидии, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4-диметилпииеразин, 2-метилпипери дин, и амины, содержащие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаиоламин, этилдиэтаноламин, М-бутилэтаноламин, 2-амино-бутанол, 2-амиН, Н С=ССЫ 2 - СООЕ 1 11, Н С=ССН 2 А-СООТГ,1,) гОК Н К В 2 СВ 1,- СВИВ., ВОфО ОВОДОВПри использовании а- или Р-замещенныхэфиров бис-сульфокислот приведенных формул получают соответственно а- или Р-замещенные производные формул 1 и П,40 Из к- и р-замещенных соединений формул 1и П получают смесь К- и Ь-изомеров, которые разделяют с помощью хроматографии на силикагеле.Соли получают прп взаимодействии соеди нений формули П, взятых в виде свободной кислоты, с соответствующими неорганическими или органическими основаниями.Способ получения зависит от растворимости получаемой соли. Для синтеза неоргани ческпх солей можно растворять кислоть 1 формули 11 в воде, содержащей стехиомстрическос количество требуемой гидроокиси, карбоиата или бикарбоната. Например, использу 5 Гидроокись, карбонат или биеароо нат натрия, можно полу 1 ить натриевую соль.Испзр 1 в воду или дооавив смешива 1 ощийся с вздой расгворитель умеренной полярности, например низший спирт или низший кстои, выделяют твердую неорганическую соль.б 0 Для получения аминных солей кислотуформулы 1 или 11 растворяют в подходящем растворителе умеренной или низкой полярности, например в этаноле, ацетоне и этилацетате, диэтиловом эфире и бензоле. К раство ру добавляются, ио крайней мере, стехиомсЦелевой пронии избыткаочистки от побфируют на силявляется чащелоты. Здесь К 1, К 2, Кз, К 4, А и символ имеют те же значения, что указано раньше, кроме водорода, К, - С - С-алкил. Символ у циклопропенового кольца показывает, что присоединяющаяся группа имеет экзо- или эндоконфигурацию.В качестве исходных продуктов лучше использовать бис-метилсульфониловые эфиры.11 ревращение эфиров бис-сульфокислот в соответствующие соединения формул 1 и 11 происходит при нагревании их до 40 в 1 С с водой и основанием, рН водного раствора которого равен 8 - 12, в присутствии инертного водорастворимого органического растворителя в количестве, достаточном для образования щелочной и гомогенной реакционной смеси.Время реакции обычно 1 - 10 час. Из оснований предпочтительно используют водорастворимые соли угольной кислоты, особенно бикарбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия. Подходящим растворителем является ацетон. укт отделяют при упариваводы и растворителя и для чных продуктов хроматогракагеле. Побочным продуктом всего эфир моносульфокисно-этил,3-пропандиол, 2-амино-метил- пропанол, три-(оксиметил)-амииометаи, Х.фенилэтаноламин, К-(и-трет-амилфенил) - диэта иолам ин, галактамин, Ы-метилглюкамин, Х-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин. Среди наиболее подходящих четвертичных аммониевых катионов можно назвать тетра- метил-, тетраэтил-, бензилтриметил- и фенилтриэтиламмоний,Рацемический РЙА 2, соответствующие 5,6- дигидропростагландины и другие соединения формул 1 и 11 получают следующим образом:332617 Н 2-Ч-А-СООКг О СИ- Ч - А- СООВ 1 СОБО 35)Вв" С 0802 ВБ)ВВ Составитель Н. ТокареваТехред А, Камышникова Корректор Т. Миронова Редактор Т. Шарганова заказ 8040/5 Изд.866 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Рауигская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 трическое количество амина. Если образующаяся соль не выпадает в осадок, ее обычнополучают в твердом виде путем добавлениясмешивающегося с водой разбавптеля низкойполярности или упаривания. 1 сли амин относительно летуч, его избыток легко удаляетсяпри выпаривании, желательно использоватьстехиометрические количества менее летучихаминов.Соли четвертичного аммония получают при 10смешении кислоты формулы 1 или 11 со стехиометрическим количеством соответствующей гидр оокиси четвертичного аммония вводном растворе с последующим упариваниемводы, 15П р им е р. Рацемический РСдЛ 2(Ь) и рацемический 15-эпи-РЙА 2 (К),Из 800 мг гликоля готовят Р,р,Д-трихлорэтиловый эфир эндо- (1,2-димсзилоксигептил) -2- (6-карбоксигекс-ен-сс -ил) - бицикло(3,1.0) -гексан-З-она,Димезилат растворяют в 75 лл ацетона, ккоторому добавляют 10 игл воды и 20 игл насыщенного раствора Оикарбопата натрия, нагревают 4 час с обратным холодильником в 25атмосфере азота и после подкислениян. соляной кислотой смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают, сушат и упаривают. Получают р,р,р-трихлорэтиловыйэфир рацемического РСгА 2, который переводят в рацемический РСгЛ 2,К раствору Р,Д,Р-трихлорэтилового эфирарацемического РОЛ 2 в смеси уксусной кислоты и воды (9:1 по объему) добавляют цинковую пыль, перемешивают 2 час при 25 С в 85атмосфере азота и последовательно доба-.ляют 4 об. этилацетата и 1 об. 1 и, солянойКИСЛОГЫ,Этилацетатный слой отделяют, промываютводой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают.Остаток хром атографируют на промытомкислотой силпкагеле, элюиругот 100 я.г50%-ного, 100 льг 80%-ного и 200 яг.г100 о-НОГО раСтнора ЭтИЛацЕтата В СКЕЛЛИзольве В. Фракции 13 - 18 объедиггяот и упаривают, получают чистый рацсмическийЛ 2Используя рД 1 з-трихлорэтиловые эфирыэкзо- и эндо-, альфа- н бета-этиленовых и 50ацетиленовых бицикло.1.0-гексанглпколе,".,получают соответствующие соединения типарацемического РСгЛ 2 и 5,6-дигндро-РИЛ 2,включая 15-эпи-РЙЛ 2, 8-изо-РСгЛ 2, 8-изоэпи-РИЛ 2, 5,6-дигидро-РСгА 2, 5,6-дегидро- эпи-РСгЛ 2, 5,6-дегидро-изо-РСгА 2 и 5,6-дегидро-изо-эпи-РСгЛ 2. Предмет изобретения Способ получения простагландинов А 2 иего аналогов Общей формулы г е К, С, - Сз-алкил, Сз - Сго-циклоалкил, Ст - С 12-аралкил, фенил, замещенный 1 - 3 атомами хлора или Сг - С-алкилом, или этил, замещенный в Д-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами йода, К 2 - водород или Сг - С 1,-алкил, замещенный 0 - 3 атома ми фтора, Кз и К - водород или сг - с 4-ал кил, А - С 1 - Сго-алкилен, замещенный 0 - 2 атомами фтора, Ч - ггис - СН=СН - или - С=С - группа, символ - указывает на присоединение - СН 2 - Ч - А - СООКг-груп пы к кольцу в альфа- или бета-конфигурации. Отличаюи 1 ийся тем, что эфир дисульфоновой кислоты общей формулы где Кь К 2, Кз, К, А и Ч имеют вышеуказанные значения, символы - указывают на присоединение - СН 2 - Ч - А - СООКг-группы к циклопентановому кольцу в альфа- или бета-конфигурации и экзо- или эндо-конфигурации по отношению к- С (ОЯО 2 К;) К 4 - С (0502 К,) К,К,-группе и Кз - С, - С,-алкил, подвергают взаимодействию с водой и основанием с рН, равным 8 - 12, при температуре 40 - 100 С, в присутствии инертного водорастворимого органического растворителя в количестве, достаточном для образования основной и гомогенной реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта известными приемами,