Способ получения (s) ( + ) n, n-эtиленяс-

висимый от патента аявлено 08.Х 11.1968 (ЛЪ 1287588/23-4) 1 ПК С 07 с 91/06С 07 с 89/00 С 07 Ь 19/00 риоритет 18.ХП,1967, М 17731/67Швейцария Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССР(088.8) Опубликовано 04.71.1971. Бюллетень Лов 18Дата опубликования описания 20 ХП,1971 Авторыизобретени Иностранць Ернст Фельд (Швейцария ид ПитрэИталия) аявитель ИностБракко Инд иная фирмастриз Химикаталия) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ (Я) (+ ) М,Х-ЭТИЛ ЕНБИ С-(2-АМ И Н О-БУТА Н-ОЛ А)я к способу получения бис- (2- амина - бутанетение относ ) И,Х -этилен ол л) содеруглерода, стереоизоантиоморфных ыми свойствает собой главичных всегда акции.(5) (+) Х,Х -этилен-бис- (2-амина-бутан- ол) является действующим противотуберкулезным лекарственным средством.(5) (+) Х,Х-этилен-бис- (2-амино-бутан- ол) изготовляют до сих пор реакцией обмена или 2-амино-бутан-ола с этилен,2-дигалогенидом, или 2-галоген-бутан-ола с этилен,2-диамином, или реакцией обмена бутан- он-ола с этилен,2-дидмином при восстанавливающих условиях.И,Х-этилен-бис- (2-амино-бутан-ожит два асимметрических атомаПри синтезе получают поэтому двамера: мезо-форму и рацемат.Так как только одна из энформ рацемата обладает ценими, то получение ее представляную проблему синтеза.Разделение стереоизмерных форм после последней стадии синтеза является сложной стадией.Кроме того, при реакции обмена перв аминов с галогенными соединениямипротекают нежелательные побочные ре При осуществлении предложенного способа весьма просто разделить продукт на желаемую стерическую конфигурацию и предотвратить образование побочных продуктов, которые возникают при реакциях конденсации с первичными аминами.Способ получения оптически чистого (8) (+ ) Х,М-этилен-бис- (2-амппо-бутан-ода) со. стоит в том, что проводят синтез, употребляя 2- (а-фенил-этил) -амино-бутан-ол или 2- (афенил-этил) -аминомасляную кислоту или сложный алкиловый эфир последней как промежуточный продукт. При этом оптически активный а-фенил-этил-остаток позволяет провести простое разделение продукта на желаемую стерическую конфигурацию и служит также как защитная группа для предотвращения побочных реакций при дальнейших реакциях обмена аминогруппы, например с этилен,2- дигалогенидом. Способ получения оптически чистого (Я) (+) М,Х-этилен-бис-(2-амино-бутан-ола) состоит также и в том, что указанный остаток отщепляюсь опять путем гидрогенолиза в последней стадии синтеза.Итак (Я) ( - ) 2(Я) -(а-фенил-этил) -амино 1-масляную кислоту или функциональное производное кислоты последнен можноВычислено Найдено 5 10 Эквивалентный вес СНИС 1 242,74 59 399 о 7 89 оо 11,54 оо 14,б 1 о244,00ь 9 00 оо 8, 03% 11 48 о 14 05 о;,а) сперва восстановить в (Я) ( в ) 2(Я)-(афенил-этил) -амино -бутан-ол и затем под вергнуть реакции обмена с этилен,2-дигалогенидом или этилеп,2-гликоль-дисульфонатом в (Я) (+) Х,М-этилен-бис 2 Я) -(а-фенил-этил) -амино) -бутан-ол илиб) сперва подверп 1 уть реакции обмена с этилеп,2-дигалогепидом или этилен,2-гликоль-дисульфонатом, получая р 1,Х-этилепбис- (Я) ( - ) 2 а-фенил-этил) -амино) -масляную кислоту или функциональное производное кислоты последней и затем восстановить в (8) (+) ) М,Х-этилен-бис 2 Я) -а-фенилэтил) -амино) -бутан-ол, после этого подверп 1 уть полученный (Я) (+) М,Х-этиленбис - 2 Я) - (а- фенил- этил) -амино ) -бутан- ол гидрогеполитическому расщеплению,Предпочтительный способ состоит в том, что (о) ( - ) 2 (Я) -а-фенил-этил) -амино -бутан- ол конденсируют при температуре между 75 и 200 С с этилен,2-дигалогенидом в (5) (+) М,Х-этилен-бис 2 ( (Я) -а-фенил-этил) - амино) - бутан-ол.(Я) ( + ) Х,Х- этилен -бис 28)-(а-фенилэтил)-амино)-бутан-ол гидрогенилизируют в конечной стадии синтеза с водородом в момент выделения или каталитически возбужденным водородом, причем отщепляются афенил-этил-защитные группы и образуется оптически чистый (Я) (+) Х,"-этилен-бис- (2-амино-бутан-ол) . Пример.1, Амид (Б) ( - ) 2(Я)-а-фенил-этил)-амино -масляной кислотыСмесь из 40 г (0,24 моль) амида (К) (5) -2 броммасляной кислоты и 146 г (1,2 люль) (Я)( - )-а-фенил-этил-амина в 280 лл воды держат 7 час при перемешивании при 65 - 70 С.После охлаждения прибавляют 200 лл40% -ного натрового щелока. Реакционныйпродукт, а также избыточный (5) ( - ) а-фенил-этил-амин экстр агируют исчерпывающимобразом с метиленхлоридом.После выпаривания метиленхлорида отгоняют (Я) ( - ) а-фенил-этил-амин при 12 л,ярт, ст. Выход 102 г (87%) а-фенил-этил-амина; т. кип, 75 - 82 С.Остаток дистилляции держат один час подвакуумом при 60 - 90 С с тем, чтобы удалитьостаточные летучие составные части,После этого придают 8 л 1 л 4 н, этанольнойсоляной кислоты к остатку и дают растворувыкристаллизовываться за ночь в холодильнике.Затем отфильтровывают на путче, промывают ацетоном и простым эфиром.Маточный щелок оставляют стоять.Выход; 20,5 г (70%) гидрохлорида амида(5) ( - ) 2(Я) -(а-фенил-этил) -амино-масляной кислоты, который плавится после однократной перекристаллизации при 210 С,а 2 ч = - 0,26 С (с = 5% в 1 н. солянойкислоте) . 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО б 5 4Лнализ: вычислен по С 12 Н 1 вХО НС 1 Определение стерической структуры.9,7 г гидрохлорида амида (Я) ( - ) 2(Я)(а-фенил-этил) -амино -масляной кислоты гидрируют в водном этаноле в присутствии 5 г10% -ного Р 4 С-катализатора, причем отщепляется а-фенил-этил-остаток и переходит вэтилбензол.Реакционй раствор, содержащий амид(Я) 2-амино-масляной кислоты и этилбензол,выпаривают досуха. Остаток поглощают в20 лл 3,5 н. соляной кислоты и кипятят его3 час с обратным холодильником для омыления амидной группы.Затем выпаривают досуха, Остаток выпаривания, состоящий из гидрохлорида (5) 2-амино-масляной кислоты, поглощают в воде и дают его в ионообменную колонну, содержащую 70 г сильно кислой катионообменнойсмолы, Элюируют 2 н. раствором гидроокисиаммония и промывают водой. Выпариваютэлюат, Поглощают остаток в 12 л 1 л воды,имеющей температуру 50 С. Прибавлением70 л 1 л этанола осаждают (5)-2-амино-масляную кислоту. Осаждение повторяют,Выход: 2,9 г; т. пл, 310 С (разл.); арв -=5% в 6 н. соляной кислоте).Итак определена структура гидрохлоридаамида (5) ( - ) 2-(Я)-(а-фенил-этил)-аминомасляной кислоты.Из маточного щелока, полученного прикристаллизации амида (5) ( - ) 2-(Я)-(а-фенил-этил) -амино -масляной кислоты, можноизолировать амид (К) ( - ) 2(5) -(а-фенилэтил)-амино-масляной кислоты как кислыйоксалат (22,6 г).Т. пл. (после перекристаллизации из этанола) 200 С (разл.); а = - 21,1 (с = 2% вводе).После превращения в гидрохлорид устанавливают следующие данные: т. пл. 204 С;ао = - 23,68 (С = 5/ в 1 н. соляной кис.лоте).2. (Я) ( - ) 2(5) - (а-фенил-этил) -аминомасляная кислота.91,6 г (0,377 люль) гидрохлорида амида (5)( - ) 2(5)- (а-фенил-этил) -амино-маслянойкислоты кипятят 3 час в 200 л 1 л 3,5 н. раствора соляной кислоты с обратным холодильником; после этого раствор выпаривают,Остаток поглощают в 600 лл воды и, прибавляя 40% -ную соляную кислоту, доводятего до величины рН 5.(Я) ( в ) 2(Я)-(а-фенил-этил)-амино-масляная кислота выкристаллизовывается. Затем отфильтровывают на нутче, промывают водой и сушат.Выход: 66,8 г (88,5%); т. пл. 266 С (разл.).аД .= - 37,66 (с = 5% в 1 н. соляной кислоте.Анализ: вычислен по С,йНрХОй. Вычислено Найдено Эквивалентный весСНИ 207,28 69 52 о 68,27% 6,76 оо 207,5 69 41 оо 8 ЗЗоо 6,74 оо Вычислено Найдено С Н К С 1 60 57 оо 7 82 оо 5 44 оо 13 75 оо 60 67 оо 7,73 оо 5 45 оо 13,72% 4( - ) 2(Я) -(а-фенил-этил) -амино- бутан-ол.53,7 г (0,208 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (Я) ( - ) 2(са) - (а-фенилэтил)-амино-масляной кислоты растворяют в 60 мл холодной, как лед, воды и при 0 - 3 С подщелачивают смесь холодным, как лед, концентрированным натровым щелоком. Освободившееся основание сложного эфира эк 3. Сложный метиловый эфир (8) ( ) 2(5) -(а-фенил-этил) -амино-масляной кислоты.В суспензию 30 г (5) ( - ) 2(Я)-(а-фенилэтил)-амино-масляной кислоты в 450 мл метанола впускают в течение 2 час при перемешивании сухой хлористоводородный газ. Затем кипятят 3 час с обратным холодильником. Эту операцию (введение хлористоводородного газа и кипячение с обратным холодильником) повторяют два раза.Отгоняют метанол. Остаток поглощают в 150 лл холодной, как лед, воды и подщелачивают его при 0 - 3 С, прибавляя 25,цл концентрированного холодного, как лед, натрового щелока. Освободившееся основание сложного эфира экстр агируют сейчас же простым этиловым эфиром. Экстракт промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и выпаривают. Прибавлением 30 лл 6,5 н. метанольной соляной кислоты получают гидрохлорид.Выход: 32,1 г (86%) гидрохлорида сложного метилового эфира (Я) ( - ) 2(8)-(а-фенил-этил) -амино -масляной кислоты; т. пл.179 - 180 С, эквивалентный вес 2581 выч.257,76) .а = - 48,4 С (с = 5% в 1 н. соляной кислоте).Анализ; вычислен по С 1,Н ИОй НС 1С Н дт С 1 62,73 о;8,77 о, 6,09 о, 15, 43 о 5 10 15 20 25 40 45 50 55 60 65 страгируют сейчас жс простым этиловым эфиром. Экстракт сушат и выпариванием освобождают его от растворителя, Оставшееся основание сложного эфира растворяют в 140 ецл абсолютного сухого простого этилового эфира и, хорошо охлаждая и перемешивая смесь, капа 1 от ее в течение 45 лшн в суспензпю 14,8 г (0,39,цоль) алюмогидрпда лития в 200 цл простого эфира. Перемешивают еще 1 - 2 час, затем прибавляют в течение 2 час 35 л.л этилацетата к реакционному раствору, чтобы разрушить избыточный алюмогидрид лития.Реакционный раствор отфильтровывают на путче, промывают остаток на нутче и выпаривают фнльтрат.Остаток выпаривания дистиллируют в высоком вакууме.Выход: 31,2 г (77,9%) (Я) ( - ) 2(Я) -(афенил-этил) -амино -бутан-ол) т, кип. 88 - 89 С/0,01 цл рт. ст.; аР = - 55,98 (с = 2% в метаноле).Эквивалентньш вес 194,8 (выч. 193,15), Гидрохлорид: т. пл. 190 - 192 С; ар - = - 28,23 С (с = 2% в метаноле).Анализ: вы шслен по С,йН,ЛО НС 1(-) (+) М Х-этплен-бис 28) -(а-фенилэтил) -амино) -бутан-ол,Смесь из 38,6 г (0,2 люль) (8) ( - ) 2(Я)- (а-фенил-этил) -амино -бутан-ола и 3,8 г (0,02 .цоль) 1,2-дибромэтана нагревают в заплавленной тугоплавкой трубке в течение 3 час до 150 С.После охлаждения поглощают пастообразную реакционную массу в 100 дял простого этилового эфира и 40 лл воды и прибавлением 20% -ного натрового щелока сильно подщелачивают ее. Разделяют эфирную фазу. Водную фазу экстрагнруют простым эфиром. Соединенные эфирные растворы сушат над твердой гидроокпсью калия.После отгонки простого эфира отгоняют избыточный (5) ( - ) 2(5) -(а-фенил-этил)- амино-бутан-ол в вакууме, Таким образом получают обратно 30 г этого исходного материала (т. кип. 93 - 95 С/0,05 лил рт, ст,).Остаток перегонки поглощают в 20 цл этанола, фильтруют раствор и вливают его в 10 .цл 4 н. этапольной соляной кислоты, Полученный раствор гидрохлорида выпаривают досуха. Остаток промывают простым эфиром.Получают таким образом 7,5 г (76%) дигидрохлорпда (+ ) - М,Х-этилен-бис 5)- (а-фенил-этил) -айпшо) -бутан-ола с т. пл, 85 - 95 С. Эквивалентный вес 239 (выч.242,77); ао = -1-4,53 С (с = 2% в МеОН),305647 Найдено Вычислено С Н М С 1 63,85 о 8,92 ого 5 74 оо 14, 49 оо 64,31% 8,72",о 5 77 оо 14,61% Найдено Вычислена Предмет изобретения 43,21% 9,23 оо 10 16 оо 25 44 оо С Н 1 Ч С 1 43,32%9 45 оо10, 11,о 25,58% Составитель Л. Крючкова Редактор Т. Загребельная Т"вред Л, В, Куклина Корректоры: Д. А. Царькова и Т, А. ДжаманкуловаЗаказ 191319 ИздЪ 824 Тираж 473 ПодписноеЦ 11 ИИПИ Комитета по делам изобре-.еиий и открытий прп Совете Магистров ССС 1Москва, Ж.35, Раушская иаб. д. 45 Типография, ир Сапунова, 2 7Анализ: вычислен по СгеНавХгОг 2 НС 1 6. (Я) (+ ) М,Х-этилен-бис- (2-амино-бутан- -1-ол).Раствор 4,85 г (0,01 лоль) дигидрохлорида (Я) (+) К,Х- этилен -бис (с 1) - (а-фенилэтил)-амино)-бутан-ола в 70 лил 70%-ного водного метанола гидрируют в присутствии 2 г 10% -ного Рс 1/С-катализатора.После поглощения теоретически необходимого количества водорода отфильтровывают и промывают катализатор.Фильтрат выпаривают под вакуумом досуха. Остаток поглощают в этаноле и к нему прибавляют этанольну о соляную кислоту.Полученный продукт - (Я) (+) ,М-этилен-бис- (2-амино-бутан -1- ол) -дигидрохлорид - перекристаллизовывают из абсолютного этанола.Выход 2,1 (76%); т. пл. 200,5 - 202 С; эквивалентный вес 139,8 (выч. 138,62); а 1 г 1 = = + 5,5 С (с = 5% в воде) .Анализ: вычислен по С 1 оНгчХгОг 2 НС 1 7. (с 1) ( - ) 2(Ь) - (а-фенил-этил) -амино- бутан-ол.(Восстановление сложного метилового эфиРа (д) ( - ) 2(5) -(а-фенил-этил) -амино -масляной кислоты с боргидридом натрия).25,7 г (0,1 ноль) гидрохлорида сложного метилового эфира (Я) ( - ) 2(Я) -(а-фенилэтил)-амино-масляной кислоты растворяют в 150 мл воды и подщелачивают эквивалентным количеством концентрированного натрового щелока. Освободившееся основание сложного эфираэкстрагируют метиленхлоридом (60+ 2 Х);40 лл), Сушат экстракт и выпариванием освооождаот его от растворителя.5 Основание сложного эфира (остаток от выпаривания) растворяют в 100 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира, а затемприбавляют 7,4 г (0,02 вдоль) боргидрида натрия (МаВН,). Е полученной таким образом10 суспензии прибавляют при перемешивании попорциям раствор 9 г (0,067 ноль) безводногохлорида алюминия (А 1 С 1 з) в 55 лл простогодиметил-диэтилснгликолевого эфира.Начинается экзетермическая реакция и бур 15 ное выделение газа, Прибавление растворахлорида алюминия проводят так, что температура находится мекду 40 и 50 С без охлаждения извне,Рсакционную смесь перемешивают затем20 еще один час при комнатной температуре,после этого 15 лак в в водяной бане. Послеохлаждения размешивают реакционную смесьосторожно в 850 лл воды, содержащей 50 ллконцентрированного натрового щелока.25 Реакционный продукт и употребленныйрастворитель экстрагируют метиленхлоридом(100+ 3 Х 60,ял) . Экстракт отгоняют фракциями.Полученный (8) ( - ) 2(8)-(а-фенил-этил)30 амипо 1-бутан-ол кипит при 2 ял рт. ст. и11 в 14 оВыход; 15,1 г (78% от теории);а 1 гоз = - 56,5 С (с = 2% в метаноле). 1. Способ получения (Я) (+) И,Х-этиленбис- (2-амино-бутан-ола), отличающийся тем, что, с целью усовершенствования технологии 40 процесса, амид (К) (5) -2-броммасляной кислоты подвергак т взаимодействию с (5) ( - )-афенил-этиламином при температуре не выше 100 С и полученную при этом (5) ( - ) 2(5)- (и-фенил-этил) -амино 1-маслянную кислоту по следовательно обрабатывают спиртом, например метиловым, гидридом металла, например алюмогидридом лития, 1,2-дибромэтаном нри 75 - 200 С и выделяют целевой продукт путем гидрогснолиза.50 2, Способ по п. 1, отлисаоцийся тем, чтопроцесс ведут при 65 - 70 С.